血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂治疗心力衰竭的研究进展
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LCZ696治疗心衰的研究进展-论文
Ｌ Ｃ Ｚ ６ ９ ６耐 受 性 较 好 ， 与 依 那 普 利 组 患 者 相 比， Ｌ Ｃ Ｚ ６ ９ ６ 组 患者 较 少 被发 现 。 肾损 伤 、 高钾 、 咳嗽 及 少 有 不 良反应 引起 的停 药 等 ， 未 增 加 严 重 血 管 性 水 肿 风险 ， 在 改 善 ＨＦ Ｐ Ｅ Ｆ 患 者 的 ＮＴ — ｐ ｒ ｏ Ｂ ＮＰ水 平 、 ＮＹＨＡ 分 级 、 左 房 容积 及 容 积 指数 都 有 明显 疗 效 。
表 １ 。
表１ Ｌ Ｃ Ｚ ６ ９ ６与 依 那 普 利 临床 结 果 的 ＨＲ 值 （ ９ ５ Ｃ Ｉ ）
角 度来 讲 ， 它相 当于 ＡＲ Ｂ（ 缬 沙坦 ）＋脑 啡肽 酶抑 制
剂 （ ｓ ａ ｃ ｕ ｂ ｉ ｔ ｒ ｉ ｌ ） 。Ｌ Ｃ Ｚ ６ ９ ６在超 过 ８ ０ ０ ０例 ＣＨＦ患者 的应用 中展 示 出 了其 临床 优 越 性 ， 且 在 安 全 性 方 面
综上所 述 ， Ｌ Ｃ Ｚ ６ ９ ６与依 那 普 利 相 比， 有令 人 信 服 的
优越 性 ， 可预见 未 来 将 会 有 更 多 的该 类 药 物 临 床试
验结 果 ， 将 会挑 战 目前 ＣＨＦ治疗 的药 物 方案 ， 使 更
上述 研究 结 果 表 明 ， 与 依那 普利 相 比 ，Ｌ Ｃ Ｚ ６ ９ ６ 组 主要 终 点 事件 显 著 降 低 ， 随着 Ｃ ＨＦ症状 的改 善 ， Ｌ Ｃ Ｚ ６ ９ ６组 患者 住院 率显 著降 低 ， 全 因病 死率 显著 降
１ Ｐ ＡＲＡＤ Ｉ Ｍ— ＨＦ 临 床 试 验 背 景 Ｐ Ａ ＲＡＤ Ｉ Ｍ— ＨＦ 试 验 全 称 为 ｐ ｒ ｏ ｓ ｐ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ｃ ｏ ｎ— ｒ
ｐ ａ ｒ ｉ ｓ ｏ ｎ ｏ ｆ Ａ Ｒ Ｎ１ ｗｉ ｔ ｈ Ａ ＣＥＩ ｔ ｏ ｄ ｅ ｔ ｅ ｒ ｍｉ ｎ ｅ ｉ ｍｐ ａ ｃ ｔ ｏｎ ｇｌ ｏ ｂａ ｌ ｍ ｏｒ ｔ ａ ｌ ｉ ｔ ｙ ａ ｎ ｄ ｍｏ ｒ ｂｉ ｄ ｉ ｔ ｙ ｉ ｎ ｈｅ ａ ｒ ｔ ｆ ａ ｉ ｌ ｕ ｒ ｅ ｔ ｒ ｉ —
血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂在心力衰竭治疗中的回顾与进展研究
血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂在心力衰竭治疗中的回顾与进展研究贾凌梅【摘要】Heart failure is the terminal stage of heart disease,with high mortality and poor prognosis.The social and economic burden of heart failure is staggering.Inhibition of renin angiotensin aldosterone and sympathetic nervous systems is the foundation of traditional treatment of heart failure.In recent years,some studies have found that combining an ACE inhibitor and a neprilysin inhibitor can significantly improve morbidity and mortality.This will become a turning point in the history of heart failure treatment.%心力衰竭是心脏疾病的终末阶段,其病死率高,预后差,为社会经济带来巨大负担.传统的心力衰竭治疗主要以抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统为基础,近年来研究发现,联合脑啡肽酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂可明显改善心力衰竭患者预后,成为心力衰竭治疗发展史中的重要转折点.