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癫痫致病性基因突变对治疗选择影响的研究进展2024（全文）摘要在过去十余年的研究中，对人类癫痫致病基因以及癫痫临床表现的分子机制的研究都取得了重大进展。
近年来，越来越多的研究表明，致病基因与临床表现的作用机制显著相关。
在不同类型基因突变的患者的抗癫痫治疗中，致病基因的早期识别对于抗癫痫药物的选择有指导意义。
该文系统总结了常见的癫痫致病基因，包括离子通道、细胞代谢和信号通路相关基因等，以及近年来与致病基因相对应的治疗靶点的研究进展。
随着研究的深入，特定基因缺陷及其作用机制为研究新型治疗方法提供了依据。
自1995年发现癫痫相关基因CHRNA4突变起，对癫痫相关基因的研究逐渐深入。
最初，突变的识别主要应用于儿童癫痫的诊断、预后和咨询，然而后续研究结果表明，特定基因突变的识别可以指导癫痫患儿的抗癫痫药物(antiepileptic drugs，AEDs)选择。
儿童癫痫突变基因的功能研究因此有了治疗意义，这是选择或研发针对特定分子缺陷治疗的关键步骤。
本文综述了常见癫痫致病性基因突变的类型，以及特定基因突变对应最适合药物的研究进展。
1 钠离子通道基因突变相关癫痫电压门控钠离子通道参与动作电位的产生和传播，拮抗钠离子通道是目前许多AEDs的主要作用机制。
常见突变的钠离子通道基因包括SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN3A、SCN8A和SCN9A等，这些基因的突变是一部分婴儿和儿童期患耐药遗传性癫痫的共同原因，其中最常见的三个突变基因为SCN1A、SCN2A及SCN8A。
1.1 SCN1A突变相关癫痫SCN1A是与癫痫密切相关的基因之一，而SCN1A相关癫痫的发作表现出显著的表型异质性。
典型疾病包括Dravet综合征和遗传性癫痫伴热性惊厥附加症，其症状表现为从发热性惊厥发作到严重的癫痫性脑病的显著异质性。
即使在具有相同致病基因突变的家族成员之间，临床表型也可能存在差异。
Dravet综合征主要致病基因突变为SCN1A杂合突变，这将导致钠离子通道功能缺失。
脊髓c-Jun在NMDA受体NR2B亚基介导的大鼠吗啡镇痛耐受中的作用傅璐;郭瑞鲜;莫利求;崔宇;赵春梅;胡芬;陈培熹;冯鉴强【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2011(027)002【摘要】Aim To investigate the role of spinal cord c-Jun in the development of N-methyl-D-aspartate ( NMDA )receptor subunit NR2B mediated morphine antinociceptive tolerance.Methods Morphine 10 μl ( 1.5 g · L-1 ) was administered intrathecally for consecutive 7 days to achieve analgesic tolerance to morphine.Hot water tail flick test was used to assess the analgesic efficacy.Immunohistochemistry assay was applied to detect the expressions of phosphorylated cJun( p-c-Jun ) and total c-Jun( t-c-Jun ).Results At the 7th day of repeated intrathecal injection of morphine, c-Jun was activated remarkably in the lumbar spinal cord.which mainly existed in neurons.Repeated intrathecal injection of the NR2B competitive inhibitor Ro256981 10 μl( 2 g · L-1 )coadministrated with morphine not only partly inhibited the activation of c-Jun induced by chronic morphine treatment.but also markedly attenuated the development of morphine antinociceptive tolerance.Conclusion The spinal cord neuron p-c-Jun contributes to NMDA receptor subunit NR2B mediated morphine antinociceptive tolerance.