Boc保护氨基的绿色化学合成方法研究进展_娄绍霞
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boc保护氨基方法
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一种用(Boc)O制备Boc保护的氨基酸的方法[发明专利]
![一种用(Boc)O制备Boc保护的氨基酸的方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s1/m/fc858e40f342336c1eb91a37f111f18583d00cb0.png)
[19]中华人民共和国国家知识产权局[12]发明专利申请公开说明书[11]公开号CN 1793110A[43]公开日2006年6月28日[21]申请号200510020085.0[22]申请日2005.12.20[21]申请号200510020085.0[71]申请人武汉大学地址430072湖北省武汉市武昌珞珈山[72]发明人胡先明 滕汉兵 魏海斌 邱国福 梁淑彩[74]专利代理机构武汉天力专利事务所代理人程祥 冯卫平[51]Int.CI.C07C 227/00 (2006.01)C07C 227/18 (2006.01)C07C 229/00 (2006.01)C07C 229/24 (2006.01)权利要求书 1 页 说明书 4 页[54]发明名称一种用(Boc)2O制备Boc保护的氨基酸的方法[57]摘要本发明公开了一种用(Boc)2O制备Boc保护的氨基酸的方法，以丙酮和水为溶剂，三乙基胺(Et 3N)存在下，氨基酸与二碳酸二叔丁酯反应制得Boc保护的氨基酸。
本发明可高产、快速的制备Boc保护的氨基酸，而且操作简单，污无染所得产品的均匀性好，纯度高，成本也较低。
200510020085.0权 利 要 求 书第1/1页1.一种用(Boc)2O制备Boc保护的氨基酸的方法，其特征在于：以丙酮和水为溶剂，三乙基胺(E t3N)存在下，氨基酸与二碳酸二叔丁酯反应制得B o c保护的氨基酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：氨基酸与二碳酸二叔丁酯在0-40℃、搅拌下反应0.5-4小时。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：丙酮和水的用量体积比为0.1-1∶1-0.1。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：丙酮和水的用量体积比为2∶1。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：氨基酸与二碳酸二叔丁酯反应后，蒸去有机溶剂丙酮；乙醚或乙酸乙酯萃取。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：在蒸去有机溶剂丙酮后，或乙醚或乙酸乙酯萃取后，得到的水溶液用稀盐酸调PH值到2-3，用乙酸乙酯萃取，收集有机层，用饱和食盐水洗，无水N a2S O4干燥后，过滤蒸干，得到的产物用乙酸乙酯和石油醚结晶。
有机合成工艺中Boc的保护和脱保护综述
The End
TBSO NHBoc COOMe TFA CH2 Cl2 75% J. Org. Chem ., 2004, 21 , 7004
O
TBSO
NH2 COOMe
Cbz N
Cbz N
在固相肽合成中，由于TFA会带来一些副反应（如产生的胺 基上酰化成为相应的三氟乙酰胺等），因此多采用1-2M HCl/有机溶剂。一般而言，用HCl/二氧六环比较多见。
Boc N
有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中和Boc酸 酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便。
芳香胺由于其亲核性较弱，一般反应需要加入催化剂， 另外对于伯胺，通过DMAP的使用可以上两个Boc.
对于有酚羟基存在的胺，酚羟基上接Boc的速度也是相当快的，
酰化保护，即用酸酐保护
用苄基保护 芴甲氧羰基 ( Fmoc)等保护氨基酸
手性化合物常用苄氧羰基(Cbz ) 、叔丁氧羰基 (Boc)、
二、Boc的保护与脱保护概述
Boc
Boc保护的发展
起初，Boc保护基团主要用于液相肽合成化学中的氨基 的保护。 随后，Boc的发展是为了增加在温和条件下脱保护的产 率 ，并形成气体的或低沸点的产物。其发展结果是Boc 脱保护几乎可以定量，Boc基团很快就被用到固相合成 方法中。 目前，在有机合成尤其是多肽合成中，Boc作为氨基的 保护基团通过不同的稳定策略(如Boc／Z)以及正交策略 (如Boc／Fmoc)的组合，仍然广泛地被使用。
Oskar Keller, Walter E. Keller,Boc Gert van Look et al., Org. Syn., 63, 160 NH HCl NHBoc 2O
Boc
第ｌ １ 期
娄绍霞， 等： Ｂ ｃ 保护氨基合成方法学的研究 ｏ
・ ５ ９・
Ｂ ｏ ｃ 保 护 氨 基 合 成 方 法 学 的 研 究
娄 绍霞 ， 崔 迎， 赵倩倩
（ 天津渤海职业技术学院 ， 天津 ３ ０ ０ ４ ０ ２ ）
摘要 ： 对两种新颖 的 Ｂ ｏ ｃ 保护氨基 的绿色化学合成方法进行了全面 比较和总结 ， 找 到了一些 有用 的规律 ， 为 以后 的科研 工作提供 有价值的参考。
关键词 ： Ｂ ｏ ｃ保护氨基 ； 合成方法学 ； 总结规律
中图分类号 ： Ｔ Ｑ ０ ３ １ ． ２
文献标识码 ： Ａ
文章编号 ： １ ０ ０ ８ － ０ ２ １ Ｘ （ ２ ０ １ ５ ） １ １ － ０ ０ ５ ９ 一 ｏ ２
Ｒｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ ｏ ｆ Ｓｙ ｎ ｔ ｈｅ ｉｃ ｔ Ｍｅ ｔ ｈｏ ｄｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ｏ ｆ Ｂｏ ｃ－ － Ｐｒ ｏ ｔ ｅ ｃ ｔ ｅ ｄ Ａｍ ｉ ｎ ｏ Ｇｒ ｏ ｕ ｐｓ
收率基本在 ９ ０ ％以上 ， 最后他们 简单说 明了该合成方法的特 点， 比如无需催化剂 、 高收率 、 化 学选 择性好 等。 从 以上两种合成 方法中可 以发现 ， 两种合成 方法 有几个
行保 护 ， 是有机合成常用试剂之一 。另外 ， Ｂ ｃ 保护基在反应 ｏ 中具 有较多优 点 ， 例如反应稳定性高 Ｊ 、 产物不易消旋 Ｈ 等， 这使它成 为保 护氨基最 常用 和最有效的基团之一 。 虽然文献报道 了很多用 Ｂ ｃ 保 护氨基 的方法 Ｊ ｏ ， 但 是
研究 了几 十个各种类 型胺的反应时 间和收率 ， 同时在文章 中 他们 也提 出了可能的反应机理 ， 并简单说 明了该 合成 方法 的 特点 ， 比如 元 需 溶 剂 ， 化 学 选 择 性 好 等 。在 合 成 方 法 二
娄绍霞， 等： Ｂ ｃ 保护氨基合成方法学的研究 ｏ
・ ５ ９・
Ｂ ｏ ｃ 保 护 氨 基 合 成 方 法 学 的 研 究
娄 绍霞 ， 崔 迎， 赵倩倩
（ 天津渤海职业技术学院 ， 天津 ３ ０ ０ ４ ０ ２ ）
摘要 ： 对两种新颖 的 Ｂ ｏ ｃ 保护氨基 的绿色化学合成方法进行了全面 比较和总结 ， 找 到了一些 有用 的规律 ， 为 以后 的科研 工作提供 有价值的参考。
关键词 ： Ｂ ｏ ｃ保护氨基 ； 合成方法学 ； 总结规律
中图分类号 ： Ｔ Ｑ ０ ３ １ ． ２
文献标识码 ： Ａ
文章编号 ： １ ０ ０ ８ － ０ ２ １ Ｘ （ ２ ０ １ ５ ） １ １ － ０ ０ ５ ９ 一 ｏ ２
Ｒｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ ｏ ｆ Ｓｙ ｎ ｔ ｈｅ ｉｃ ｔ Ｍｅ ｔ ｈｏ ｄｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ｏ ｆ Ｂｏ ｃ－ － Ｐｒ ｏ ｔ ｅ ｃ ｔ ｅ ｄ Ａｍ ｉ ｎ ｏ Ｇｒ ｏ ｕ ｐｓ
收率基本在 ９ ０ ％以上 ， 最后他们 简单说 明了该合成方法的特 点， 比如无需催化剂 、 高收率 、 化 学选 择性好 等。 从 以上两种合成 方法中可 以发现 ， 两种合成 方法 有几个
