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第九章 生物碱 - 2014改

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第九章 生物碱

第九章 生物碱

四、来源于苯丙氨酸和酪氨酸的生物碱
苯丙氨酸
酪氨酸
（一）、苯丙胺类生物碱
麻黄
麻黄碱的功效
1、麻黄碱使心脏收缩有力，心输出量增加（增压作用）。
2、麻黄碱具有中枢神经兴奋作用，可引起失眠、神经过敏、不安等
症状。
3、麻黄碱可引起支气管扩张，用于治疗支气管哮喘病。
（二）苄基四氢异喹啉类生物碱
喹啉
异喹啉
Carl Meissner
1870年，毒芹碱化学结构确定，并且在1886年体外合成成功
德国化学家拉登堡
1925年，英国化学家罗宾逊确定吗啡结构
罗宾逊
吗啡
目前：
人们已经在植物中分离得到1872个骨架，21120个生物
碱。 人们已经阐明部分生物碱的酶促合成途径。 人们已经利用化学合成和细胞培养的方法来生产一些 生物碱。 许多生物碱药理机制得到比较深入的研究。
长春花碱 夹竹桃科植物长春花
长春花碱能与微管蛋白相结合，抑制微管的聚合，使分裂的细胞不能 形成纺锤体而终止分裂，从而可以抑制肿瘤细胞增殖。
（三）、色氨酸衍生的喹啉类生物碱
奎宁
茜草科植物金鸡纳树
奎宁能与疟原虫的DNA结合，形成复合物，抑制DNA的复制和RNA的转 录，从而抑制原虫的蛋白合成，达到杀死疟原虫的目的。
三、生物碱在植物生命活动中的作用
参与植物化学防御过程 很多种生物碱对昆虫有毒，或者对食草动物有毒,可以作 拒食剂。
低浓度的咖啡因可以杀死天蛾幼虫
羽扇豆碱具有拒食活性
四、生物碱的生理活性
1、抗肿瘤活性：喜树碱、长春花碱等 2、降血压、降血脂作用：蛇根碱、利血平、苦参碱等 3、对中枢神经系统的作用：吗啡、咖啡因等
石蒜（曼珠沙华 ）

第九章-生物碱

第九章-生物碱
在被子植物后生花被双子叶植物中，生物 碱主要分布在龙胆科、夹竹桃科、茜草科、 紫草科、菊科等植物中。
3、生物碱极少与萜类和挥发油共存于同一植 物类群中。
4、在同科不同属中，可存在相同的生物碱。 5、同一种植物中可能找到含有几种基核类型 的生物碱。
6、在同一种植物中往往含有一系列生物碱。
但对于一种植物来说，生物碱往往在植物的某种 器官含量较高。如长春花中已分离出70多种生 物碱。
按 3)法分类的生物碱可以分为氨基酸 途径生成的生物碱和萜类及甾体来源 的生物碱。
来源于鸟氨酸：吡咯 吡咯里西丁 托品类 N H 2C H 2C H 2C H 2C H （ N H 2） C O O H
来源于赖氨酸：哌啶类 吲哚里西丁 喹诺里西丁 N H 2C H 2C H 2C H 2CH 2CH （ N H 2） C O O H 来源于邻氨基苯甲酸：喹啉类 吖啶酮类
四、来源于苯丙氨酸和酪氨酸的生物碱
NH2
苯丙胺类
R-CHONR'Rmannich
HO
四氢异喹啉类
ArCH 2COCOOH
NR
mannich
苄基四氢异喹啉类
N
Ar-CH 2CH C2OCOOH mannich 苯乙基四氢异喹啉类
COOH
Ar-CHO
NH2 schiff base
N
苄基苯乙胺类
mannich
7、越是特殊类型的生物碱，其分布的植物类 群就越窄。
植物亲缘关系相近的品种往往含有化学结构相
同或类似的生物碱，这种联系为发现和寻找新的 药物资源提供了有效的途径。
三、生物碱的存在形式
根据分子中氮原子所处的状态主要分为六类 1、游离碱 2、盐类 3、酰胺类 4、N-氧化物 5、氮杂缩醛类 6、其它亚胺类