%目的探讨脊髓c-Jun在N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体NR2B亚基介导的吗啡镇痛耐受中的作用.方法取Sprague-Dawley(SD)成年大鼠连续7 d鞘内注射吗啡10 μl(1.5 g·L-1)建立慢性吗啡镇痛耐受模型.应用热水甩尾法测定甩尾潜伏期(疼痛指标)以观察痛反应变化.应用免疫组织化学染色法检测磷酸化c-Jun(p-c-Jun)和总c-Jun(t-c-Jun)的表达.结果鞘内注射吗啡7 d,可激活大鼠脊髓的c-Jun,表现为神经元内p-c-Jun表达升高;鞘内注射NR2B选择性拮抗剂10 μl Ro256981(2 g·L-1)可以抑制慢性吗啡镇痛耐受时脊髓神经元c-Jun的激活,并明显拮抗吗啡镇痛耐受的形成.结论脊髓神经元c-Jun的磷酸化参与NMDA受体NR2B亚基介导的吗啡镇痛耐受.【总页数】5页(P248-252)【作者】傅璐;郭瑞鲜;莫利求;崔宇;赵春梅;胡芬;陈培熹;冯鉴强【作者单位】中山大学中山医学院生理学教研室,广东,广州,510080;中山大学中山医学院生理学教研室,广东,广州,510080;中山大学附属第一医院黄浦院区麻醉科,广东,广州,510080;中山大学中山医学院生理学教研室,广东,广州,510080;广东省东莞卫生学校,广东,东莞,523018;中山大学中山医学院生理学教研室,广东,广州,510080;中山大学中山医学院生理学教研室,广东,广州,510080;中山大学中山医学院生理学教研室,广东,广州,510080;中山大学附属第一医院黄浦院区麻醉科,广东,广州,510080【正文语种】中文【中图分类】R-332;R322.81;R392.11;R971.2【相关文献】1.脊髓Cx43通过JNK通路介导大鼠慢性吗啡镇痛耐受 [J], 沈宁;郭瑞鲜;胡芬;崔宇;陈培熹;冯鉴强2.NMDA受体NR2A、NR2B亚基在戊四氮诱导慢性癫痫大鼠中的作用 [J], 徐惠琴;杜延茹;沈晶赞;林嘉禾;丁思琦;郑荣远;王新施;王莉;叶朦倩3.脊髓背角NMDA受体NR2B亚基对舒芬太尼耐受形成的作用 [J], 陈英;洪道先;宋俊杰;范军朝;庞红莉;郑孝振4.NMDA受体NR2A、NR2B亚基在戊四氮诱导慢性癫痫大鼠中的作用 [J], 徐惠琴;杜延茹;沈晶赞;林嘉禾;丁思琦;郑荣远;王新施;王莉;叶朦倩;;;;;;;;;5.急性阿片耐受大鼠脊髓NMDA受体NR2A及NR2B亚基表达的改变 [J], 杜金;黄宇光因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
JNK 信号通路的研究进展李凯;曹让娟;朱志华【期刊名称】《中国实验诊断学》【年(卷),期】2015(000)009【总页数】3页(P1596-1598)【作者】李凯;曹让娟;朱志华【作者单位】吉林大学中日联谊医院麻醉科，吉林长春 130033;吉林大学中日联谊医院手外科，吉林长春 130033;吉林大学中日联谊医院麻醉科，吉林长春130033【正文语种】中文c－Jun氨基末端转移酶（JNK）是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族的一员，通过转录和非转录依赖形式活化下游核转录因子［1，2］，主要介导应激状态下及器官发育期的细胞改变［3］，并成为炎症、糖尿病、癌症、神经元退行性病变等临床研究的靶点。
在研究紫外线辐射（UV）下细胞的一系列生物过程（紫外线反应）时，人们发现了这种重要的蛋白激酶，其主要作用是调节c－Jun等活化蛋白（AP）的磷酸化［4］。
通过“固相激酶分析技术”，人们分离出了分子量分别为46kD和56kD （即JNK1和JNK2）的JNK。
与当时被认定为哺乳动物体内唯一的MAPK（ERK）不同，二者是被细胞外信号所活化，而且对氨基酸亲和力由大到小依次为丝氨酸、苏氨酸和脯氨酸，分子克隆实验将JNK1和JNK2归为MAPK家族的新成员［5，6］。
而后又发现了另一种仅在神经元和心肌细胞内特异表达的亚基＿JNK3［7］。