行保 护 ， 是有机合成常用试剂之一 。另外 ， Ｂ ｃ 保护基在反应 ｏ 中具 有较多优 点 ， 例如反应稳定性高 Ｊ 、 产物不易消旋 Ｈ 等， 这使它成 为保 护氨基最 常用 和最有效的基团之一 。 虽然文献报道 了很多用 Ｂ ｃ 保 护氨基 的方法 Ｊ ｏ ， 但 是
研究 了几 十个各种类 型胺的反应时 间和收率 ， 同时在文章 中 他们 也提 出了可能的反应机理 ， 并简单说 明了该 合成 方法 的 特点 ， 比如 元 需 溶 剂 ， 化 学 选 择 性 好 等 。在 合 成 方 法 二
氨基保护方法
氨基保护方法氨基保护是有机合成中常见的一种化学反应，它可以保护氨基官能团，以免在反应中受到不必要的影响。
氨基保护方法的选择和使用对于有机合成的成功至关重要。
下面将介绍几种常见的氨基保护方法及其应用。
一、BOC保护基。
BOC保护基是一种常见的氨基保护基，它通过与氨基反应生成带有BOC基团的化合物，从而保护了氨基。
在需要氨基的反应中，可以通过酸或碱的处理来去除BOC基团，从而还原氨基的活性。
BOC保护基的优点是稳定性高，适用于多种有机合成反应，但去除保护基的条件较为严苛。
二、FMOC保护基。
FMOC保护基也是一种常用的氨基保护基，它在氨基上形成FMOC基团，保护了氨基的活性。
与BOC保护基相比，FMOC保护基的去除条件相对温和，适用于更多的反应条件。
因此，在某些情况下，选择FMOC保护基可能更为合适。
三、CBZ保护基。
CBZ保护基是另一种常见的氨基保护基，它的去除条件相对较为温和，适用于多种反应条件。
CBZ保护基的稳定性较高，适用于多种氨基官能团的保护。
然而，CBZ保护基也有其局限性，例如在碱性条件下容易发生消除反应。
四、其他氨基保护方法。
除了上述介绍的几种常见氨基保护基外，还有许多其他氨基保护方法，如Boc-ON，Trt，Pbf等。
这些保护基在特定的反应条件下具有各自的优势和局限性，需要根据具体的合成需求进行选择和应用。
总结。
氨基保护方法的选择和使用对于有机合成的成功至关重要。
在选择氨基保护基时，需要考虑反应条件、保护基的稳定性、去除条件等因素。
合理选择氨基保护方法，可以保护氨基的活性，促进有机合成反应的进行，提高合成产物的纯度和收率。
结语。
通过本文的介绍，相信大家对氨基保护方法有了更深入的了解。
在有机合成中，选择合适的氨基保护方法对于合成目标化合物的成功至关重要。
希望本文能够对大家的研究和实践工作有所帮助。
氨基保护方法
氨基保护方法ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
氨基保护是有机合成中非常重要的一环，它能够保护分子中的氨基基团，防止在反应中发生意外的化学反应。在有机合成中，我们常常需要对氨基基团进行保护，以免在反应过程中受到不必要的影响。本文将介绍几种常见的氨基保护方法，希望对有机合成领域的研究者有所帮助。
首先，我们来介绍最常用的氨基保护方法之一——BOC保护。BOC保护法是通过对氨基基团进行临时保护，以防止在有机合成反应中发生不必要的副反应。其保护原理是将氨基基团与丙酸酐反应，生成BOC-氨基化合物。在反应结束后，可以通过酸性条件将BOC基团去除，还原成自由氨基基团。BOC保护法具有保护效果好、去保护条件温和等优点，因此在有机合成中得到了广泛的应用。
除了上述两种常见的氨基保护方法外，还有一些其他的保护方法，如Fmoc保护、Trt保护等。这些方法各有特点，可以根据具体的合成需要选择合适的氨基保护方法。
总的来说，氨基保护方法在有机合成中起着非常重要的作用。选择合适的氨基保护方法可以保护氨基基团，防止在反应中发生意外的化学反应，从而保证合成反应的顺利进行。希望本文介绍的氨基保护方法对有机合成领域的研究者有所帮助，也希望大家在实际应用中能够根据具体情况选择合适的氨基保护方法，提高合成反应的效率和产率。
其次，还有一种常见的氨基保护方法是CBZ保护。CBZ保护法是通过对氨基基团进行保护，以防止在反应中发生意外的化学反应。其保护原理是将氨基基团与氯甲酸苄酯反应，生成CBZ-氨基化合物。在反应结束后，可以通过酸性条件将CBZ基团去除，还原成自由氨基基团。CBZ保护法具有反应条件温和、保护效果好等优点，因此在有机合成中也得到了广泛的应用。
氨基保护是有机合成中非常重要的一环，它能够保护分子中的氨基基团，防止在反应中发生意外的化学反应。在有机合成中，我们常常需要对氨基基团进行保护，以免在反应过程中受到不必要的影响。本文将介绍几种常见的氨基保护方法，希望对有机合成领域的研究者有所帮助。
首先，我们来介绍最常用的氨基保护方法之一——BOC保护。BOC保护法是通过对氨基基团进行临时保护，以防止在有机合成反应中发生不必要的副反应。其保护原理是将氨基基团与丙酸酐反应，生成BOC-氨基化合物。在反应结束后，可以通过酸性条件将BOC基团去除，还原成自由氨基基团。BOC保护法具有保护效果好、去保护条件温和等优点，因此在有机合成中得到了广泛的应用。
除了上述两种常见的氨基保护方法外，还有一些其他的保护方法，如Fmoc保护、Trt保护等。这些方法各有特点，可以根据具体的合成需要选择合适的氨基保护方法。
总的来说，氨基保护方法在有机合成中起着非常重要的作用。选择合适的氨基保护方法可以保护氨基基团，防止在反应中发生意外的化学反应，从而保证合成反应的顺利进行。希望本文介绍的氨基保护方法对有机合成领域的研究者有所帮助，也希望大家在实际应用中能够根据具体情况选择合适的氨基保护方法，提高合成反应的效率和产率。
其次，还有一种常见的氨基保护方法是CBZ保护。CBZ保护法是通过对氨基基团进行保护，以防止在反应中发生意外的化学反应。其保护原理是将氨基基团与氯甲酸苄酯反应，生成CBZ-氨基化合物。在反应结束后，可以通过酸性条件将CBZ基团去除，还原成自由氨基基团。CBZ保护法具有反应条件温和、保护效果好等优点，因此在有机合成中也得到了广泛的应用。
一种Boc氨基酸合成的新方法[发明专利]
![一种Boc氨基酸合成的新方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s1/m/bcc183cd900ef12d2af90242a8956bec0975a526.png)
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810634730.5(22)申请日 2018.06.20(71)申请人 南京肽业生物科技有限公司地址 210000 江苏省南京市化学工业园区方水路158号329-338、340室(72)发明人 徐红岩 解燕娟 钱须军 杨明 (74)专利代理机构 南京众联专利代理有限公司32206代理人 顾进(51)Int.Cl.C07C 269/04(2006.01)C07C 271/22(2006.01)(54)发明名称一种Boc氨基酸合成的新方法(57)摘要本发明公开了一种Boc氨基酸合成的新方法，包括以下步骤：步骤一：以苯丙氨酸为起始原料，与碱匀速混合搅拌后溶于水，加入酸和溶剂，然后滴入二碳酸二叔丁酯(BOC酸酐)反应，反应时间为8h，得到粗品Boc-苯丙氨酸；步骤二：将粗品Boc-苯丙氨酸用无水硫酸钠干燥、浓缩后，加入乙酸乙酯和水，匀速搅拌降温，大量晶体析出，抽滤干燥后的精品Boc-苯丙氨酸结晶。
该方法价格低廉，操作简单，高效稳定、成品率高，便于企业的推广与使用。
权利要求书1页 说明书3页CN 108794352 A 2018.11.13C N 108794352A1.一种Boc氨基酸合成的新方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤一：以苯丙氨酸为起始原料，与碱匀速混合搅拌后溶于水，加入酸和溶剂，然后滴入二碳酸二叔丁酯(BOC酸酐)反应，反应时间为8~10h，得到粗品Boc -苯丙氨酸；步骤二：将粗品Boc -苯丙氨酸用无水硫酸钠干燥、浓缩后，加入乙酸乙酯和水，匀速搅拌降温，大量晶体析出，抽滤干燥后的精品Boc -苯丙氨酸结晶。
2.根据权利要求1所述的一种Boc氨基酸合成的新方法，其特征在于：所述步骤一的反应在溶剂中进行，所述的溶剂为丙酮、甲醇、乙醚、乙酸乙酯和石油醚中的一种。
3.根据权利要求3所述的一种Boc氨基酸合成的新方法，其特征在于：所述步骤一中的反应条件为常温常压。
N - Boc保护基脱除的绿色化学方法研究进展
N - Boc保护基脱除的绿色化学方法研究进展
娄绍霞
【期刊名称】《化工时刊》
【年(卷),期】2012(26)6
【摘要】综述了几种N-Boc保护基脱除的绿色化学方法,并对每种方法的优点进行了评价,提出了以后的研究方向.