【期刊名称】《心血管病学进展》【年(卷),期】2017(038)003【总页数】4页(P281-284)【关键词】血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂;心力衰竭;回顾与展望【作者】贾凌梅【作者单位】河北医科大学研究生学院,河北石家庄050000【正文语种】中文【中图分类】R541.6;R972心力衰竭是指当心脏不能泵出足够的血液及O2以满足身体需求的一种威胁生命的状态[1]。
肾素-血管紧张素系统抑制剂在心力衰竭治疗中的进展
肾素-血管紧张素系统抑制剂在心力衰竭治疗中的进展心力衰竭（简称：心衰）是各种心血管疾病的严重和终末阶段，被称为“心脏病最后的战场”。
根据《中国心血管病报告》显示，中国35岁至75岁人群中，慢性心衰患病率为0.9％[1]，且随着年龄增加显著上升。
肾素－血管紧张素系统（RAS）参与了心衰的发生与发展，研究证实通过抑制RAS可扩张血管、降低心脏负荷、抑制心室重构、抑制交感神经系统，改善心衰患者预后。
自上世纪八九十年代首次证实RAS抑制可使心衰患者获益至今，RAS抑制剂已被公认是治疗心衰最重要的药物之一。
1 RAS抑制剂药物类型传统的RAS抑制剂包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体抑制剂（ARB）。
最近上市的沙库巴曲/缬沙坦是全球首个血管紧张素受体－脑啡肽酶抑制剂（ARNI），主要由缬沙坦和沙库巴曲按1:1 的比例结合而成。
不过二者并非简单地混合，而是以钠盐复合物的形式存在。
其中沙库巴曲是一种脑啡肽酶（NEP）抑制剂前体药物，其最小晶体结构是由阴离子部分（6 个分子的沙库巴曲和6 个分子的缬沙坦）、阳离子部分（18 个钠盐）和15 个分子的水组成[2]。
沙库巴曲缬沙坦通过阻滞血管紧张素Ⅱ受体和抑制脑啡肽酶，发挥舒张血管、预防和逆转心血管重构和促尿钠排泄等作用。
2 ARNI在射血分数减低型心衰（HFrEF）中的应用进展PARADIGM－HF 研究是一项大规模的Ⅲ期临床试验，该研究纳入了8442 例NYHA 分级为Ⅱ～Ⅳ级的HFrEF患者（纳入标准：LVEF≤35％、利钠肽水平升高以及之前至少接受4 周的依那普利（10 mg/d）或同等剂量的ACEI/ARB 类药物治疗），随机分配到沙库巴曲缬沙坦组（200 mg，每日2 次）和依那普利组（10 mg，每日2 次），持续随访27 个月，观察的终点指标是因心衰住院或因心血管疾病死亡时间。
研究结果显示，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦使终点事件发生率下降20％，全因死亡率下降16％，心血管病死率下降20％，因心衰住院率下降21％。
诺欣妥的研究进展
诺欣妥的研究进展发表时间：2019-09-11T11:30:16.220Z 来源：《知识-力量》2019年10月41期作者：武海彦[导读] 诺欣妥是沙库巴曲缬沙坦钠片的简称，其是由诺华公司开发的一种新型双效血管紧张素受体—脑啡肽酶抑制剂，临床上主要用于心力衰竭和高血压的治疗。
因为该药由作用于脑啡肽酶的沙库巴曲和作用于肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统的缬沙坦构成，可以降低血压、有效改善心力衰竭症状，还可以积极改善肾功能，是目前治疗心力衰竭的一种新型理想治疗药物。
本文主要描述诺欣妥的作用机制及临床研究。
（河南大学第一附属医院，河南开封 475000）摘要：诺欣妥是沙库巴曲缬沙坦钠片的简称，其是由诺华公司开发的一种新型双效血管紧张素受体—脑啡肽酶抑制剂，临床上主要用于心力衰竭和高血压的治疗。
因为该药由作用于脑啡肽酶的沙库巴曲和作用于肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统的缬沙坦构成，可以降低血压、有效改善心力衰竭症状，还可以积极改善肾功能，是目前治疗心力衰竭的一种新型理想治疗药物。
本文主要描述诺欣妥的作用机制及临床研究。