这三种激酶也得到了Kyriakis证实，并命名为应激活化蛋白激酶（SAPKs）［8］。
MAPK是一切真核细胞中的保守序列，并通过磷酸化级联反应发挥作用，每级磷酸化反应均能够改变下游底物酶促位点的构象，增强ATP与底物的接触［9］。
MAPK被MAPK激酶（MKKs，MEKs，JNKKs，MAP2Ks）活化，后者被MKK激酶（MEKKs，MAPKKKs，MAP3KS）活化。
JNK通路的两个特异性的MAP2Ks就是MKK4和MKK7，MKK4更容易使JNK的第185位酪氨酸残基发生磷酸化，而MKK7更喜好第183位酪氨酸残基［10］。
心房颤动的遗传学研究进展△朱云才1，李小平2（1.遵义医科大学，贵州遵义563000；2.四川省人民医院心内科，成都610072）提要：心房颤动是临床最常见的一种心律失常，但其发病机制至今尚未明确。
近年来心房颤动与遗传相关的研究迅速增加，特别是离子通道相关基因。
因此，本文对离子通道基因KCNQ1、KCNE、SCN5A、SCN1B-SCN4B和非离子通道基因CX40、NPPA、ATRP、ROCK的突变进行综述，进一步探讨心房颤动的发病机制。
关键词：心房颤动；遗传学；离子通道中图分类号：R541.7文献标志码：A文章编号：1007-9688（2021）02-0232-04doi：10.3969/j.issn.1007-9688.2021.02.24·综述·心房颤动是临床常见的心律失常之一，可导致心力衰竭、脑卒中和其他部位的梗死，降低患者的生活质量［1］。
心房颤动已经成为一种常见的慢性病，Chiang等［2］预测到2050年亚洲估计会有7200万人罹患心房颤动，其造成的脑卒中患者将有290万人。
研究表明心房颤动与冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、瓣膜心脏病、心肌病、原发性高血压（高血压）、甲状腺机能亢进症、肥胖和睡眠呼吸暂停综合征有关，但在一些心房颤动患者中没有发现任何危险因素。
并且冰岛一项超过5000例心房颤动患者的研究显示：心房颤动患者的一级亲属的患病风险分别为一般人群的1.77倍（心房颤动患者≤60岁）与4.67倍（心房颤动患者年龄＞60岁）［3］。
卡罗琳等［4］研究发现，父母（至少一人）为心房颤动的人群患病风险为一般人群的1.85倍，而且当父母和后代的年龄都限制在75岁以下时，增加为3.23倍。
这些研究提示，心房颤动可能与遗传密切相关。
2003年陈义汉等［5］在一个四代心房颤动家系中发现KCNQ1的功能增益突变，证实遗传背景在心房颤动的发生中有重要作用。
近年来不断有研究在心房颤动患者中发现新的突变，本文将从离子通道基因突变和非离子通道基因突变两方面来阐述心房颤动的遗传学进展。
成骨细胞钾离子通道研究进展郑守超;肖骏【摘要】Bone marrow mesenchymal stem cells are the progenitors of osteohlast.There are expression of several K + channels in membrane of osteoblast including voltage-gated K + channels, inward rectifier K+channels,ATP-sensitive K+ channels, two-pore domain K+ channels and Ca2+ activated K+ channels.Functions of those channels include bone remodeling, signal transduction, proliferation and apoptosis of osteoblast.Potassium channels in osteoblast exhibits physiological importance and may play important roles in the processes of many orthopedic diseases such as bone tumors.Here is to describe the research progress of potassium channels in osteoblast and discuss the unsolved questions and future works.%成骨细胞是一种由骨髓间充质干细胞分化而来的细胞,它也表达电压门控钾通道、内向整流钾通道、ATP敏感钾通道、双孔钾通道及钙激活钾通道,其功能涉及骨重塑、信号转导以及成骨细胞增殖和凋亡.