【总页数】3页(P40-42)
【作者】娄绍霞
【作者单位】天津渤海职业技术学院,天津300402
【正文语种】中文
【相关文献】
1.N-Boc保护基脱除的原理与方法简介 [J], 赵艳;姚金水;戴罡;呼建强
2.头孢菌素羧基保护基的脱除方法研究进展 [J], 邹晓斌;薛峰;居沈贵
3.利用SBA-15-SO3 H或硅胶硫酸脱除硅醚保护基团方法 [J], 李英芝;彭家建;白赢;厉嘉云;肖文军
4.Boc保护氨基的绿色化学合成方法研究进展 [J], 娄绍霞
5.纳米碳酸钾脱除Fmoc保护基的新方法 [J], 范士明;刘润娇;赵园;李朔;李星驰;王鹏;刘守信
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boc保护氨基的条件
boc保护氨基的条件
Boc保护氨基是一种利用理化化学反应（特别是溶剂交换反应）来对氨基基础
氨基残基表面极性保护，以改善有机反应条件，以及抑制有机反应物之间的竞争反应，获得合成高纯度有机化合物产物的一种常用技术。
Boc保护氨基在催化合成有机反应中有着重要的作用，它是制备可控polymer，特别是串联型polymer化合物的有效方法。
它可以用来控制上游的化学反应，实现对末端产物的可控构建，以及有效的克隆等。
Boc保护氨基的特点可以分为三方面：首先，BOC基具有较强的极性效应，可
以有效的抑制上述有机反应的活性，并在BOC保护的氨基组件上，有可控的有机反应（如三环，多醇酰氯，还原氨基和氧化氨基等）。
其次，BOC基具有良好的溶解
性和分散性。
最后，有Boc保护氨基的化合物更容易储存和稳定，不易损耗。
Boc保护氨基主要用于蛋白质合成试验中，可有效保护氨基残基活性，以及改
善晶体格局。
同时，BOC保护氨基还可用于抗菌药物的试验，用于合成多糖的分子
标记，用于合成多烯脂的生物活性化合物。
此外，BOC保护氨基还可以应用于催化
合成木质素，优化非共轭聚合物的制备，实现有效传递甘油基团等。
综上，Boc保护氨基是一种用于改善有机反应条件，以及抑制有机反应物之间
的活性竞争，制备可控polymer的可靠技术。
它在生物技术，医药制药，和材料科学，以及有机合成中有着广泛的应用。
真正了解Boc保护氨基的功能及其多样性，有助于提高合成效率，并获得更优的合成结果。
Boc保护的二胍基化合物的合成及自组装
Boc保护的二胍基化合物的合成及自组装邹晓亮;顾君;孙雨人;钱群【摘要】胍基阳离子已被广泛用于识别硫酸盐和磷酸盐,但是针对中性胍的研究仍较少.合成了几种叔丁氧羰基(t-butyloxy carbonyl,Boc)保护的中性胍化合物,通过核磁共振稀释实验和单晶X射线衍射发现:中性二胍基化合物在溶液和固态中都存在分子间的相互作用.%Guanidinium cations are widely used to recognize sulfate and phosphate anions.However,there are few reports about neutral guanidines.In this work,several Boc-protected guanidines are synthesized.With nuclear magnetic resonance (NMR) dilution experiments and single crystal X-ray diffraction.It has been found that there are intermolecular interaction among neutral bisguanidinium in solution and solid state as well.【期刊名称】《上海大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2018(024)001【总页数】8页(P66-73)【关键词】胍基;自组装;核磁共振稀释实验【作者】邹晓亮;顾君;孙雨人;钱群【作者单位】上海大学理学院,上海200444;上海大学理学院,上海200444;上海大学理学院,上海200444;上海大学理学院,上海200444【正文语种】中文【中图分类】O621.3胍及其衍生物由于具有特殊的结构和独特的理化性质,得到研究者的广泛重视[1].在生物学领域,含有胍基片段的化合物已广泛用于对含有双氧阴离子的酶活性的调节[2],胍基还被用作一些反应的催化剂,例如文献[3]报道了胍基作为催化剂催化磷酰基的转移反应.在超分子化学领域,胍基阳离子与醋酸根阴离子可以形成离子辅助的氢键,增强其在极性溶剂特别是水中的结合作用[4-6],同时含有双胍基的化合物形成胍基阳离子之后可以用于对磷酸和硫酸化合物的识别[7-8].然而针对含有中性胍基化合物的研究报道却并不多见,本课题组合成了3种叔丁氧羰基(t-butyloxy carbonyl,Boc)保护的中性胍基化合物,并通过实验及测试发现3种化合物在弱极性溶剂和固态时都可以通过分子间氢键作用形成二聚体.这一发现也为后续开展相关方面的研究奠定了基础.1 实验1.1 主要试剂和仪器试剂:盐酸胍,间苯二甲酸,吩噻嗪,Boc酸酐,2-氯-1-甲基碘代吡啶,溴乙烷,氢化钠(NaH),三氯氧磷(POCl3),高锰酸钾(KMnO4),氢氧化钠(NaOH).仪器:核磁共振(nuclear magnetic resonance,NMR)波谱仪(Bruker,AV 500 MHz),晶体X-射线衍射仪(Bruker,Smart ApexⅡ).1.2 Boc保护的胍基化合物的合成1.2.1 Boc单保护胍基化合物2的合成[9]将15.0 g胍的盐酸盐1和13.0 g NaOH加入250 mL圆底烧瓶中,同时加入50 mL去离子水.将反应体系在0◦C搅拌30 min,之后将溶解在25 mL 1,4-二氧六环中的Boc酸酐(17.0 g)用滴液漏斗在30 min内滴加到反应的混合溶液中,再将反应体系在室温下搅拌过夜.反应结束后,将1,4-二氧六环通过减压蒸馏去除,剩余溶液用乙酸乙酯萃取3次(3×60 mL),有机相用饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,减压蒸馏得到固体粗产品,用正己烷重结晶可以得到9.0 g白色固体产物2,产率56%.1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6):δ 1.33(s,9H),6.72(br s,4H).13C-NMR(125 MHz,DMSO-d6):28.3,75.8,162.8,163.1.1.2.2 Boc双保护胍基化合物A的合成将10.0 g胍的盐酸盐1和16.8 g NaOH加入500 mL圆底烧瓶中,同时加入100 mL去离子水,将反应体系在0◦C搅拌30 min,之后将溶解在50 mL 1,4-二氧六环中的Boc酸酐(57.2 g)用滴液漏斗在30 min内滴加到反应的混合溶液中,再将反应体系在室温下搅拌过夜.反应结束后,将1,4-二氧六环通过减压蒸馏去除,剩余溶液用乙酸乙酯萃取3次(3×60 mL),有机相用饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,减压蒸馏得到固体粗产品,用正己烷重结晶可以得到21.6 g白色固体产物A,产率79%.1H-NMR(500 MHz,CDCl3):δ 1.33(s,18H),6.72(br s,2H),10.90(brs,1H).13C-NMR(125 MHz,CDCl3):27.9,80.6,152.4,158.5.1.2.3 Boc保护的二胍基化合物B的合成将1.3 g间苯二甲酸4和4.0 g 2-氯-1-甲基碘代吡啶3加入含有30 mL N-甲基吡咯烷酮(1-methyl-2-pyrrolidinone,NMP)的圆底烧瓶中,将混合体系先在室温下搅拌30 min,再在50◦C下搅拌30 min,冷却至室温后,将3.0 g Boc单保护的胍2和3.0 g二异丙基乙胺(N,N-diisopropylethylamine,DIPEA)加入混合体系中,室温搅拌过夜.反应结束后,向反应混合物中加入适量的水和乙酸乙酯,用分液漏斗静置萃取有机相,连续萃取3次(3×60 mL),有机相用饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,粗产品用柱层析进行分离(洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚=1∶6(体积比,下同))得到2.1 g产物B,产率60%.1H-NMR(500 MHz,CDCl3):δ 10.74(br s,1H),9.98(br s,2H),9.03(s,1H),8.58(s,2H),8.07(d,J=7.3 Hz,2H),7.42(t,J=7.6Hz,1H),1.16(s,18H).13C-NMR(125MHz,CDCl3):28.0,82.8,127.4,130.2,131.9,138.1,153.6,160.0,178.9.1.2.4 Boc保护的二胍基化合物C的合成(1)化合物7的合成.将3.0 g吩噻嗪6溶解在30 mL二甲基甲酰胺(N,N-dimethyllformamide,DMF)中,在0◦C下加入1.2 gNaH,搅拌30 min,向混合溶液中加入3.3 g溴乙烷6.反应结束后,向混合体系中加入适量的水,用乙酸乙酯萃取3次(3×50 mL),有机相用无水Na2SO4干燥,过滤,减压蒸馏得到粗产品,柱层析分离(洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚=1∶15)得到3.1 g产物7,产率90%.1H-NMR(500 MHz,CDCl3):δ 7.14(d,J=8.0 Hz,4H),6.85(t,J=8.0 Hz,4H),3.84(q,J=6.9Hz,2H),1.39(t,J=5.1 Hz,3H).13C-NMR(125MHz,CDCl3):145.61,127.83,127.42,125.35,122.46,115.77,43.48,14.03.