关键词：诺欣妥；心力衰竭；高血压心力衰竭（HF）是各种心脏结构或功能性疾病导致心室充盈和（或）射血功能受损引起的一系列临床综合征[1]，导致在休息或运动期间出现心输出量减少或心室充盈压升高，其主要表现是呼吸困难、体力活动受限和体液潴留。
它是严重危害健康的常见心血管疾病，在全球范围内的发病率、死亡率均呈升高趋势，而诺欣妥是治疗它的一种新型药物，故本文主要描述其作用机制及临床研究。
1.作用机制诺欣妥作用于脑啡肽酶和肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统，具有双重抑制作用，既可抑制脑啡肽酶[2]，以增加肽的水平，又可抑制RAAS系统，二者协调扩张血管，促进尿钠排泄。
另外，最近有报道称[3]，诺欣妥通过缬沙坦调节心脏重塑，并限制心肌细胞死亡，有可能会降低HF患者高敏肌钙蛋白T水平。
肾素-血管紧张素系统抑制剂在心力衰竭治疗中的进展
肾素-血管紧张素系统抑制剂在心力衰竭治疗中的进展心力衰竭（简称：心衰）是各种心血管疾病的严重和终末阶段，被称为“心脏病最后的战场”。
根据《中国心血管病报告》显示，中国35岁至75岁人群中，慢性心衰患病率为0.9％[1]，且随着年龄增加显著上升。
肾素－血管紧张素系统（RAS）参与了心衰的发生与发展，研究证实通过抑制RAS可扩张血管、降低心脏负荷、抑制心室重构、抑制交感神经系统，改善心衰患者预后。
自上世纪八九十年代首次证实RAS抑制可使心衰患者获益至今，RAS抑制剂已被公认是治疗心衰最重要的药物之一。
1 RAS抑制剂药物类型传统的RAS抑制剂包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体抑制剂（ARB）。
最近上市的沙库巴曲/缬沙坦是全球首个血管紧张素受体－脑啡肽酶抑制剂（ARNI），主要由缬沙坦和沙库巴曲按1:1 的比例结合而成。
不过二者并非简单地混合，而是以钠盐复合物的形式存在。
其中沙库巴曲是一种脑啡肽酶（NEP）抑制剂前体药物，其最小晶体结构是由阴离子部分（6 个分子的沙库巴曲和6 个分子的缬沙坦）、阳离子部分（18 个钠盐）和15 个分子的水组成[2]。
沙库巴曲缬沙坦通过阻滞血管紧张素Ⅱ受体和抑制脑啡肽酶，发挥舒张血管、预防和逆转心血管重构和促尿钠排泄等作用。
2 ARNI在射血分数减低型心衰（HFrEF）中的应用进展PARADIGM－HF 研究是一项大规模的Ⅲ期临床试验，该研究纳入了8442 例NYHA 分级为Ⅱ～Ⅳ级的HFrEF患者（纳入标准：LVEF≤35％、利钠肽水平升高以及之前至少接受4 周的依那普利（10 mg/d）或同等剂量的ACEI/ARB 类药物治疗），随机分配到沙库巴曲缬沙坦组（200 mg，每日2 次）和依那普利组（10 mg，每日2 次），持续随访27 个月，观察的终点指标是因心衰住院或因心血管疾病死亡时间。
研究结果显示，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦使终点事件发生率下降20％，全因死亡率下降16％，心血管病死率下降20％，因心衰住院率下降21％。
血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂在心力衰竭中的研究进展
血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂在心力衰竭中的研究进展1. 血管紧张素受体与心力衰竭血管紧张素受体（Angiotensin Receptor, AR）在心力衰竭的发生、发展过程中起着重要的作用。
血管紧张素通过激活相关的受体，导致心肌细胞的收缩和心血管紧张素的释放，从而引起血管收缩、血容量增加、心肌重构等一系列不良反应。
血管紧张素受体的过度激活会导致心力衰竭的进展，抑制血管紧张素受体的方法成为了心力衰竭治疗的重要手段之一。
2. 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂的作用机制血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor, ARNI）是一类新型的治疗心力衰竭的药物。
它不仅能够抑制血管紧张素受体的活性，还能够抑制脑啡肽酶的活性。
脑啡肽是一种对血管紧张素具有拮抗作用的物质，其抑制作用可以弥补单纯抑制血管紧张素受体所带来的不足。
