美国仿制药申报要求和最新案例分析-杂质讲解

原料药出口DMF注册文件中的杂质研究中国是世界上原料药出口大国，而美国则是原料药进口大国，每年消耗各种原料药的费用约达40亿美元，占世界原料药市场的1/3。

因此，美国市场成为对中国众多原料药生产企业最具吸引力的市场。

美国食品与药品推行FDA认证。

FDA对原料药及制剂生产、销售的所有方面进行相应的法律监管，以确保这些产品符合联邦食品、药品、化妆品法案的要求。

FDA要求从国外进口的制剂药或原料药厂商必须向FDA当局申请DMF（drug master file）注册，递交涵盖药品生产全过程CMC（chemistry，manufacturing and control）的DMF文件。

美国原料药GMP标准采用人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）于2000年公布的Q7A（good manufacturing practice guide for active pharmaceutical ingredients）标准，此标准由ICH 推荐欧洲共同体、日本和美国的药政部门共同采用，并很快被100多个国家和地区的制药行业所认可采用。

FDA认证的科学性和严谨性，使其已成为世界公认的标准，是目前国际上对质量要求很高的药品认证之一。

随着这几年我国药品GMP 的实施、发展和原料药企业对GMP认识的不断加深，在质量管理体系方面，特别是部分具有前瞻性的出口企业，一直在不断完善和规范企业自身的质量管理控制，以顺应国际市场质量管理规范的要求。

但是，大多数的原料药生产企业的质量管理体系还不是很规范，存在着诸多问题，因此在编写DMF文件时会出现许多不足之处，而DMF文件作为药品出口的敲门砖，如果没有通过审核，则会直接影响企业的原料药出口贸易。

本文以美国对进口原料药注册的标准为依据，就我国原料药生产企业在编写DMF文件中涉及的杂质相关问题进行探讨。

在DMF文件“原料药物特性确认”部分中，杂质是一个重要内容。

应该包括有关杂质的信息，包括杂质的分析方法、杂质的定性（化学结构、分子式等）、杂质限度（总杂质、单独杂质）等。

美国药典对正文修订的杂质检查新要求第一篇：美国药典对正文修订的杂质检查新要求美国药典对正文修订的杂质检查新要求最近，美国药典对申报正文修订时的杂质检查有新的要求，非复杂有效成分、生物制品和生物技术制品、辅料、疫苗的正文修订申报指导原则（USP guideline for submitting requests for revision to the USP-NF）正在征求意见。

现将其中非复杂有效成分正文修订中的杂质部分简述如下：正文有关内容修订所用术语可参考文件ICH Q3A（R）。

其中指定杂质包括已知杂质（identified impurity）和未知杂质(unidentified impurity)。

原料药中的杂质原料药中的杂质检查，对指定杂质（specified impurities）应规定限量，并且对所有非指定杂质（unspecified impurities）的限量定为0.10%(The impurity test of a drug substance monograph is intended to limit all specified impurities, with a further limit of 0.10% for all unspecified impurities)。

新的正文要求用表1中的命名。

表1杂质检查杂质类型 Q3A杂质分类 USP传统检查新的USP检查有机起始原料普通杂质色谱纯度有关物质——的限度指定杂质副产物中间体降解产物指定和未指定杂质试剂，配位体，催化剂指定杂质无机试剂，配位体，催化剂无指定杂质重金属和其他残留金属重金属——的限度重金属无机盐炽灼残渣炽灼残渣残留溶剂有机挥发性杂质——的限度有机挥发性杂质USP正文原料药仅检查实际存在的杂质，不检查理论存在的。

如果采用不同的合成工艺，由此产生不同的杂质，则需要用不同的杂质检查方法，并在包装中标明可行的检查方法。

仿制药(ANDA) 申请生物等效性数据资料提交的相关指导原则（一）20090511张星一译简述：2009年4月16日，美国FDA颁布了《仿制药(ANDA) 申请生物等效性数据资料提交的相关指导原则》（Draft），规范了仿制药(ANDA) 申请提交生物等效性资料和研究数据的相关要求。

对我国的现实国情也比较有借鉴意义，故将其全文译出，以飨读者。

美国食品药品管理局（FDA ）药品审评和研究中心（CDER ）仿制药部(OGD)2009年4月该指导意见草案在最终定稿时将代表FDA就此方面的当前思想。

任何人不得以其作为权利的依据，且不能用其限制FDA和其他机构。

若所选用方法符合当前施用的法规和条例，阅读者可以采用其它方法。

若阅读者对所选方法有何建议，请与FDA相关负责人员联系。

如联络遇到问题，请拨打本文的标题页所附的电话号码。

Ⅰ前言本指导原则旨在为准备递交ANDA的申请者提供FDA有关申报生物等效性的最新要求。

FDA的最终规定-《关于提交生物等效性数据资料的要求》（BE条例），要求ANDA 申请者必须提交全部生物等效性研究数据，包括申报药物制剂的生物等效性数据和其仿制药未符合当前生物等效性评价标准2的数据。