(2)化合物8的合成[10].将3.0 g N-乙基吩噻嗪7溶解在15 mLDMF中,在0◦C下滴加12.1 g三氯氧磷,滴加结束后,将反应的混合体系放在油浴中回流1 d.反应结束后,向混合溶液中加入饱和的NaHCO3溶液,用乙酸乙酯萃取3次(3×50 mL),有机相用无水Na2SO4干燥,过滤,减压蒸馏得到粗产品,柱层析分离(洗脱剂为乙酸乙酯∶二氯甲烷=1∶5)得到1.9 g淡黄色固体产物8,产率50%.1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ 9.76(s,2H),7.60(dd,J=8.5,2.0 Hz,2H),7.49(d,J=1.9Hz,2H),6.90(d,J=8.5 Hz,2H),3.96(q,J=14.5 Hz,2H),1.44(t,J=7.2 Hz,3H).13C-NMR(125MHz,CDCl3):12.71,43.07,115.10,123.69,128.09,130.36,131.89,148.34,189.84.(3)3,7-二甲酸-N-乙基吩噻嗪9的合成[11].将1.0 g 3,7-二醛基-N-乙基吩噻嗪8溶解在20 mL四氢呋喃(tetrahydrofuran,THF)和丙酮的混合溶液中,同时将8.4 g KMnO4溶解在20 mL水中,并且加入上述THF和丙酮的混合溶液中回流反应.反应结束后,将反应混合溶液冷却,过滤,减压蒸馏除掉有机溶剂,向水相中滴加1 mol/L 的盐酸溶液,有白色的固体析出,过滤,真空干燥得到0.9 g白色固体产物9,产率90%.1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6):δ 8.5(d,J=1.1 Hz,2H),8.2(d,J=9.0Hz,2H),7.8(d,J=9.1 Hz,2H),4.3(q,J=14.5 Hz,2H),1.4(t,J=7.1 Hz,3H).13C-NMR(125 MHz,DMSO-d6):166.0,142.6,134.7,125.1,124.7,123.2,118.0,43.8,12.4.(4)Boc保护的二胍基化合物C的合成[12].将0.51 g 3,7-二甲酸-N-乙基吩噻嗪9和0.83 g 2-氯-1-甲基碘代吡啶3溶解在20 mLNMP中,将混合体系先在室温下搅拌30min,再在50◦C下搅拌30 min,冷却至室温后,将0.64 g Boc单保护的胍2和0.63 g二异丙基乙胺(DIPEA)加入混合体系中,室温搅拌过夜.反应结束后,向反应混合物中加入适量的水和乙酸乙酯,用分液漏斗静置萃取有机相,连续萃取3次(3×30 mL),有机相用饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,粗产品用柱层析进行分离(洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚=1∶5)得到0.31 g产物C,产率33%.1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6):δ 11.07(br s,1.8H),9.76(br s,1.8H),8.83(d,J=2.1 Hz,1.8H),8.66(br s,1.9H),8.38(dd,J=2.0,9.0 Hz,2H),7.78(d,J=9.2Hz,2H),4.43(q,J=14.2 Hz,2H),1.50(s,18H),1.46(t,J=7.0 Hz,3.3H).13C-NMR(125 MHz,DMSO-d6):12.53,28.18,43.59,82.71,117.24,123.00,124.62,131.93,134.10,141.76,159. 42,170.83.上述合成路线如图1所示.2 3种Boc保护的胍基化合物的核磁共振稀释实验结果与讨论将Boc保护的胍基化合物A,B和C分别配制成不同浓度的溶液,浓度从大到小依次为150.0,100.0,75.0,50.0,25.0,10.0,5.0,2.5,1.0,0.5 mmol/L,然后在室温下分别检测其在不同浓度中的NMR氢谱,并观察化学位移随浓度的变化,其中化合物A中叔丁基的氢在不同浓度下NMR氢谱的化学位移如图2所示.由图可见:浓度由下向上逐渐降低,当浓度为150.0 mmol/L时叔丁氧羰基中—CH3氢的化学位移为1.47;当浓度为0.5 mmol/L时,化学位移为1.49,说明随着溶液浓度的不断降低,在分子间氢键的作用下形成二聚体,导致化学位移逐渐增大.图1 Boc保护胍基化合物的合成路线Fig.1 Synthetic route of the Boc-protected bisguanidines图2 化合物A的NMR稀释实验谱图Fig.2 NMR dilution experiment spectra of the compound A化合物B和C中Ha,Hb在不同浓度下化学位移的NMR谱图如图3和4所示.从图3中可以观测到化合物B在浓度为150.0 mmol/L时苯环中Hb的化学位移为8.12,当浓度降低到0.5 mmol/L时化学位移增大到8.21.同样,叔丁基中的Ha在浓度为150.0 mmol/L时化学位移为1.23,在浓度为0.5 mmol/L时化学位移为1.37.从图4中同样可以观测到化合物C中Ha,Hb的化学位移随溶液的不断稀释而不断增大,侧面证明了随着浓度的不断降低,化合物B和C在溶液中不断形成二聚体,由分子间氢键的作用导致化学位移的不断增大.图3 化合物B的NMR稀释实验谱图Fig.3 NMR dilution experiment spectra of the compound B化合物A自组装的单晶结构如图5所示,其中基本的重复结构单元如图6所示.由单晶解析发现,图6中化合物A中的O6(羰基中的氧)和叔丁基中—CH3氢的距离大约为0.26 nm,在氢键作用的距离之内,故存在分子间氢键的作用.从上述3种化合物的NMR稀释实验[13]谱图中可以发现,随着溶液浓度的改变,3种化合物的化学位移随之发生改变,证明中性二胍化合物分子间存在氢键作用,同时也得到了化合物A自组装的单晶结构,从而进一步证明了上述结论.3 结束语本工作首先利用Boc酸酐保护盐酸胍合成出第一种中性胍基化合物A;然后通过探索不同的反应条件,发现间苯二甲酸通过2-氯-1-甲基碘代吡啶的活化,在二异丙基乙胺作为碱的条件下可以较好地合成出化合物B;最后,选取吩噻嗪作为骨架,通过一系列修饰成功合成出中性胍基化合物C.为了证明3种化合物之间存在分子间氢键的相互作用,采用了NMR稀释实验和单晶测试两种研究分子间氢键最常用的方法.由NMR稀释实验结果可以明显看出,随溶液浓度的变化,3种Boc保护的中性胍基化合物特征位点的化学位移都出现了明显的变化,同时化合物A 自组装的单晶结构也进一步证明了中性胍基化合物存在分子间的氢键作用.图4 化合物C的NMR稀释实验谱图Fig.4 NMR dilution experiment spectra of the compound C图5 化合物A自组装的单晶结构Fig.5 Self-assembly single crystal structure of the compound A图6 化合物A自组装的结构单元Fig.6 Self-assembly structural unit of the compound A参考文献:[1]SCHMUCK C,GEIGER L.Carboxylate binding by guanidiniocarbonyl pyrroles:from self-assembly to peptide receptors[J].Cur OrgChem,2003,7(14):1485-1502.[2]SCHMUCK C.How to improve guanidinium cations for oxoanion binding in aqueous solution:the design of artif i cial 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合成中保护氨基的试剂
合成中保护氨基的试剂一、引言保护基是有机合成中常用的一种策略，它可以在某些反应条件下保护特定的官能团，从而避免其发生副反应或互相干扰。
在合成中保护氨基的试剂的选择和使用对于有机化学研究和应用具有重要意义。
本文将重点介绍几种常见的保护氨基试剂及其应用。
二、有机合成中常见的保护氨基试剂及应用1. BOC-氨基保护试剂BOC（tert-butyloxycarbonyl）-氨基保护试剂是一种常用的氨基保护试剂。
它能够通过与氨基反应生成稳定的BOC-氨基酸酯，从而保护氨基。
在需要进行其他反应的时候，可以通过酸催化下的脱保护反应将BOC保护基去除，恢复原始的氨基官能团。
BOC-氨基保护试剂在肽合成和天然产物合成中得到了广泛的应用。
2. Fmoc-氨基保护试剂Fmoc（9-氟酰基甲氧羰基）-氨基保护试剂是另一种常见的氨基保护试剂。
它能够与氨基反应生成稳定的Fmoc-氨基酸酯，从而保护氨基。
与BOC类似，Fmoc-氨基保护试剂也可以通过碱催化下的脱保护反应将Fmoc保护基去除。
Fmoc-氨基保护试剂在固相合成中广泛应用，特别是在肽合成中。
3. Trityl-氨基保护试剂Trityl（三苯甲基）-氨基保护试剂是一种常用的氨基保护试剂。
它可以与氨基反应生成稳定的Trityl-氨基酸酯，从而保护氨基。
和前两种试剂类似，Trityl-氨基保护试剂也可以通过酸催化下的脱保护反应将Trityl保护基去除。
Trityl-氨基保护试剂在肽合成和核苷酸合成中得到了广泛的应用。
4. Cbz-氨基保护试剂Cbz（苄氧羰基）-氨基保护试剂是一种常见的氨基保护试剂。
它可以与氨基反应生成稳定的Cbz-氨基酸酯，从而保护氨基。