成骨细胞膜上表达多种钾离子通道并具有重要生理功能,其可能在各种骨疾病(如骨肿瘤)中扮演重要角色.现就成骨细胞钾离子通道的研究进展,存在的问题及进一步研究方向予以综述.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2011(017)019【总页数】3页(P2887-2889)【关键词】成骨细胞;钾离子通道;表达;功能【作者】郑守超;肖骏【作者单位】三峡大学医学院,江西,宜昌,443002;华中科技大学附属同济医院骨科,武汉,430030;华中科技大学附属同济医院骨科,武汉,430030【正文语种】中文【中图分类】R681细胞膜离子通道作为一种嵌合在膜上的功能蛋白广泛分布于兴奋细胞和非兴奋细胞。
通信作者：张荣峰，Ｅ ｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｒｏｎｇｆｅｎｇ＠ｄｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ缓慢性心律失常的遗传学研究进展王国昊 张荣峰（大连医科大学附属第一医院心内科，辽宁大连１１６０００）【摘要】缓慢性心律失常是临床上常见的一类心律失常，其主要发生机制不明，常被认为与年龄相关的退行性变有关。
随着分子生物学研究的进展，现已证实缓慢性心律失常的发生与大量调控心脏功能的基因有关。
现从原发性心动过缓和继发性心动过缓两个层面详细阐述与之相关基因的最新进展，全面了解缓慢性心律失常发生的遗传学机制。
【关键词】缓慢性心律失常；窦性心动过缓；病态窦房结综合征；遗传性进展性房室传导功能障碍；遗传学；基因突变【ＤＯＩ】１０ １６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４ ３９３４ ２０２２ １１ ００４ＧｅｎｅｔｉｃｓｏｆＢｒａｄｙａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓＷＡＮＧＧｕｏｈａｏ，ＺＨＡＮＧＲｏｎｇｆｅｎｇ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ，ＴｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＤａｌｉａｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｄａｌｉａｎ１１６０００，Ｌｉａｏｎｉｎｇ，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｂｒａｄｙａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓｉｓａｋｉｎｄｏｆｃｏｍｍｏｎｃｌｉｎｉｃａｌａｒｒｈｙｔｈｍｉａｗｈｏｓｅｍａｉｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｉｓｕｎｋｎｏｗｎａｎｄａｒｅｏｆｔｅｎｔｈｏｕｇｈｔｔｏｂｅｒｅｌａｔｅｄｔｏａｇｅ ｒｅｌａｔｅｄｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｗｉｔｈｔｈｅａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔｏｆｍｏｌｅｃｕｌａｒｂｉｏｌｏｇｙｒｅｓｅａｒｃｈ，ｉｔｈａｓｂｅｅｎｃｏｎｆｉｒｍｅｄｔｈａｔｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅｏｆｂｒａｄｙａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓｉｓｒｅｌａｔｅｄｔｏａｌａｒｇｅｎｕｍｂｅｒｏｆｇｅｎｅｓｔｈａｔｒｅｇｕｌａｔｅｈｅａｒｔｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｉｎｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗ，ｔｈｅｌａｔｅｓｔｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅｓｉｓｅｌａｂｏｒａｔｅｄｆｒｏｍｔｈｅｔｗｏｌｅｖｅｌｓｏｆｐｒｉｍａｒｙｂｒａｄｙｃａｒｄｉａａｎｄｓｅｃｏｎｄａｒｙｂｒａｄｙｃａｒｄｉａ，ａｎｄｔｈｅｇｅｎｅｔｉｃｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅｏｆｂｒａｄｙａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓｉｓｆｕｌｌｙｕｎｄｅｒｓｔｏｏｄ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｂｒａｄｙａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ；Ｓｉｎｕｓｂｒａｄｙｃａｒｄｉａ；Ｓｉｃｋｓｉｎｕｓｓｙｎｄｒｏｍｅ；Ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅａｔｒｉｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ；Ｇｅｎｅｔｉｃｓ；Ｇｅｎｅｔｉｃｖａｒｉａｔｉｏｎ 缓慢性心律失常是临床常见的一类心律失常，其临床诊断主要是以各种原因引起的心室率＜６０次／ｍｉｎ为标准。
KCNQ1是中国汉族⼈群2型糖尿病遗传易感基因新的研究结果提⽰，KCNQ1基因是中国汉族⼈群的⼀个主要的2型糖尿病基因。
2型糖尿病是基因与营养等环境因素相互作⽤的结果，探索2型糖尿病的遗传易感基因并研究其对2型糖尿病发病风险的预测价值是了解2型糖尿病的遗传学基础，进⽽制定有效的预防和控制措施的理论基础。
遗传和糖尿病研究领域权威杂志之⼀《Human Molecular Genetics》和《Diabetoligia》杂志最近先后报道了中科院上海⽣科究院营养科学研究所林旭研究团队在该领域的两项最新研究进展。
在黎怀星和林旭两位研究员指导下，博⼠研究⽣戚琦彬以参加《中国⽼龄⼈⼝营养健康状况研究》项⽬的3,210名汉族居民作为研究⼈群，从两⽅⾯对中国汉族⼈群2型糖尿病的遗传易感基因进⾏了研究：⼀是系统地分析了KCNQ1基因上的rs2074196，rs2237892, rs2237895和rs22378973多态性位点与2型糖尿病及其相关表现型的关联关系。
发现：1）rs2237892、rs2237895和rs22378973位点均与2型糖尿病的患病风险存在着显著的关联关系，其增加患病风险分别⾼达32.5%, 18.8%和35.8%；2）这些位点均与b-细胞功能受损相关联；3）由这些多态性位点的危险等位基因所组成的单倍型也与2型糖尿病患病风险和b-细胞功能指数（HOMA-B）之间存在着很强的关联关系（图1）。
这些研究结果提⽰了KCNQ1基因是中国汉族⼈群的⼀个主要的2型糖尿病基因。
⼆是通过计算遗传风险分数（genetic risk score, GRS），对17个已知与2型糖尿病有关联的基因多态性位点的相互作⽤和对2型糖尿病患病风险预测价值进⾏了系统地研究，发现：1）这些基因多态性位点对2型糖尿病患病风险的影响具有显著的叠加作⽤，即每增加⼀个危险等位基因，2型糖尿病的患病风险将增加1.18倍（图2），⽽b-细胞功能指数却随之显著降低；2）GRS和体质指数（BMI）对空腹⾎糖和糖化⾎红蛋⽩⽔平的影响存在着显著的相互作⽤，即只在超重或肥胖个体中GRS才与空腹⾎糖和糖化⾎红蛋⽩⽔平之间具有显著的关联关系；3）GRS能显著地改善传统临床危险因素对2型糖尿病的风险评估能⼒。
欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁氉氉氉氉引文格式：杨琴，毛玉梅，兰长骏，廖萱．视网膜钾离子及其通道与近视相关研究进展［Ｊ］．眼科新进展，２０２２，４２（１）：７９ ８１．ｄｏｉ：１０．１３３８９／ｊ．ｃｎｋｉ．ｒａｏ．２０２２．００１８【文献综述】视网膜钾离子及其通道与近视相关研究进展△杨 琴 毛玉梅 兰长骏 廖 萱欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁氉氉氉氉作者简介：杨琴（ＯＲＣＩＤ：００００ ０００２８９５６ １６０Ｘ），女，１９９６年１０月出生，在读硕士研究生。
研究方向：眼视光学。
Ｅ ｍａｉｌ：１０９０２４４７７４＠ｑｑ．ｃｏｍ通信作者：廖萱（ＯＲＣＩＤ：００００ ０００３００９７ ６８４Ｘ），女，１９７３年５月出生，博士，教授。
研究方向：视光学与白内障。
Ｅ ｍａｉｌ：ａｌｅｅｘａｎｄ＠１６３．ｃｏｍ收稿日期：２０２１ ０５ ２４修回日期：２０２１ ０９ ３０本文编辑：方红玲△基金项目：四川省科技计划项目（编号：２０１９ＹＪ０３８１）；四川省医学会科研课题（编号：Ｓ２００１６）作者单位：６３７０００ 四川省南充市，川北医学院附属医院眼科，川北医学院眼视光学系【摘要】 视网膜视觉信号处理与近视的发生发展关系密切，其中视网膜离子通道活动在近视相关信号通路中扮演着一定角色。