血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂可以在多个层面上发挥治疗心力衰竭的作用。
3. 临床研究进展近年来，关于血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂在心力衰竭中的临床研究取得了一些重要的进展。
PARADIGM-HF试验是迄今为止最大规模的关于血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂的临床试验，该试验证实了该类药物在治疗心力衰竭中的显著效果。
通过与ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂）的比较，PARADIGM-HF试验显示，使用血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂的患者较ACEI组患者在心力衰竭恶化风险降低20%，心衰住院率减少21%，和全因死亡率也减少了20%。
而最新的PARAGON-HF试验则证实了在收缩功能不全的心衰患者中，使用血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂较ACEI组患者减少了心衰住院率，并趋向减少全因死亡率。
以上试验结果表明，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂在心力衰竭的治疗中具有一定的优势。
4. 未来研究方向在临床实践中，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂广泛应用的前景十分广阔。
ARNI在慢性心力衰竭治疗之中的研究进展
ARNI在慢性心力衰竭治疗之中的研究进展心力衰竭是指各种心脏结构或功能异常导致心室充盈和（或）射血能力受损，心排血量不能满足机体组织代谢需要，以肺循环和（或）体循环淤血，组织器官血液灌注不足为临床表现的一组综合征，主要表现为呼吸困难、活动耐力下降以及体液潴留[1]。
心力衰竭为各种心脏疾病的终末阶段，其发病率高，病死率高。
一项回顾性调查结果显示：各年龄段心力衰竭病死率均高于同期其他心血管疾病，其主要死亡原因依次为左心衰竭、心律失常和猝死[2]。
近二十余年以来，心力衰竭的治疗不仅仅是缓解患者症状，更主要的是通过抑制交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的长期过度激活，防止和延缓心室重构的发生发展，降低心力衰竭死亡率和住院率[3]。
其主要药物包括以RAAS抑制剂、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂为主的“黄金三角”，奠定了心力衰竭治疗的基石[4]。
尽管目前对心力衰竭的诊断和治疗已取得了很大进步，但在全球范围内，心力衰竭的死亡率和住院率仍呈上升趋势。
利钠肽是一组由心房、心室肌细胞分泌的重要的神经内分泌激素，具有利钠利尿、扩张血管等活性的多肽，在维持机体水钠平衡、血压稳定等方面具有重要作用，目前也推荐利钠肽用于心力衰竭治疗[5]。
2014年公布的PARADIGM-HF研究表明，与传统的ACEI类药物相比，新型药物血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI: angiotensin receptor-neprilysin inhibitor)可以显著降低心力衰竭死亡率和再住院率达到20%。
目前上市的ARNI制剂(商品名为诺欣妥)是由血管紧张素II受体拮抗剂缬沙坦和一种脑啡肽酶抑制剂前体沙库巴曲按1:1摩尔比例组合而成，前者阻断RAAS，后者经代谢转化为LBQ657抑制脑啡肽酶，阻断利钠肽降解，两者协同发挥作用，在临床上取得了显著疗效[6]。
1.ARNI的作用机制1.1抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统RAAS系统的长期激活在心力衰竭发生发展的病理生理学机制中发挥着重要作用，可以导致炎症反应和氧化应激反应活性的增加，进而促进心肌肥厚、间质纤维化和细胞凋亡，最终导致心肌重构[7]。
心力衰竭的治疗方法有哪些新进展和创新
心力衰竭的治疗方法有哪些新进展和创新心力衰竭，这个令人闻之色变的疾病，一直以来都是医学界关注的焦点。