和前面提到的试剂类似，Cbz-氨基保护试剂也可以通过酸催化下的脱保护反应将Cbz保护基去除。
Cbz-氨基保护试剂在肽合成和药物合成中得到了广泛的应用。
三、总结合成中保护氨基的试剂是有机化学研究和应用中不可或缺的工具。
本文介绍了几种常见的保护氨基试剂及其应用，包括BOC-氨基保护试剂、Fmoc-氨基保护试剂、Trityl-氨基保护试剂和Cbz-氨基保护试剂。
Boc保护基脱除研究进展
Vol． 26 ， No． 6 第 26 卷第 6 期 化工时刊 2012 年 6 月 Chemical Industry Times Jun． 6． 2012 doi： 10． 3969 / j． issn． 1002 － 154X． 2012． 06． 012
收稿日期： 2012 － 05 － 17 作者简介： 娄绍霞（ 1978 ～ ） ， 女， 硕士， 副教授， 从事有机化学合成研究。Email： loushaoxia@ 126． com
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2012. Vol. 26 ， No． 6 娄绍霞 N － Boc 保护基脱除的绿色化学方法研究进展 化工时刊 能源， 生成更少的废料。 所以， 近几年化学工作者研 究了几种 N － Boc 保护基脱除的绿色化学方法， 现综 述如下。 都在 90% 以上； ②反应时间短， 大部分反应在 2 h 以 内结束； ③产品分离和后处理很简单， 只需除去反应 用合适溶剂淋洗粗品即可得到产物； ④ 高度 溶剂后， 化学 选 择 性； ⑤ 无 副 反 应。 反 应 中 回 收 的 TFE 和 HFIP 易于重新利用。
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收稿日期： 2012 － 05 － 17 作者简介： 娄绍霞（ 1978 ～ ） ， 女， 硕士， 副教授， 从事有机化学合成研究。Email： loushaoxia@ 126． com
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2012. Vol. 26 ， No． 6 娄绍霞 N － Boc 保护基脱除的绿色化学方法研究进展 化工时刊 能源， 生成更少的废料。 所以， 近几年化学工作者研 究了几种 N － Boc 保护基脱除的绿色化学方法， 现综 述如下。 都在 90% 以上； ②反应时间短， 大部分反应在 2 h 以 内结束； ③产品分离和后处理很简单， 只需除去反应 用合适溶剂淋洗粗品即可得到产物； ④ 高度 溶剂后， 化学 选 择 性； ⑤ 无 副 反 应。 反 应 中 回 收 的 TFE 和 HFIP 易于重新利用。
参考文献 ［ 1］ Green T W，Wuts P G M． Protective Groups in Organic Synthesis ［M ］ ， New York： John Wiley＆Sons， Inc． ， 1999． ［ 2］ Bose D S，Kumar K K，Reddy A V N． A new protocol for selective deprotection of N － tert － butoxycarbonyl Protective Group （ t － Boc ） with Sn （ OTf ） 2 ［J］ ． Synthetic Communications， 2003 ， 33 （ 3 ） ： 445 ～ 450． ［ 3］ Philip J K． Protecting Groups，3rd ed． ，Georg Thieme， Stuttgart［ M］ ． New York， 2005． ［ 4］ Kuttan A， Nowshudin S， Rao M N A． Ceric ammonium nitrate （ CAN ） mediated esterification of N － Boc amino acids allows either retention or removal of the N － Boc group［ J］ ． Tetrahedron letters， 2004 ， 45 （ 12 ） ： 2 663 ～ 2 665． ［ 5］ Marcantoni G，Massccesi M，Torregiani E，Bar － toli G， Bosco M，Sambri L． Selective deprotection of N － Boc － protected tert － butyl ester amino acids by the CeCl3 · 7H2 O － NaI system in acetonitrile［ J］ ． Journal of Organic Chemistry， 2001 ， 66 （ 12 ） ： 4 430 ～ 4 432． ［ 6］ 张敏杰， 袁修华， 马丽， 赵剑英， 高连勋． 硅胶催化的选择 J］ ． 高等学校化学学报，2007 ， 性去除 N － Boc 保护基［ 28 （ 12 ） ： 2 330 ～ 2 332． ［ 7］ Routier S， Saugé L， Ayerbe N， Coudert G， Mérour J － Y． A mild and selective method for N － Boc deprotection［ J］ ． Tetrahedron letters， 2002， 43（ 4） ： 589 ～ 591． ［ 8］ Jacquemard U，Bénéteau V，Lefoix M，Routier S， Mérour J － Y，Coudert G． Mild and selective deprotection of carbamates with Bu4NF［J］ ． Tetrahedron，2004 ，60 （ 44 ） ： 10 039 ～ 10 047． ［ 9］ Strazzolini P，Melloni T，Giumanini A G． Selective nitrolytic deprotection of N － BOC － amines and N － BOC － amino acids derivatives［ J］ ． Tetrahedron，2001 ，57 （ 43 ） ： 9 033 ～ 9 043． ［ 10］ Strazzolini P，Misuri N，Polese P． Efficient cleavage of carboxylic tert － butyl and 1 － adamantyl esters，and N － Boc － amines using H2 SO4 in CH2 Cl2 ［J］ ． Tetrahedron letters， 2005 ， 46 （ 12 ） ： 2 075 ～ 2 078． ［ 11］ Kazzouli S E，Koubachi J，berteina － Raboin S，Mouaddib A，Guillaumet G． A mild and selective method for the N － Boc deprotection by sodium carbonate［ J］ ． Tetrahedron letters， 2006 ， 47 （ 48 ） ： 8 575 ～ 8 577． ［ 12］ Chakrabarty M，Kundu T，Harigaya Y． Mild deprotection of tert ‐ butyl carbamates of NH ‐ heteroarenes under basic conditions［J］ ． Synthetic Communications，2006 ， 36 （ 14 ） ： 2 069 ～ 2 077． ［ 13］ Li B，Berliner M，Buzon R，Chiu C K － F，Colgan S T， Kaneko T，Keene N，Kissel W，Le T，Leeman K R， Marquez B，Morris R，Newell L，Wunderwald S，Witt M，Weaver J，Zhang Z － J，Zhang Z － L． Aqueous phosphoric acid as a mild reagent for deprotection of tert － butyl carbamates，esters，and ethers［J］ ． Journal of Organic Chemistry， 2006 ， 71 （ 24 ） ： 9 045 ～ 9 050． ［ 14］ Choy J，Jaime － Figueroa S，Jiang L，Wagner P． Novel practical deprotection of N － Boc compounds using fluorinated alcohols［ J］ ． Synthetic Communications，2008 ，38 （ 21 ） ： 3 840 ～ 3 853． ［ 15］ Wang J，Liang Y － L，Qu J． Boiling water － catalyzed neutral and selective N － Boc deprotection［ J］ ． Chemical Communications， 2009 ，（ 34 ） ： 5 144 ～ 5 146．
经济实用的Boc保护氨基酸键合氯甲基树脂的方法研究
标肽的 C 端为没有侧链保护的残基如 Ala, Gly, Leu, Ile, Phe, Tyr, Ser, Thr, Val 时可以用本文的条件进行与氯甲 基树脂键合. 随后的序列组装完全可以用 Fmoc 保护的 氨基酸进行手工或仪器合成. 这样兼顾了 Boc 与 Fmoc 两种方式的优势, 使固相肽合成变得更经济、可行.