天然药物化学第九章 生物碱

天然药物化学第九章 生物碱

R CH CH2 + (CH 3)3N + H2O
Cβ
α C
OH -
H
25
②E2(双分子消除)历程
Cβ
α C
H
NMe3 HO-
R CH CH2 + (CH 3)3N + H2O
E2 反应
Cβ
α C
H
NMe3 HO-
Cβ
α C OH
6
三、生物碱在植物体中的积累和储藏
1.生物碱的代谢分为积累、转移、储藏三个阶段， 不同阶段是在植物的不同细胞内进行的； 2.生物碱的积累主要在生长活跃的组织如子房、心 皮等； 3.生物碱的储藏主要是在液泡细胞、乳汁管细胞中 进行；因此，不同植物中生物碱存在的部位不同； 4.生物碱在转移阶段往往发生许多甲基化、氧化、 去甲基化等次级结构修饰；
H
O
O
O
O
H
A
B
H
C
D
16
(2)自由基偶连形成：邻－邻偶连、邻－对 偶连、对－对偶连
MeO HO
MeO OH
MeO
MeO
O-P coupling
O H
N Me
MeO O
N Me
MeO O H
MeO O
N Me
HO
N Me
MeO O
17
MeO
MeO
HO
O
O-O coupling
H
O N Me
MeO
环状化合物排除了小分子胺类、非环的多胺 和酰胺
负氧化态包括胺（-3）、氮氧化物（-1）、 酰胺（-3）化合物，但排除了含硝基（+3） 和亚硝基（+1）的化合物。如：马兜铃酸

药科大学天然药物化学课件——第九章生物碱

药科大学天然药物化学课件——第九章生物碱

34
56
CH3 N
HO
O
OH
吗啡碱 morphine
OMe
MeO
OH
O
青藤碱 sinomenine
二、分类 原托品碱型
O
O
N CH3
O
O
O
原托品碱 protopine
二、分类
㈦菲啶（phenanthridine）衍生物 属异喹啉类衍生物，重要的类型有： 苯骈菲啶类 吡咯骈菲啶类
N
菲啶
N
苯骈菲啶 benzo-phenanthridine
OH
CH CH )
pseudoephedrine
二、分类
㈠有机胺类（苯丙氨酸/酪氨酸） 麻黄碱的特点: 游离时可溶于水，能与酸生成稳
定的盐，有挥发性，不易与大多数生物碱沉淀试剂反 应生成沉淀。
麻+
MeOH
CS2 CuSO4 NaOH
棕或黄色沉淀
二、分类
㈠有机胺类（苯丙氨酸/酪氨酸）
季铵碱
强 水溶性 + — + +
氮氧化物 半极性 中等水溶 + ± + +
两性: Ar-OH 较弱 脂溶性 — -COOH 强 水溶性 +
+ ++ — ++
*酸、碱均为1%。
三、理化性质（一）一般性质
少数酚性碱，由于各种原因而导致不溶碱水中。
如：
OMe MeO
Me N
OH O
N Me
O OMe
去甲基粉防已碱 Ar-OH
N
O
HO
O
+ N
OH
MeO
OMe

药物分析讲稿-第九章生物碱类药物分析

药物分析讲稿-第九章生物碱类药物分析

第九章生物碱类药物分析生物碱(alkaloids)是一类存在于生物体内的含氮有机化合物，绝大多数存在于植物体内，大部分呈碱性，目前通过提取或人工合成方式得到的生物碱已有约一万余种之多，而其中近百种具有显著的药理及生理作用，已广泛应用于临床医疗。

但生物碱同时也具有较强的毒性，因此，一方面临床应用须十分慎重，另一方面，对其质量也应严格控制，以保证用药安全有效。

生物碱的数目多，结构复杂，其基本母核多种多样，现按其结构重点讨论六类生物碱的结构，以及与鉴别，检查，含量测定相关的性质，以便详细阐述药物结构、性质与分析方法的关系。

第一节典型药物的结构与性质一、苯烃胺类药物这类生物碱的结构特点是氮原子不在环状结构内，其代表药主要有盐酸麻黄碱(ephedrine hydrochloride)，盐酸伪麻黄碱(pseudoepedrine hydrochloride)，秋水仙碱(eolchicin)等。

麻黄碱与伪麻黄碱在结构上均属于有机胺大类中的苯丙胺小类，其氮原子在侧链上，都是仲胺，碱性较强，易与酸成盐；而秋水仙碱由于酰胺键p-π共轭，故碱性减弱，几乎呈中性。

苯烃胺类生物碱分子结构中，都含有芳环，因此都在紫外光谱区有特征吸收。

该类生物碱侧链上具有不对称碳原子，盐酸麻黄碱的比旋度为-330～-35.50，盐酸伪麻黄碱的比旋度为+61.00～+62.50，秋水仙碱为左旋体，比旋度为-4250～-4500。

二、托烷类药物(莨菪烷类)这类生物碱大多数是由莨菪烷衍生的氨基醇和不同有机酸缩合成酯类的生物碱，常见的有颠茄生物碱类和古柯生物碱类，现以硫酸阿托品(atropine sulfate)和氢溴酸山莨菪碱(anisodamine hydrobmmide)为例进行讨论。

阿托品和山莨菪碱，具有酯的结构，易水解，五元酯环上有氮原子，故碱性较强，易与酸成盐。

氢溴酸山莨菪碱结构中有不对称碳原子，为左旋体，比旋度-9.00～-11.50，而阿托品虽也有不对称碳原子，但因外消旋化而为消旋体，无旋光性。

天然产物化学(第九章)生物碱

天然产物化学(第九章)生物碱

_
C： -OH
C CH N
曼尼希碱
在生物碱中，尤其是苄基异喹啉和吲哚生物碱的生物 合成中，许多一级环合都是通过曼尼希反应生成的。
天然产物化学
陕西理工学院生工院
⑶酚的氧化偶联反应 为次级环化反应。 反应过程为含酚羟基化合物在植物体内经酶作用形
成自由基，两个自由基经偶联，形成新键。如在由苄基 四氢异喹啉形成各类异喹啉生物碱中，则是由酚的氧化 偶联反应生成的。 2.碳-氮键的裂解 较重要的裂解为Hofmann降解和von Braun（冯·布劳恩）降解。
一叶萩碱为淡黄色，是因为氮原子上孤电子对与共轭 系统形成跨环共轭。
天然产物化学
陕西理工学院生工院
4.挥发性与升华性 少数液体状态及个别小分子固体生物碱如麻黄碱、烟碱
等具挥发性，可用水蒸汽蒸馏提取。咖啡因等个别生物碱具 有升华性。 （二）旋光性
生物碱结构中如有手性碳原子或本身为手性分子即有旋 光性。
CH3
N
HO
吗啡
O
CH3
N
HO
可待因
天然产物化学
陕西理工学院生工院
四、色氨酸系生物碱2012/12/7 第十四周 化学
本类生物碱也称吲哚类生物碱，是类型较多、结构较 复杂、化合物数目最多的一类生物碱。主要分布于马钱科、 夹竹桃科、茜草科等几十个科中。
（一）简单吲哚类 结构特点为只有吲哚母核，而无其 它杂环。代表化合物如存在于蓼蓝中的靛青苷。
1.胆甾烷碱类 2.异胆甾烷碱类
N
H
H
OH
H
HH
HH
HO H OH
浙贝甲素 verticine
天然产物化学
陕西理工学院生工院
本类生物碱都具有甾体母核，但氮原子均不在甾体母核内。

第九章 生物碱

H3CO
N H3CO
H3CO OCH3
罂粟碱
解除平滑肌痉挛（血管）
罂粟
•27
三 颗 针
盐 酸 小 檗 胺
适应症为用于各种原因引起的白细胞减少症。 亦可用于预防癌症放疗、化疗后白细胞减少。
•28
（3）小檗碱类和原小檗碱类（双并异喹啉类）：
结构特征为两分子异喹啉共用一个氮原子的稠环化 合物。如抗菌药物小檗碱、镇痛药物延胡索乙素。
6
生物活性：
黄连中的小檗碱(berberine)用于抗菌消炎 。
•7
吗啡是从鸦片中提取的生物碱，是鸦片中 起主要药理作用的成分。用于镇痛、心源性哮喘 、镇静。
鸦片
•8
麻黄碱是一种生物碱。存在于多种麻黄属植 物中，中草药麻黄的主要成分。无色挥发性液体 。可以水蒸气蒸馏。发汗、平喘、利尿、抗炎
麻黄
吲哚
第三节
一、性状 形态：多呈结晶
理化性质
少数液态：小分子无氧或酯键----烟碱、槟榔碱
颜色：多无色或白色，少数呈色--小檗碱 味道：多苦味，极少甜味-------甜菜碱 个别挥发性：液体-------------烟碱