随着医疗技术的不断进步，新的治疗方法层出不穷，为心力衰竭患者带来了新的希望。
在过去，心力衰竭的治疗主要集中在药物治疗方面。
例如，利尿剂可以帮助减轻体内的水肿，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）能够降低心脏的前后负荷，改善心脏功能。
β受体阻滞剂则通过减慢心率、降低心肌耗氧量来保护心脏。
然而，尽管这些药物在一定程度上能够控制病情，但对于一些严重的心力衰竭患者，效果仍然有限。
近年来，器械治疗成为了心力衰竭治疗领域的一大亮点。
心脏再同步化治疗（CRT）就是其中的一种重要方法。
对于那些心脏收缩不同步的心力衰竭患者，CRT 通过在心脏的不同部位放置起搏电极，使心脏的收缩更加协调一致，从而提高心脏的泵血功能。
研究表明，CRT不仅可以改善患者的症状，还能够降低死亡率和住院率。
另一种创新的器械治疗方法是植入式心律转复除颤器（ICD）。
心力衰竭患者往往存在心律失常的风险，而严重的心律失常可能导致猝死。
ICD 能够实时监测心脏的节律，一旦出现危险的心律失常，它会迅速发放电击进行除颤，挽救患者的生命。
除了器械治疗，细胞治疗也是心力衰竭治疗的一个新方向。
干细胞具有自我更新和分化的能力，科学家们正在探索将干细胞移植到受损的心脏组织中，促进心肌细胞的再生和修复。
虽然目前这项技术仍处于实验阶段，但已经取得了一些令人鼓舞的成果。
基因治疗也是心力衰竭治疗的潜在新途径。
通过修复或改变与心力衰竭相关的基因缺陷，有望从根本上治疗心力衰竭。
不过，基因治疗面临着许多技术和伦理上的挑战，还需要更多的研究和探索。
在药物治疗方面，也有了新的突破。
新型的血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）的出现，为心力衰竭的治疗带来了新的选择。
它能够同时抑制脑啡肽酶和阻断血管紧张素受体，发挥双重作用，进一步改善心脏功能。
此外，一些针对心力衰竭病理生理机制的新型药物正在研发中。
血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂在心力衰竭中的研究进展
血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂在心力衰竭中的研究进展邱爽(综述);杨波;平海芹;王慧;周三凤(审校)【摘要】心力衰竭（心衰）的传统治疗致力于神经体液系统过度激活，如肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RAAS）在心衰的病理生理中扮演基础作用，然而基于传统的心衰治疗方案，心衰患者的死亡率仍很高，远期预后及生活质量差，新近出现的血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（LCZ696）为心衰患者带来了新的希望，既阻断RAAS又增加利尿钠肽，脑啡肽酶抑制剂抑制脑啡肽酶降解钠尿肽，增加钠尿肽从而发挥促进血管舒张和尿钠排泄，抑制病理性生长，抑制RAAS和交感神经系统活性和增加副交感神经系统活性的作用。
具有双重抑制作用的LCZ696开创了新的心衰的治疗方法。
【期刊名称】《中国循环杂志》【年(卷),期】2015(000)011【总页数】3页(P1131-1133)【关键词】血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂;心力衰竭;研究进展【作者】邱爽(综述);杨波;平海芹;王慧;周三凤(审校)【作者单位】430060 湖北省武汉市，武汉大学人民医院心血管内科;430060 湖北省武汉市，武汉大学人民医院心血管内科;430060 湖北省武汉市，武汉大学人民医院心血管内科;430060 湖北省武汉市，武汉大学人民医院心血管内科;430060 湖北省武汉市，武汉大学人民医院心血管内科【正文语种】中文【中图分类】R541心力衰竭（心衰）是各种心脏结构性、功能性疾病导致心室充盈及射血功能受损引起的一组综合征[1]。
某些情况下心肌收缩力尚可维持射血功能正常，但出现舒张功能障碍、左心室充盈压异常增高，肺静脉血液回流受阻，导致肺循环淤血，见于冠心病和高血压心脏病心功能不全的早期或原发性肥厚型心肌病等，称之为舒张期心衰，即射血分数保留性心衰（HFpEF）。