采用“一锅法”制备 Boc 保护氨基酸树脂: 用 K2CO3 代替文献中常用的较昂贵的铯盐, 并在反应时, 加入少量 KI 催化使反应更容易进行. 反应所用的溶剂 DMF 为市售分析纯, 无需处理.
10.0 g 氯甲基树脂(取代度为 0.53 mmol/g)经上述方 法处理后的增重(∆W), 氮含量及平均转化率结果见表 1.
·研究简报·
有机化学
Chinese Journal of Organic Chemistry
Vol. 27, 2007 No. 4, 536～540
经济实用的 Boc 保护氨基酸键合氯甲基树脂的方法研究
韩 香 龚 喜 杨潇骁 王德心*
(中国医学科学院中国协和医科大学药物研究所 北京 100050)
摘要 在固相多肽合成中, 探索一种经济有效的 Boc 保护氨基酸键合氯甲基树脂的方法. 采用 K2CO3/KI 作为键合试剂, 一步合成产物, 反应条件为: Boc 保护氨基酸 2.5 倍量, K2CO3 2.5 倍量, KI 0.01 倍量, 氯甲基树脂 1.0 倍量, 普通 DMF 作反应溶剂, 70 ℃空气浴中旋转反应 25 h. 考察了 28 种不同结构的氨基酸底物在此条件下与氯甲基树脂的键合收率, 大多数氨基酸都能得到几乎定量的酯化产率. 并选取了不同空间位阻的 4 种 Boc 保护氨基酸, 比较了 KOH, Cs2CO3, TEA/KI, DCHA/KI, DIPA/KI, Cs2CO3/KI 和 K2CO3/KI 等不同键合条件对收率的影响. 结果表明, 除 Boc-Asn-OH 外, K2CO3/KI 条件与 Cs2CO3/KI 的效果大体相同, 但 K2CO3/KI 更为经济、可行. 关键词 Boc 保护氨基酸; 氯甲基树脂(Merrifield 树脂); 固相合成; 多肽
一种单BOC保护双氨基化合物的合成方法[发明专利]
![一种单BOC保护双氨基化合物的合成方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s1/m/3a0c6ab58662caaedd3383c4bb4cf7ec4afeb6e9.png)
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201711416091.7(22)申请日 2017.12.25(71)申请人 常州吉恩药业有限公司地址 213000 江苏省常州市新北区玉龙北路658号(72)发明人 王玉琴 詹玉进 陈连方 仲崇超 (74)专利代理机构 常州市权航专利代理有限公司 32280代理人 黄晶晶(51)Int.Cl.C07C 271/08(2006.01)C07C 269/04(2006.01)C07D 209/86(2006.01)C07D 295/205(2006.01)(54)发明名称一种单BOC保护双氨基化合物的合成方法(57)摘要本发明涉及精细化工领域，具体地说涉及一种单BOC保护双氨基的合成方法。
该合成方法先以酸性化合物与双氨基进行络合反应，再加入适量的BOC酸酐进行反应，得到产品，该方法反应步骤简单，产物收率高、纯度高，适宜于工业化生产。
权利要求书1页 说明书2页CN 108003062 A 2018.05.08C N 108003062A1.一种单BOC保护双氨基化合物的合成方法，其特征在于包括以下步骤：(1)由无机酸/有机酸与双氨基化合物生成中间体单铵盐；所述无机酸/有机酸与双氨基化合物的摩尔比为0.4～1.5:1；(2)中间体与BOC酸酐反应生成单BOC保护双氨基化合物；所述中间体与BOC酸酐的摩尔比为1:0.8～1.2。
2.根据权利要求1所述的单BOC保护双氨基化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中滴加无机酸/有机酸时温度控制在-5～0℃，滴加完毕继续维持-5～5℃反应0.5～5小时。
3.根据权利要求1所述的单BOC保护双氨基化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)具体操作如下：加入BOC酸酐时温度控制在0～5℃，保温反应1～5小时；反应完成后加二氯甲烷，用碱调节pH至9～13，分出有机相，减压浓缩至干得到油状物；向油状物中加入非极性有机溶剂进行打浆，所得固体即为单BOC保护双氨基化合物。
二胺类化合物单Boc保护方法[发明专利]
![二胺类化合物单Boc保护方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s1/m/136449035b8102d276a20029bd64783e09127d63.png)
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710001543.9(22)申请日 2017.01.03(71)申请人 苏州昊帆生物股份有限公司地址 215000 江苏省苏州市高新区鸿禧路32号12栋(72)发明人 王桂春 柳敏 (74)专利代理机构 苏州市中南伟业知识产权代理事务所(普通合伙) 32257代理人 杨慧林(51)Int.Cl.C07C 269/04(2006.01)C07C 271/20(2006.01)C07D 295/205(2006.01)(54)发明名称二胺类化合物单Boc保护方法(57)摘要本发明涉及一种二胺类化合物单Boc保护方法，包括以下步骤：叠氮甲酸叔丁酯与二胺类化合物于有机溶剂中在0-30℃下反应，得到单Boc保护的二胺类化合物。
本发明提供一种新的对二胺类化合物进行Boc保护的方法，使用叠氮甲酸叔丁酯作为Boc保护试剂，可以有效提高反应选择性。
并且副产物为氮气，直接从反应体系中逸出。
本发明的方法避免了使用Boc酸酐作为原料时生成副产物异丁烯的缺点。
彻底解决反应体系粘稠、提纯困难的问题，反应效率高、后处理简单，适合于工业化生产。
权利要求书1页 说明书4页 附图4页CN 106810467 A 2017.06.09C N 106810467A1.一种二胺类化合物单Boc保护方法，其特征在于，包括以下步骤：叠氮甲酸叔丁酯与二胺类化合物于溶剂中在0-30℃下反应，得到单Boc保护的二胺类化合物。
2.根据权利要求1所述的二胺类化合物单Boc保护方法，其特征在于，所述叠氮甲酸叔丁酯的制备方法包括以下步骤：将肼基甲酸叔丁酯与醋酸在水中混合，然后在-5℃-15℃下向其中滴加亚硝酸钠的水溶液，反应后得到叠氮甲酸叔丁酯。
3.根据权利要求1或2所述的二胺类化合物单Boc保护方法，其特征在于：所述二胺类化合物为脂肪族二胺或脂环族二胺。
Boc保护氨基的绿色化学合成方法研究进展_娄绍霞
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R， R = H， alkyl， aryl 反应式 2
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Boc 保护基是目前氨基保护中最频繁 综上所述， — 47 —
2011. Vol. 25 ， No． 4 《Reviews》 论文综述 使用， 也是最有效的一种保护基团。在 2006 年以后， 由于可持续发展和绿色化学的理念深入人心 ， 广大化 学工作者成功地发展了几种用 Boc 保护氨基的方法， 这些合成方法适用面广， 反应时间短， 收率高， 对环境 “三重底线理念 ” ， 符合绿色化学 为以后合成人 无害， 员选择和进一步研究用 Boc 保护氨基的绿色化学合 成方法奠定了坚实的基础。
Boc 保护氨基的绿色化学合成方法 研究进展
娄绍霞
（ 天津渤海职业技术学院， 天津 300402 ）
摘 要 综述了几种 Boc 保护氨基的绿色化学合成方法 ， 并对每种方法的优点进行了评价 ， 提出了以后的研究方向 。 Boc 保护 氨基官能团 合成 绿色化学 三重底线理念
关键词
Research Progress in Synthetic Methods of Green Chemistry for Boc － Protected Amino Groups