近年来发现，视网膜钾离子的转运参与了眼部屈光发育和近视的形成。
本文从视网膜钾离子转运与屈光发育和参与近视形成的可能机制、视觉相关视网膜钾离子通道，以及近视相关钾离子通道基因等方面对这一领域的相关研究进行综述。
【关键词】 钾离子通道；近视；视网膜；视网膜色素上皮【中图分类号】 Ｒ７７４近视是全世界范围内最常见的屈光不正，然而对其潜在的病理生理机制知之甚少。
・７６・・综述・心肌肥厚时延迟性整流钾电流研究进展胡创加林吉进闫纯英心肌肥厚是心肌长期负荷过度引起的一种适应性病理改变，其心肌细胞的变化，不仅是细胞体积增大的过程，也伴有心肌细胞离子通道、离子流及膜电位的变化，肥厚心肌细胞这种电生理特性的改变称为电重构。
心肌肥厚最突出的电重构表现是动作电位复极延长，它是产生各种心律失常的电生理学基础。
动作电位复极的改变提示膜离子通道质或量及相应分子生物学上的变化，近来研究提示，延迟性整流钾电流（ｄｅｌａｙｅｄｒｅｃ曲ｅｒＫ＋ｃｕ仃ｅｎｔ，Ｉｋ）作为心室复极３期主要的外向钾电流，心肌肥厚时它的改变对动作电位复极起着重要作用，是目前国际上的研究热点之一。
我们就心肌肥厚时复极的主要离子电流Ｉｋ改变的研究进展作一综述。
ｌ心肌肥厚时的电重构不同原因（包括压力或容量负荷性，基因突变或代谢性。
心肌缺血或梗死等）引起的心肌肥厚或心力衰竭模型中，既往研究最一致的电重构表现为动作电位复极显著延长¨引。
而且动作电位复极离散度增加，表现为动作电位时程的部位差异增加＂１及跨室壁离散度增加【４Ｊ。
另一方面，动作电位的形状和延长幅度也不尽相同。
２心肌肥厚致心律失常的机镧心肌肥厚时动作电位复极的变化，是产生各种心律失常的电生理学基础。
其机制主要是：（１）后电位：触发活动是一种由后除极诱发的起搏电活动，而后除极可以出现在复极的早期（早后除极）和完全复极后（延迟后除极）。
心肌肥厚时内向电流增大或外向电流减少，动作电位延长可出现早期后电位与延迟后电位，引起的触发活动导致心律失常。
（２）折返机制：动作电位复极延长的不均匀性和复极离散度增大也将促进折返性心律失常的发生。
（３）自律性升高：动作电位时程湿著延长将增加早期后电位及触发活动的发生率，从而增加异位自律性。
动作电位复极的改变主要与影响心室动作电位复极的ＤｏＩ：ｌＯ．３９６９／ｊ．ｉ鼬ｎ１００７－５４ｌＯ．２０１０．０１．０２８基金项目：国家自然科学基金项目（３咖５４）；广东省自然科学基金项目（９１５１００８９０１０００１５７）；第一批中国博士后科学基金特别资助（２００８０１２４６）作者单位：５１５０４ｌ广东省汕头大学医学院第一附属医院心内科（胡创加、国纯英）；广东省人民医院，』“东省心血管病研究所心内科（林吉进）心室肌细胞钾通道电流有关。
KCNQ钾离子通道亚基相互作用研究进展许文北京大学神经生物学系、神经科学研究所 90205105摘要M型通道是最早发现的同人类疾病有关的钾离子通道之一。
生理状态下M型通道可以稳定膜电位，调节细胞兴奋性。
而KCNQ钾离子通道亚基很可能是M型电流的分子基础。
KCNQ 亚基C端对于多聚体通道的形成起到很重要的作用，但是具体作用机制尚不清楚。
有一些KCNQ基因突变位点位于其C端，这些突变可能是影响KCNQ通道亚基相互作用而导致发病的，同时这一段序列也有可能成为新的药物治疗靶点。
关键词：KCNQ C端相互作用 coiled-coilM通道是最早发现的同人类疾病有关的钾离子通道之一(Brown and Adams, 1980)，它也是目前的研究热点。
M通道在动物体内有广泛的分布，他们在细胞膜电位以及电兴奋性的控制和调节，神经递质的释放控制，动作电位的波形和发放方式，并且在学习记忆、行为、感觉中起到至关重要的作用。
(Jan and Jan, 1997)由于KCNQ钾离子通道家族组成的钾离子通道具有缓慢激活和非失活的特点，与M型电流特点相同(Brown and Adams, 1980)，所以目前认为KCNQ钾离子通道是M电流的主要分子基础。
目前已知的KCNQ钾离子通道家族的基因共有五个，依照发现顺序分别命名为KCNQ1-5（Kv7.1-7.5）。
同钠离子通道或钙离子通道由一个蛋白质分子在膜上折叠形成离子通道的方式不同，钾离子通道都是由四个亚基组装成为一个中央为选择性的孔道的多聚体完整的离子通道(Robbins, 2001)。
KCNQ家族的五个成员都可以和自身形成完整的离子通道。