几乎所有类型的心脏、大血管疾病均可导致心衰。
而慢性心衰是大多数心血管疾病的最终归宿和最主要死亡原因。
引起慢性心衰的基础性心脏病在过去以风湿性心脏病为主，近几年冠心病、高血压比例明显上升[2]。
心力衰竭治疗新进展(完整版)
心力衰竭治疗新进展（完整版）心力衰竭（Heart failure，HF）是一类影响着全球2600多万患者的临床综合征，是多种疾病的终末阶段，是心血管疾病系统最难攻克的战斗堡垒之一。
关于其治疗，近年来虽有了长足的进步，但患者年病死率、再住院率仍居高不下，患病率仍在升高。
随着今年多个临床试验结果的公布及相关指南的颁布，心衰在药物及器械等治疗方面均有新的进展，现对其进行一一总结归纳。
一、药物相关治疗进展1.SGLT-2抑制剂在心衰患者中的应用2016年发布ESC急慢性心力衰竭诊治指南的心衰指南已经明确了恩格列净的地位与作用，此后新出现的研究成果进一步验证了SGLT-2抑制剂在心衰中的作用。
这其中的支撑试验如下几个。
EMPA-REG OUTCOME是一个多中心、随机、双盲的临床试验。
该研究结果表明，SGLT-2抑制剂恩格列净，对2型糖尿病合并心衰的患者，可以明显降低该类患者的心血管事件，改善预后。
该研究共入组7020例患者，在基于指南指导的心衰治疗方案基础上每人服用10或25mg的恩格列净或安慰剂。
随访3年后，结果显示恩格列净明显与心血管疾病的死亡率、非致命性心肌梗死、非致命性卒中及全因死亡率相关，同时也有一个心衰相关的住院率的明显降低。
不足之处在于，与对照组相比泌尿系感染率的增加。
CANVAS研究是应用SGLT-2抑制剂卡格列净对2型糖尿病合并心血管风险患者的研究。
该研究有10142例患者2型糖尿病合并心血管疾病风险。
这些患者随机分为卡格列净100或300mg或安慰剂，平均随访188周。
研究结果提示卡格列净与心血管疾病死亡率的降低及非致死性心肌梗死、非致死性卒中率的降低密切相关。
同时也显示术心衰相关的住院率与卡格列净明显相关。
DECLARE TIMI-58 临床试验是基于达格列净进行的。
该研究结果提示，达格列净的应用降低了心衰和并2型糖尿病患者的死亡率、住院率。
在其亚组分析结果中提示，达格列净还能降低糖尿病合并心梗患者的心血管死亡及心衰发生率。
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血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂治疗心力衰竭的研究进展【摘要】脑啡肽酶是近年新发现的心力衰竭干预靶点，其可降解多种血管扩张肽类物质，在心力衰竭的病理生理活动中扮演者重要角色。
血管紧张素受体脑啡肽酶抑制（angiotensin receptor and neprilysin inhibitor, ARNI）是针对脑啡肽酶作用机制开发的新的心力衰竭作用类型，在心力衰竭的治疗中较高的应用前景，其可通过抑制RAAS、抑制脑啡肽酶，改善心力衰竭症状，降低患者病死率。
其中LCZ696（沙库巴曲/缬沙坦）已得到了多向临床研究的肯定，其已作为心力衰竭治疗在欧美及我国上市，有望成为心力衰竭的基础药物之一。
但目前，LCZ696在中国地区的临床研究证据还相对较少，有待临床证据提供最佳应用时机及应用方案，并进一步探讨临床应用效果及安全性。
【关键词】心力衰竭；血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂；沙库巴曲/缬沙坦Advances in research of angiotensin receptor and neprilysin inhibitor in the treatment of heart failure【Abstract】Neprilysin is a new target for heart failure intervention in recent years, which can degrade a variety of vasodilator peptides and plays an important role in the pathophysiological activities in heart failure.Angiotensin receptor and neprilysin inhibitor (ARNI) is