所有相同制剂处方的生物等效性研究结果3必须以一份完整的研究报告或汇总报告的形式提交至审评部门。

修订后的条例包括对相同制剂处方的定义(§ 320.1(g))。

本指导原则提供的信息如下：·生物等效性数据条例所规定的提交ANDA资料的类型·生物等效性数据资料汇总报告的格式· FDA视为相同药物制剂的不同剂型处方组成本指导原则并未指出FDA将由制备工艺引起差异的哪些处方视为相同制剂处方。

1 该指导原则由通用名药物办公室领导的生物等效性部门制定，该部门归属于美国食品药品管理局（FDA ）药品审评和研究中心（CDER ）下属医药科学厅。

2 参见2009-1-16的联邦公报“生物等效性数据提交要求”的最终规则（生物等效性数据条例）。

目录标题 (2)法定以及法定药品 (2)原子量及化学式 (2)缩写 (2)有效数字及限差 (3)需求的解释 (3)总章 (4)药典论坛报 (4)补充 (4)试剂规程 (4)参考制剂 (4)美国药典对照标准品 (4)单位及效能 (5)成分及步骤 (5)试验及分析 (5)装置 (5)异物及杂质 (5)残留溶剂 (6)操作 (6)实验结果、统计及规程 (8)概述 (8)溶解度 (9)可互换的方法 (9)处方及调剂 (9)保存、包装、贮存及贴标签 (9)器皿 (9)毒品预防包装准则 (10)存储温度和湿度 (11)非特异性条件存储 (11)标签 (11)USP-NF专著包装与存储指导说明 (13)植物体和动物体 (13)度量衡 (13)浓度 (14)通则及要求（以下称通则）和总则中的一般要求以概要的形式为USP 中的标准，试验，分析及其他规范提供了一个总体上的指导方针和解释说明，排除了大量的反复引用的恰当实证。

若没有特殊说明的反例，适用于整篇通则及要求。

通则或总章制订之外，个别专著中的措辞表现优越且有明确的指导方向和意图。

强调这些免责条款的存在，通则和总章在某种程度上利用明确且经过认证的条款，如“除非另有说明”。

在个别专著中，不论是否有陈述性的特例，标准，试验，分析及其他规范的特殊说明是同衍生于通则或总章中的条例是相结合的。

标题该出版物的全称包括补录，是美利坚合众国药典-30修正版。

该名称可以缩写为美国药典-30修正版或USP-30。

USP-30修正版替代所有以往的版本。

USP，不经过进一步鉴定，在使用官方药典期间，指USP 30及相关的附录。

同样的标题，不进一步区别，适用于该项下的出版物及电子文档。

法定以及法定药品原子量及化学式计算相对分子质量以及分析中的因素的原子量，是1997年IUPAC委托原子量及同位素丰度推荐使用的。

化学式，与定义、试验和分析中的不同，目的就是提供信息和计算。

特定专著中的格式是这样的，法定标题之后，部分正文的主要信息，缩写有效数字及限差限度以数字的形式表示，因此，最高限及最低限的范围包括这两个数值及其中间的数字，但是不包括限度外面的数字。

fda申报资料的模板和例子1.引言1.1 概述在医药和食品行业中，对于新产品的研发和上市，往往需要经过FDA （Food and Drug Administration，美国食品药品监督管理局）的审批和申报。

FDA申报资料是指公司或制造商在向FDA申请产品上市之前，需提交的相关文件和资料。

FDA申报资料是非常重要且必要的，它是保障产品安全和有效性的一项重要措施。

这些资料主要包括产品的化学成分、制造工艺、临床试验数据等相关信息。

通过提交完整、准确的申报资料，FDA能够对产品进行全面评审，确保符合相关的法规和标准。

在FDA申报资料的基本要求中，需要按照FDA设定的模板进行撰写和提交。

这些模板通常包括产品概述、临床试验报告、安全性和有效性评估等内容。

不同类型的产品可能需要提供的资料略有差异，但总体上需要提供全面的、可靠的科学数据来支持产品的安全性和有效性。

因此，本文将详细介绍FDA申报资料的模板和例子，帮助读者了解如何撰写和准备申报资料。

通过合理的组织结构、清晰的文字表达以及科学准确的数据支持，申报资料能够提供给FDA评审专家全面的信息，有助于加速产品的审批流程。

接下来的章节将对FDA申报资料的必要性和基本要求进行详细的介绍，以及对其未来发展进行一些展望。

通过对FDA申报资料的了解和掌握，企业和制造商能够更好地与FDA合作，有效推进产品研发和上市的进程，从而更好地满足市场需求，并为公众提供安全可靠的产品。

1.2 文章结构文章的结构是为了使读者能够清晰地了解整个文章的内容和组织方式。

在本文中，文章将按照以下结构进行展开：引言部分将给出对FDA申报资料的概述，阐明本文的目的，并介绍文章的整体结构。

正文部分将分为两个主要部分。

首先，我们将讨论FDA申报资料的必要性，探讨为什么企业需要向FDA提交申报资料以获得批准。

其次，我们将阐明FDA申报资料的基本要求，其中包括提交的文件和资料的类型、格式以及相关的规定和建议。

美国DMF申报资料清单及编制格式美国DMF申报资料清单则原料药厂家需提供如下资料：1、工厂资料：工厂名称、地址、联系人姓名、联系电话、传真、电子邮件地址2 、产品名称：国际非专利名(INN) 、药典名称(USP, EP, BP, JP 等) 、化学名、美国采用名称(USAN) 、英国采用名称、化学文摘号。

制剂相关资料(1)剂型(2)制剂的含量规格(3)给药方式和建议说明。

3 、产品：分子式、分子量、平面结构式、立体结构式。

4 、产品性质：性状、溶解性、pH值、比旋光度、熔点(或沸点)、多晶型性(如果有，需要分析其工艺形成、分离去除、质量指标、化验方法、性能特征(IR, UV, NMR, MS…)等) 、手性、异构体、颗粒度、堆密度。

5、产品主要生产工厂名称、合同工厂名称合同实验室6、工厂和车间介绍(1) 工厂概述(2) 生产设施介绍(车间、洁净精烘包、纯化水系统、仓库等)(3) 车间主要设备列表：a.设备名称、b.型号、c.材质、d.容量(体积或单位时间生产量)、e.生产厂、f.数量、g.位置。

(4) 车间和公用系统(纯化水系统、空气系统、空调系统)的设备、仪器、仪表的维护和校验的管理规程(请提供相应的SOP)。

7、QC实验室介绍：设施、人员8、生产工艺和工艺控制(1) 请给出工艺流程图(包括合成、提取和精制、干燥、粉碎、混合、包装)。

(2) 请给出各步合成过程的反应流程图(Reaction Diagram)。

此即化学反应方程式，需要包括反应物、产物、中间体的名称、分子式、分子量、重量，标明溶剂、催化剂、试剂等。

反应物、产物、中间体等的结构式和立体结构。

标明反应条件。

(3) 请分别给出各步合成反应、提取步骤、精制步骤和最后烘干、粉碎、混合和包装：a. 工艺配方列表，包括物料名称、物料编号、比例、批重量。

b. 各步的生产批批量和收率(重量收率和摩尔收率)范围。

c. 混批的批量(即商业批批量)。

(4) 生产工艺描述：叙述生产过程，包括原料，溶剂，催化剂，试剂的数量，反映出商业生产的典型批量，关键步骤的鉴别，工艺控制，设备和操作条件(例如温度、压力、pH、时间)。

药品开发中的杂质研究如何开展1 杂质研究流程图1.1 国内外杂质研究指导原则中决策树国内《杂质研究指导原则》FDA仿制药制剂中杂质研究指导原则FDA仿制药原料药中杂质研究指导原则注：（1）如需要，应进行最低限度的潜在遗传毒性筛选试验，得到认可的该类试验包括：体外点突变和染色体畸变试验。

（2）如需进行一般毒理研究，应将未界定的物质与界定的物质进行比较，研究时间应根据可用的相关信息而定，并使用最能反映某一杂质毒性的动物种属。

一般最短14 天，最长90 天。

ICH Q3a 新原料药杂质研究指导原则对基因毒性杂质可接受性的评估决策树——欧盟基因毒性杂质研究指南(灰色框=药学评估，白色框=毒理学评估)1）带有高致癌风险的构效关系的杂质不应使用TTC方法；2）如果有致癌数据：摄入量是否超过计算的十万分之一致癌风险？3）逐项评估应包括疗程、适应症、患者数等*）缩写：NOEL/UF-无明显毒性作用水平/不确定因子PDE-每日最大允许暴露量；TTC-毒理学关注阈值FDA基因毒性杂质研究指导原则基于风险评估考虑限制或拒绝使用充分证明限度阈值的合理基于PDE计算的标准限度设置试验结果是否认为是基因毒性杂质？进行适当的基因毒性检测杂质研究流程-培训资料纵观国内外各项杂质研究指导原则，其遵循的宗旨主要都是基于药品的安全性去考虑，杂质的定性研究、杂质的安全性研究以及杂质的风险评估重点的着眼点均出于对药品临床使用中的安全性考虑，因此杂质研究原则总结为一句话，以能够持续稳定的生产出满足药品在临床使用中安全性的杂质控制为原则。