收稿日期：2011 － 03 － 23 作者简介：娄绍霞（ 1978 ～ ） ， 女， 硕士， 讲师， 从事有机化学合成研究。E － mail： loushaoxia@ 126． com
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2011. Vol. 25 ， No． 4 娄绍霞等 Boc 保护氨基的绿色化学合成方法研究进展 化工时刊 反应尽可能少使用辅助物质 （ 有机溶剂和另外加入 的试剂） ， 消耗更少的能源， 生成更少的废料。 所以， 近几年化学工作者研究了几种用 Boc 保护氨基的绿 色化学方法， 现综述如下。
N_Boc保护基脱除的绿色化学方法研究进展
Lou Shaoxia
（ Tianjin Bohai Yocational Technical College， Tianjin 300402 ） Abstract Keywords Several green chemical methods for deprotection of N － Boc were summarized in this paper． The adN － Boc deprotection green chemistry N － Boc 脱除 Boc 保护基； 在的条件下， （ 4 ） 在 HNO3［9］ 或者 H2 SO4［10］ 的二氯甲烷溶液 N － Boc 脱除 Boc 保护基； 中， （ 5 ） 利 用 碱 性 条 件 除 去 Boc 保 护 基， 比如在 ［11 ］ ［12 ］ Na2 CO3 / DME / H2 O 或 者 K2 CO3 / MeOH / H2 O 条 件下， 加热回流反应可以脱除杂环体系环内 N 上的 Boc 保护基等。 以上这些合成方法虽然对 N － Boc 脱除 Boc 保 护基具有一定的选择性， 但是都有不同的缺点。 比 如， 使用强酸如 HCl 作为脱保护试剂时， 容易导致反 应物中的酰胺键断裂； 使用 SiO2 时， 需要用到毒性或 者腐蚀性较高的溶剂 （ 如甲苯等 ） ； 使用 HNO3 时， 容 对反应条件非 易造成反应物被氧化； 使用 TBAF 时， 反应溶剂需要绝对无水， 导致操作繁琐， 并且 常苛刻， 该反应收率不高。从现在的环境保护角度考虑， 要求 化学反应尽可能选择绿色化学的方法进行 ， 少使用辅 助物质（ 有机溶剂和另外加入的试剂 ） ， 消耗更少的
2012. Vol. 26 ， No． 6 《Reviews》 论文综述 作者成功地发展了几种 N － Boc 保护基脱除的方法， 这些合成方法适用面广， 反应时间短， 收率高， 对环境 无害， 符合绿色化学的要求， 为以后合成人员选择和 进一步研究 N － Boc 保护基脱除的绿色化学方法奠 定了基础。
（ Tianjin Bohai Yocational Technical College， Tianjin 300402 ） Abstract Keywords Several green chemical methods for deprotection of N － Boc were summarized in this paper． The adN － Boc deprotection green chemistry N － Boc 脱除 Boc 保护基； 在的条件下， （ 4 ） 在 HNO3［9］ 或者 H2 SO4［10］ 的二氯甲烷溶液 N － Boc 脱除 Boc 保护基； 中， （ 5 ） 利 用 碱 性 条 件 除 去 Boc 保 护 基， 比如在 ［11 ］ ［12 ］ Na2 CO3 / DME / H2 O 或 者 K2 CO3 / MeOH / H2 O 条 件下， 加热回流反应可以脱除杂环体系环内 N 上的 Boc 保护基等。 以上这些合成方法虽然对 N － Boc 脱除 Boc 保 护基具有一定的选择性， 但是都有不同的缺点。 比 如， 使用强酸如 HCl 作为脱保护试剂时， 容易导致反 应物中的酰胺键断裂； 使用 SiO2 时， 需要用到毒性或 者腐蚀性较高的溶剂 （ 如甲苯等 ） ； 使用 HNO3 时， 容 对反应条件非 易造成反应物被氧化； 使用 TBAF 时， 反应溶剂需要绝对无水， 导致操作繁琐， 并且 常苛刻， 该反应收率不高。从现在的环境保护角度考虑， 要求 化学反应尽可能选择绿色化学的方法进行 ， 少使用辅 助物质（ 有机溶剂和另外加入的试剂 ） ， 消耗更少的
2012. Vol. 26 ， No． 6 《Reviews》 论文综述 作者成功地发展了几种 N － Boc 保护基脱除的方法， 这些合成方法适用面广， 反应时间短， 收率高， 对环境 无害， 符合绿色化学的要求， 为以后合成人员选择和 进一步研究 N － Boc 保护基脱除的绿色化学方法奠 定了基础。
叔丁氧羰基保护氨基在药物合成中的应用- 药物合成论文作业
叔丁氧羰基保护氨基在药物合成中的应用胺作为一类非常有效的药物官能团，存在于很多药物结构之中。
但是伯胺及仲胺活性高，容易氧化，并且容易发生烃化、酰化、与醛酮羰基缩合等亲核性反应。
因此，在一系列有机合成反应中，氨基的保护与脱保护占有十分重要的位置。
氨基的保护有很多方法，如甲酰化，卤代乙酰化，烷氧羰基化等。
氨基甲酸酯类衍生物作为保护基应用很广，由于烷氧羰基易于引入和脱除，作为氨基酸的保护基可使消旋化降至最低，因此，在氨基的保护中氨基甲酸酯类衍生物应用更为普遍[1]。
其中，烷氧羰基化中的叔丁氧羰基（Boc ）保护是一个广泛应用于药物合成的方法，尤其应用于多肽合成中氨基的保护。
反应如下：有机合成中常用来引入叔丁氧羰基保护基团之一是Boc 酸酐（二碳酸二叔丁酯）——(Boc)2O 。
一般来说，酸酐的活性比酰氯要低，需要用酸或者碱催化，由于反应中生成酸，可以自动催化反应的进行，机理[2]如下：(RCO)2+HNR 'R ''R-C-O-C-R NHR 'R ''NHR 'R ''RCONR 'R ''+RCOOHoR-C-O-C-OR R=t-Bu带有孤对电子的N 进攻羰基碳原子，反应按S N 2历程进行，中间经过一个四面体过渡态。
生成的氨基甲酸叔丁酯t-Bu-CONR ’R ’’对氢解、碱分解、肼解等比较稳定，氨基的脱保护多在酸性条件下反应。
下面介绍几个叔丁氧羰基保护氨基在药物合成中常见的应用实例：（1）N-甲基乙二胺是合成很多药物的中间体，如抗菌药二氟沙星、抗抑郁药米氮平和抗生素利福平等的化学合成。
由于同时存在易于发生氧化和取代等反应的伯氨基和仲氨基，为了使分子能够进行单氨基化反应，需要对进行单端基选择性保护，以叔丁氧羰基(Boc)最常见[3]。
部分反应步骤如下：NOH 23NNOBoc产物可以肼解得到N-甲基乙二胺选择性Boc 保护，而且反应条件温和，操作简便，且产率也比较理想，成本较低，有望应用于其他不对称二胺化合物的选择性Boc 保护，适合工业化制备。
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以 H2 O 作溶剂， 无需催化剂
［ 14］
Chakraborti 等还报道了利用自来水作 在同一年， 为反应溶剂， 不需要任何催化剂， 脂肪胺或者芳香胺 和（ Boc） 2 O 在室温条件下反应， 可以制备得到相应的 N － Boc 保 护 产 物， 所有实施例的反应收率基本在 90% 以上， 并且反应中没有观察到异氰酸酯和脲等副 产物的生成， 手性胺在反应后只得到光学纯的产物 （ 反应 式 3 ） 。 他 们 认 为 该 反 应 的 机 理 是， H2 O 和 （ Boc） 2 O 中的两个羰基氧原子之间形成氢键 ， 导致 “亲电活化 ” ， 使羰基官能团更加易于被亲核 进 攻。 H2 O 中的氧原子和氨基上的氢原子形成氢键， 另外， 增加了氮原子上的电子云密度 （ 亲核活化 ） 。 然后氮 CO2 和 原子亲核进攻羰基中的碳原子， 消除叔丁醇、 H2 O ， 最后得到产物氨基甲酸酯。该合成方法的优点 是： ①反应条件安全、 无需催化剂； ② 室温下操作； ③ 高收率； ④化学选择性好； ⑤产品易于分离和纯化， 符 ， 使用该方法对环境 合绿色化学的“三重底线理念 ” 无害。