a new anti-heart failure drug developed based on the mechanism of neprilysin, which can improve the symptoms of heart failure and reduce the mortality rate of patients by inhibiting RAAS and inhibiting neprilysin, and has been proved with high application prospects in the treatment of heart failure.LCZ696 (Shakuba/Ossartan) has been affirmed by multi-directional clinical research, and it has been listed as a treatment for heart failure in Europe, America and China, which is expected to become one of the basic drugs for heart failure.However, the clinical research evidence of LCZ696 in China is still relatively limited, and the clinical evidence is needed to know the best application timing, application plan, effect and safety.[Key words] heart failure; angiotensin receptor enkephalinase inhibitor; shakuba / valsartan 心力衰竭（heart failure, HF）是多种原因导致的心脏疾病的终末阶段，患者病情普遍较重，且预后较差，导致劳动能力减弱甚至丧失，严重影响患者生命质量。
2015年中国心血管疾病报告数据显示心力衰竭患病率达到0.9%，且呈上升趋势[1]，其所致的疾病负担较重，是心内科临床诊治的重点及难点，也是现阶段世界各国重点防治的重点心血管疾病。
慢性心力衰竭病死率较高，病情严重患者1年内病死率可达到50%[2]；全球每年死于心力衰竭的人数达到3800万，HF患者5年死亡率可超过50%，病死风险与恶性肿瘤相当。
临床上依据病理生理特征及射血分数变化将HF分为射血分数保留与射血分数减少心力衰竭，近年欧洲指南提出新亚型，即射血分数中间范围心力衰竭（heart failure with mid-range ejection fraction, HFmrEF）[3]。
中国2001年首次发布了慢性心力衰竭诊断及治疗指南，并于2014年进行了修订，慢性心力衰竭（chronic heart failure, CHF）诊断、监测及治疗逐步得到规范。
HF治疗的常规药物方案包括由血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（angiotensin II receptor antagonist, ARB）、醛固酮受体拮抗剂与β 受体阻滞剂，上述药物被称为HF治疗的“金三角”。
随着HF病理生理机制研究及新药研究推进，脑啡肽酶（neprilysin, NEP）作为新的干预靶点被发现，并被认为在HF的治疗中具有较大的应用潜力[4]。
本文将对近年NEP与HF发生、进展相关性，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制（angiotensin receptor and neprilysin inhibitor, ARNI）的相关研究进行回顾，以为进一步的研究提供依据。
1 脑啡肽酶概述1.1脑啡肽酶生物学特征脑啡肽酶为质膜糖蛋白，也被称为普通型急性淋巴细胞白血病抗原（common acute lymphoblastic leukemia antigen, CALLA），也即CD10。
NEP在全身多种组织细胞表达，包括中枢神经细胞、内皮细胞、心肌细胞、中性粒细胞等[5-6]。
脑啡肽酶可降解多种肽类物质，且对不同底物催化的特征存在不同，催化效应具有特异性。