同时，KCNQ3，作为一个特殊的成员，可以同除了KCNQ1以外的另外的成员形成异源多聚体形式的离子通道(Robbins, 2001; Schroeder et al., 2000)。
KCNQ1正好相反，它可以和KCNE等β亚基结合形成有功能的通道，但是不能同其它的任何的本家族的分子组装成离子通道(Robbins, 2001)。
KCNQ钾离子通道分布及功能他们在体内的分布不尽相同，起到各自不同的生理作用。
KCNQ1是第一个被发现的KCNQ家族的基因，主要表达在心脏内，KCNQ1基因的突变同心律失常的发生有很大关系。
KCNQ1同KCNE1有共表达，共同形成外向型的I ks电流。
KCNQ1的突变会导致L-QT综合症(Huang et al., 2001; Schmitt et al., 2000; Smith et al., 2001; Tyson et al., 2000)。
当KCNQ1发生突变形成隐性遗传的L-QT综合症—Jervell and Lange-Nielsen综合症(Ning et al., 2003; Schmitt et al., 2000)的时候，同样会导致先天性耳聋(Romey et al., 1997)，表明KCNQ1在内耳有分布，而且对于内耳的离子平衡维持方面有重要的作用(Robbins, 2001)。
KCNQ2和KCNQ3均在脑内高表达，他们同KCNQ1序列有40%同源性(Smith et al., 2001)，它们的突变同良性家族性新生儿惊厥(Jentsch, 2002; Lerche et al., 2005; Robbins, 2001)。
KCNQ2和KCNQ3组成的多聚体离子通道，可能是神经系统中M型电流的分子基础(Robbins, 2001; Smith et al., 2001; Wang et al., 1998a) 。
KCNQ4在耳蜗的外毛细胞（outer hair cells，OHCs）以及前庭的一型毛细胞中有高表达(Robbins, 2001)。
它的突变可以导致神经性耳聋(Smith et al., 2001)，但是也有证据显示，生理状态下的毛细胞的钾离子电流同KCNQ4的电流在药理学电生理学上有较大差异(Robbins, 2001)，提示可能KCNQ4是同其他的同道亚基如KCNQ3（见下文），或者是调节亚基有相互作用，对其电流进行了修饰。
KCNQ5是2000年Kananura等人发现(Kananura et al., 2000)，高表达与脑和骨骼肌细胞，它的突变可能同视网膜病变相关(Cooper, 2001; Robbins, 2001; Smith et al., 2001)。
有关KCNQ基因突变的致病机理目前并不是很清楚，但是目前已知的一些致病突变就位于通道组装有关的区域内或者附近或者发生移码突变导致(Chtistian Biervert, 1999; W. L. Lee, 2000)，他们的致病机理很可能同通道的组装有关系。
KCNQ1的相互作用结构基础从KCNQ亚基的结构来看，可以将一个KCNQ蛋白质分子线性的分为三个区域，即N 端，跨膜区和C端，其中跨膜区包括S1~S6六个跨膜α螺旋结构，以及S5和S6间的P区（即pore，孔区）。
同Kv4等其他的钾离子通道相比，KCNQ家族成员的C端很长，而且变异性很大，但是N端则相对较保守(Robbins, 2001)。
这提示我们，C端可能对于KCNQ的功能有很重要的作用。
由于KCNQ1具有只能组装成为同源性多聚体的特点，其通道组成相对简单，亚基组成成分了解的相对清楚(Wang et al., 1998b)，研究起来相对容易，所以这也可能可以作为一个研究KCNQ家族的通道组装的一个突破口。
其他的钾离子通道，如Kv4家族，他们的N端，而不是C端(Neyroud et al., 2002)，存在着T1结构域(Huayi Wang and Quan Hao, 2007; Leo A. Kim et al., 2004)，这是这个家族亚基间相互结合结构基础。
同样都是电压依赖性的钾离子通道，我们是不是可以设想，KCNQ 离子通道亚基之间也会通过类似的同源的结构域介导它们之间的组装呢？分别在1996和1997年，Sanguinetti和Chouabe等人的工作证实，有两种不同的KCNQ1的开放阅读框架，除了前107个氨基酸序列是不一样的以外，自此以后的氨基酸序列都是相同的(Chouabe et al., 1997; Sanguinetti et al., 1996)，但是这两个不同读码框翻译出的蛋白质都与wtKCNQ1有同样的功能，并且有相同的电生理特点。