1.2 仿制药杂质研究流程仿制药杂质研究主要是仿制药与参比制剂之间杂质控制的桥接，参比制剂是安全性已知的产品，仿制药进行仿制的原则就是桥接上市参比制剂的安全性和有效性，因此，仿制药杂质研究是仿制药与参比制剂的一致性研究。

杂质谱分析后按照上图进行研究对象的确定，参照方法开发相关文件，建立适用性良好的分析检测方法，对需要积累数据的批次进行分析检查，按上述决策树，制定适用的控制策略。

发布日期20060228栏目化药药物评价>>化药质量控制标题FDA关于仿制药申请中原料药杂质研究的指导原则（讨论稿）介绍作者史继峰部门正文内容审评七室史继峰摘要：本文主要介绍了FDA关于仿制药杂质研究的最新指导原则。

该指导原则对1999年版的同名指导原则进行了修订，文中对仿制药的杂质研究及限度控制进行了详细阐述。

介绍该指导原则，希对我国仿制药研制有一些提示。

关键字：FDA 仿制药杂质研究指导原则仿制药申请：原料药杂质研究指导原则（讨论稿）于2005年1月28日在FDA网站发布。

FDA对1999年版同名指导原则进行修订是基于以下两点考虑：其一，为了与2003年ICH修订的Q3A（R）“新药原料药杂质研究指导原则”相一致，对仿制药申请（ANDAs）同名指导原则中的“杂质列表、可接受的标准及杂质的合理控制（限度与方法）内容进行更新。

其二，删除1999年版指导原则中与Q3A（R）叙述重复的部分（如杂质分类、分析过程及方法等等）。

限于篇幅，本文仅对其最重要部分“杂质的合理控制（QUALIFICATIONS OF IMPURITIES）”（原文第四部分）作介绍。

杂质的合理控制（QUALIFICATIONS OF IMPURITIES）A 质控限度的考虑ICH Q3A (R)中推荐的“质控限度”是根据原料药每日剂量来制订的。

如果所制订的限度超过该限度值，就必须提供所订限度的合理性依据。

某些情况下，“质控限度”可调高或降低。

比如，当有证据表明某药物中的杂质与副作用相关，就很有必要降低该杂质限度。

相反，如果杂质与安全性无多大关联，杂质限度值可以设定高一些。

FDA会根据患者人群、药物分类及历史数据等因素考虑申请者对杂质限度的调整。

B 杂质限度的研究方法如果杂质水平超过了ICH Q3A(R)中推荐的“质控限度”，那么可以参考附录1中的决策树来制订杂质的合理限度。

一般情况下，与其提供额外的论证资料还不如把杂质水平控制在限度值以下更为简便。

美国ANDA申报程序及相关法规译稿汇编简介
美国ANDA申报程序及相关法规译稿汇编
一致性评价以来，中国已经有大量的制药企业到美国申报ANDA，2018年中国企业获得的ANDA文号数量有望超过100个。

虽然其中很大一部分企业，申报ANDA的目的是为了过一致性评价，但也有部分企业是真正地打算仿制药出海。

无论如何，中国的仿制药市场有限，中国的仿制药企业有必要到国外去寻找自己的未来，尤其是“4+7”出台，我国的仿制药利润将进一步下滑，仿制药国际化将是形势所趋。

美国是全球第一大药品市场，也是第一大仿制药市场，常被视为仿制药企业出海的第一站。

除了已经获得过ANDA批文的企业，还有大量的中小企业正在开发和申报ANDA的路上，因为经验缺乏和语言差异，很多人并不知道美国的ANDA怎么做，如何申报，所以药事纵横发动了广大志愿者，翻译了美国ANDA的申报程序，以供大家参考，希望广大同仁在研发过程中少走弯路。

为阅读方便，我们保留了英文，是中英文对照版，全文10.2万字，篇幅321页，由二十余位从事国际注册的朋友奋战2个月翻译校对而成。