脑啡肽酶与不同底物的亲和力存在不同，以心房钠尿肽（atrial natriuretic peptides, ANP）亲和力最高，其次为C型钠尿肽（type C natriuretic peptides, CNP）与血管紧张素（angiotensin, ANG），与内皮素-1、缓激肽及脑钠尿肽（B type natriuretic peptides, BNP）亲和力较低[7-8]。
1.2 脑啡肽酶在HF病理生理作用脑啡肽酶对HF的影响与多种血管扩张肽类的降解相关，包括ANG、ANP、CNP、内皮素及肾上腺髓质素等，且其降解的物质均可实现相反的生理效应，如降解ANP、CNP为缩血管效应，而降解ANG-II及内皮素-1为舒血管作用。
脑啡肽酶可作用于BNP，但与N末端B型钠尿肽前体（N-terminal pro B-type natriuretic peptides, NT-proBNP）不存在相互作用，后者并非脑啡肽酶底物[9]。
通过抑制脑啡肽酶，可有效提升并维持钠尿肽在外周血的中水平，而钠尿肽可可通过跨膜受体鸟苷酸环化酶提升蛋白激酶G（protein kinases G，PKG）活性，发挥抗心力衰竭的作用，因此提升钠尿肽水平可促进抗心肌纤维化、心肌肥厚，促使心肌逆重构[10-11]；但另一方面，抑制脑啡肽酶可显著增加外周ANG-II等缩血管物质水平，拮抗钠尿肽的在抗纤维化与心肌重构的效应，抵消钠尿肽水平上升带来的抗心力衰竭效应。
Bayés-Genís A[12]等通过大规模的临床观察性研究探讨了脑啡肽酶与心力衰竭发生及发展的相关性，结果显示血清NEP水平与年龄具有弱相关性，与NT-proBNP、心功能NYA分级及左室射血分数不存在统计学关联，但其与心力衰竭住院一级终点事件及心血管相关病死率显著相关，其可作为住院的复合一级重点独立评估因子，提示脑啡肽酶可作为HF危险分层因子。
但是，近年还并无充分的证据支持单独使用脑啡肽酶抑制剂对HF的治疗存在显著的有效性，部分研究探讨了与肾素血管紧张素醛固酮联合制剂的应用可能，早期奥帕曲拉（omapatrilat）为得到了较为广泛的研究，在HF的治疗中具有一定的临床疗效，但可增加血管性水平、低血压的发生风险，因此未得到了进一步推广，目前奥帕曲拉已经逐步退出了临床研究及应用，通常不再作为备用药物考虑。
LCZ696在近年HF的治疗中得到了初步肯定，目前在欧美地区已在HF的临床治疗中得到了应用，其为沙库巴曲/缬沙坦，可抑制脑啡肽酶，阻断ANG-I与ANG-II，在HF的治疗取得了较为显著的成效，同时可有效降低血管源性水肿的发生，具有较高的应用前景[13]。
2 ARNI用于HF治疗的机制血管紧张素受体脑啡肽酶是NEP抑制与血管紧张素转化酶联合制剂，同时具有血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂及和脑啡肽酶抑制抑制作用，进而发挥利尿、舒张血管，延缓心肌重构并促进心脏“逆重构”的效果[14]。
2.1抑制RAASHF患者心输出量显著降低，肾脏血流灌注随之减少，激活RAAS并增加ANG-II与醛固酮分泌，二者在外周循环水平增加导致水钠潴留，启动心肌细胞与组织重塑，进而加速心肌重构，并最终导致疾病进展与功能损伤[15]。
ACEI与ARB均可实现RAAS抑制作用，发挥扩张血管与交感神经兴奋抑制效应，进而实现HF患者血流动力学改善，减轻淤血症状[16]。
抑制RAAS对延缓心肌重构与心力衰竭的发展也具有重要意义，可延缓心功能恶化，促进心脏结构逆重构，降低死亡率[17]。
2.2 抑制NEPNEP、ANP与CNP均为利钠肽，其中ANP主要分布在心房心肌组织。
心肌肥厚发生时，BNP在心房及心室的表达均显著上升。
ANP可与BNP结合激活利尿钠肽受体，增加环磷酸鸟苷生成，进而发挥舒张血管、促进尿钠排泄等生理作用，还可同时抑制肾素及醛固酮的生成，减少后者所致的心肌凋亡、纤维化及促心肌重构作用[18-19]。
我国心力衰竭相关指南推荐重组人BNP用于急性失代偿期心力衰竭治疗，其具有扩张静脉和动脉、促钠排泄及利尿作用，通过静脉应用可有效改善血流动力学。
脑啡肽酶为中性肽链内切酶，可降解多种肽类，其中就包括与心力衰竭关系密切的ANP、CNP及ANG-II等。
通过抑制NEP，可提高ANP 表达水平，并提升促钠排泄与利尿作用，同时抑制RAAS激活[20]。