这提示我们，同通道组装密切相关的区域不会存在在这个区域。
但是将前127个氨基酸去掉将不会生成有功能的KCNQ1的离子通道。
(Chouabe et al., 1997; Demolombe et al., 1998; Sanguinetti et al., 1996; Schmitt et al., 2000)。
由于以上的这些原因，我们把目光从N端—其他的电压以依赖性的钾离子通道的T1所在的位置—转移到了KCNQ1的C端。
基本上将KCNQ1的相互作用关键区域锁定在了511-620这一段上，这一段也是在所有现在已知的KCNQ家族成员中具有较高同源性的一段结构域(Schmitt et al., 2000)。
已经有凝胶过滤的实验证据证实这一段序列是可以自身结合在一起的(Howard et al., 2007)。
MinK，又称之为KCNE1(Kurokawa et al., 2001; Robbins, 2001)，可以同KCNQ1组装成为一个离子通道(Romey et al., 1997; Wang et al., 1998b)，使KCNQ1的电流有4倍左右的增加(Romey et al., 1997)。
但是综合效应是使KCNQ1的电流增大了(Romey et al., 1997)。
不难想象，这种结合的作用位点是同MinK对KCNQ1的调节方式有直接关系的，还观察到Mink 的结合不会导致KCNQ1的TEA敏感性改变(Kurokawa et al., 2001)，表明Mink不是通过影响通道对于抑制剂的敏感性起作用的。
其机制尚未完全清楚。
KCNQ1于钙调蛋白（Calmudulin，Cam）相结合并且受其调节(Shapiro, 2003)。
在KCNQ1的C端存在着两个可能的Cam的结合结构域，虽然知道KCNQ1 只能同一个Cam结合，但是可能两个结构域都起到了作用(Ghosh et al., 2006)。
具体的作用方式有待于进一步的谈讨。
有几个L-QT突变位于这两个Cam结合区域，很可能是其致病的原因(Ghosh et al., 2006)。
KCNQs的多聚体的形成结构基础的KCNQs分布和组装关系由表一，目前知道KCNQ3可以和除了KCNQ1亚基以外的其他成员（包括自己）形成多聚体，并且对于其他的亚基的同源多聚体的通道电流来说，有KCNQ3参与通道形成之后电流强度都会大幅度的增加。
KCNQ2和KNQ3在新皮层和海马这两个部位有广泛的共同表达(Cooper, 2001; Yus-Najera et al., 2003)。
使KCNQ2+KCNQ3异源性共表达，电流会增大到KCNQ2电流的约10倍(Schwake et al., 2006; Wang et al., 1998a)，其作用机制目前还不是十分清楚，可能同细胞膜上离子通道的密度有关，但是也有研究认为可能同离子通道孔区的相互作用有关(Etxeberria et al., 2004)。
表一：KCNQ亚基组装关系。
基因KCNQ1 KCNQ2 KCNQ3 KCNQ4 KCNQ5组装关系不同其他亚基组装a KCNQ3b KCNQ2bKCNQ4cKCNQ5dKCNQ3c KCNQ3da,(Howard et al., 2007)， b,(Wang et al., 1998a), c,(Kubisch et al., 1999)， d, (Schroeder et al., 2000; Yus-Najera et al., 2003)由表一我们可以看出来，KCNQ亚基之间的组装是有特异性的，如KCNQ1不与其它亚基作用的成员，但是KCNQ3可以和多种亚基相互作用，而KCNQ2，4，5三个成员互相之间有不相互作用。
下面将就其结构基础做一详细说明。
C端在相互作用中起到主要作用Maljevic等人在2003年的工作证明KCNQ2和KCNQ3是通过C端的结构相互作用并且组装成为有功能的钾离子通道的(Maljevic et al., 2003)。
同KCNQ1的组装研究类似，在KCNQ其他成员的C端也存在一个在各个亚基之间同源性较高的区域，被称为A-domain(Schwake et al., 2000)。
当发生的插入突变的时候会产生一个被截断了的KCNQ2(Biervert et al., 1998)，就会将这个A-domain去除掉，Schwake等人认为这个结构域就像KCNQ1的Cad（C-terminal assembly domain）结构域一样具有装配KCNQ2和KCNQ3的作用。