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R， R = H， alkyl， aryl 反应式 2
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Boc 保护基是目前氨基保护中最频繁 综上所述， — 47 —
2011. Vol. 25 ， No． 4 《Reviews》 论文综述 使用， 也是最有效的一种保护基团。在 2006 年以后， 由于可持续发展和绿色化学的理念深入人心 ， 广大化 学工作者成功地发展了几种用 Boc 保护氨基的方法， 这些合成方法适用面广， 反应时间短， 收率高， 对环境 “三重底线理念 ” ， 符合绿色化学 为以后合成人 无害， 员选择和进一步研究用 Boc 保护氨基的绿色化学合 成方法奠定了坚实的基础。
［11 ］ 腈） 反应 ； （ 4 ） 在水和 DMF （ 二甲基甲酰胺 ） 溶液中三乙胺 存在的条件下， 氨基和 BPC （ 叔丁基 － 2 － 吡啶碳酸
盐） 反应
［11 ］
等。
Boc 保护基在温和的酸性条件下很容易去保 此外， 护， 且大规模反应很容易操作。 因此， 用 Boc 保护氨 基生成的 N － 氨基甲酸叔丁酯， 能够作为不同药物和 它们的中间体合成的关键起始原料 。 之前， 文献报道了很多氨基用 Boc 基团保护转变
收稿日期：2011 － 03 － 23 作者简介：娄绍霞（ 1978 ～ ） ， 女， 硕士， 讲师， 从事有机化学合成研究。E － mail： loushaoxia@ 126． com
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2011. Vol. 25 ， No． 4 娄绍霞等 Boc 保护氨基的绿色化学合成方法研究进展 化工时刊 反应尽可能少使用辅助物质 （ 有机溶剂和另外加入 的试剂） ， 消耗更少的能源， 生成更少的废料。 所以， 近几年化学工作者研究了几种用 Boc 保护氨基的绿 色化学方法， 现综述如下。
［6 ］ 应具有很高的稳定性 ， 并且在多肽的合成中不容 ［7 ］ 易发生消旋 ， 这使它成为保护氨基最有效的基团。 ［1 ， 2 ］
比如： 为 N － 氨基甲酸叔丁酯的方法， （ 1 ） 在 DMAP （ 4 － 二甲氨基吡啶 ） 或无机碱存在 ［ 8， 9 ］ ； 条件下， 氨基和（ Boc） 2 O（ 二碳酸二叔丁酯） 反应 （ 2 ） 在 NaOH 水溶液中， 氨基和 4 － 二甲氨基 － 1 － 叔丁氧羰基吡啶盐酸盐反应［10］； （ 3 ） 在水和二氧六环溶液中三乙胺存在的条件 下， 氨基和 Boc － ON（ 2 － 叔丁氧基碳酰胺 － 2 － 苯乙
Chakraborti 等报道了 就在上述方法发表的同时， 他们的研究成果， 利用 1% 摩尔数的 HClO4 － SiO2 （ 用 在 室 温 （ 30 － 硅胶吸收 高 氯 酸 制 得 ） 作 为 催 化 剂， 35℃ ） 无溶剂的条件下， 用 （ Boc ） 2 O 作为氨基保护基 和脂肪或者芳香胺反应， 以极高的收率 （ 很多实施例 都是 100% ） 得到产物（ 反应式 2 ） 。 在氨基选择性 N － 叔丁氧基羰基化的反应中， HClO4 － SiO2 作为一个 新的、 高效的、 价格低廉和可重复使用的催化剂 ， 发挥 了重要的作用。该合成方法的优点是： ①所用催化剂 价格低廉， 使用方便， 容易处理； ②室温反应且无需溶 剂； ③反应时间短； ④收率非常高； ⑤产品易于分离和 “三重底线理念” 。 纯化， 符合绿色化学的
R NH + （ Boc） 2 O R
1
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以 HFIP 作溶剂和催化剂
［ 15］
在 2008 年， 伊朗的 Akbar Heydari 等报道， 利用 HFIP（ 1 ， 1， 1， 3， 3， 3 － 六氟异丙醇 ） 作为反应溶剂和 催化剂， 脂肪胺或者芳香胺和 Boc2 O 在室温条件下反 5 ～ 10 min 就可以超过 90% 的高产率制备得到相 应， 应的氨基甲酸酯产物 （ 反应式 4 ） 。 该合成方法的优 点是： ①无需使用任何碱， 金属或路易斯酸催化剂， 且 反应在室温 （ 25 － 30℃ ） 下进行； ② 反应时间短； ③ 具 有高度化学选择性； ④ 无副反应； ⑤ 反应过程和后处 理简单。反应中回收的 HFIP 易于重新利用。
R NH + （ Boc） 2 O R
1
1
以碘 I2 作催化剂
［ 12］
在 2006 年， 印度的 Adapa 等报道， 利用 10% 摩 尔数的碘 I2 作为催化剂， 可以在室温无溶剂的条件 用（ Boc） 2 O 作为氨基保护基和脂肪或者芳香胺反 下， 应， 以中等或者很高的收率得到产物 （ 反应式 1 ） 。 他 I2 作为路易斯酸活 们认为该反应可能的反应机理是 ， 使氮原子上的 化（ Boc） 2 O 分子中的两个羰基氧原子， 孤对电子更加容易亲核进攻羰基 ， 随着叔丁醇和 CO2 的离去， 最后得到 N － Boc 保护的产物， 并且释放出 I2 。 该方法的优点是： ①反应条件温和， 无需溶剂， 操作简 单； ②催化剂很便宜， 用量小， 是一个随时可用和环境 友好的催化剂； ③它具有高度的化学选择性； ④可以广 泛使用不同的反应原料； ⑤没有副反应。
Lou Shaoxia
（ Tianjin Bohai Vocational Technical College，Tianjin 300402 ） Abstract Keywords Several synthetic methods of green chemistry for Boc － protected amino Groups were summarized in Boc － protected amino group synthesis green chemistry triple bottom line philosophy
this paper． The advantage of each method was evaluated． The future research direction was proposed．
在有机合成化学中存在各种官能团 ， 为了能够让 化学反应选择性在其中一个官能团上进行 ， 就非常有 必要对其它官能团进行保护。 而氨基官能团存在于 所以， 氨基的保护策略 很多有生理活性的化合物中， 。 选择是所有合成化学工作者必须要解决的问题 ［3 ～ 5 ］ 比如， 氨基的酰化 是一个简单的保护方法， 但是 得到的酰化衍生物去保护再生成氨基 ， 需要苛刻的反 应条件， 这对很多化合物来说是不合适的， 因此要求 氨基的保护基团能在温和的条件下去保护。 而 Boc （ 叔丁氧羰基） 保护基团由于其对催化加氢和亲核反
以上这些合成方法都有不同的缺点， 比如， 需要 的反应时间长； 需要专门去制备 N － 叔丁氧羰基化试 DMAP 的 剂； 需要辅助物质 （ 如溶剂， 碱等 ） 。 另外， 高毒性使得它和以它为原料衍生化的试剂倍受关注 和争议。而在反应中使用碱， 会产生异氰酸酯和脲等 很多副产物。从现在的环境保护角度考虑， 要求化学
R NH + （ Boc） 2 O
1
→
RT
HClO4 － SiO2 （ 1 mol% ） Solvent － free
R NBoc R
1
→
RT， 5 － 10 min
（ CF3 ） 2 CHOH
R NB aryl 反应式 4
Boc 保护氨基的绿色化学合成方法 研究进展
娄绍霞
（ 天津渤海职业技术学院， 天津 300402 ）
摘 要 综述了几种 Boc 保护氨基的绿色化学合成方法 ， 并对每种方法的优点进行了评价 ， 提出了以后的研究方向 。 Boc 保护 氨基官能团 合成 绿色化学 三重底线理念
关键词
Research Progress in Synthetic Methods of Green Chemistry for Boc － Protected Amino Groups
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