小分子固体-------麻黄碱

极少数升华性 ---------------咖啡因
O O N
CH3
N CH3
O O CH3 CH3
龙胆碱
石斛碱
44
八、甾体类生物碱

本类生物碱都具有甾体母核，但氮原子均不在甾体 母核内。
H H N CH3 OH
H H N
H N H3C
HO HO
环常绿黄杨碱D
藜芦胺碱
45
常见氮杂环类生物碱基本母核：

第九章-生物碱-精选文档146页


理化性质
溶解性
理化性质
(1)游离碱
类别 叔胺碱
极性 溶解性 H2O CHCl3 H+ OH较弱 脂溶性 – + + –
季铵碱
强 水溶性 + – + +
两性: Ar-OH 较弱 脂溶性 – + + +
-COOH 强 水溶性 + – + +
生物碱盐 强 水溶性 + － + +
溶解性
理化性质
(2)成盐生物碱 多易溶于水，不溶或难溶有机溶剂。 含氧酸盐的水溶性往往较大。 与大分子有机酸所形成的盐水溶性差 与小分子有机酸或无机酸成盐水溶性较好。
碱性
重点内容
（1）碱性的产生及其强度的表示方法
N:
+
+ H
生物碱
+ N:H
生物碱盐
BH +
+
B + HO 3
Ka
[B] [H3O] + [BH +]
碱性
理化性质
pKa=pKw－pKb=14－pKb
pKa 2～7 7～12 ＞12 弱碱性 中强碱性 强碱性
胍基＞季铵碱＞N-烷杂环＞脂肪胺＞芳胺 ≈N-芳杂环＞酰胺基≈吡咯
季铵碱的水溶液
分离
加酸水调至弱酸性 新配制的雷氏铵盐饱和/H2O
沉淀(雷氏复盐)
溶丙酮（乙醇）中 加Ag2SO4饱和水溶液
水溶液
雷氏铵盐沉淀
滤液 (B2SO4) 加入氯化钡（BaCl2）
沉淀 硫酸钡
滤液 季铵碱的盐酸盐
理化鉴定
沉淀、显色反应
生 物
薄层色谱法
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5、喹啉类生物碱
喹啉：苯环和吡啶骈合而成的杂环
N
喹诺里西啶
喹啉
喜树
喜树碱 （对肠胃道和头颈部癌等有较
好的近期疗效 ）
6、异喹啉类生物碱
异喹啉：苯环和吡啶骈合而成的杂环
N
喹啉 异喹啉
MeO N MeO
MeO OMe
罂粟碱 (治疗心绞痛和动脉栓塞等症)
7、吲哚类生物碱
吲哚：苯环和吡咯骈合而成的杂环。
N H3 C
COO CH3
喜树碱
水苏碱
（三）、碱性
1、碱性来源 酸碱电子理论：凡是能给出电子的电子供 体为碱；能接受电子的电子受体为酸。生 物碱因分子中N上的孤对电子，能给出电 子或接受质子而显碱性。
N
2、碱性强弱一般规律
N OH >
+
O N H > NH2
> N > Ar-NH2 > 叔胺 芳胺
去氧麻黄碱（冰毒）
2、吡咯类生物碱
结构特点：吡咯或四氢吡咯的衍生物
吡咯
四氢吡咯
吡咯里西啶 （很多对动物和人类 有严重的毒性作用）
益母草
N H3 C
COO CH3
水苏碱
（活血调经，利尿消肿） 每片含盐酸水苏碱15毫克
3、吡啶类生物碱
结构特点：吡啶或六氢吡啶的衍生物
喹诺里西啶
吡啶
六氢吡啶
槟榔碱
季铵
仲胺
伯胺
N H
酰胺
（四）、沉淀反应
生物碱沉淀试剂：如碘化铋钾（KBiI4）
应用：鉴定生物碱
注意：
１、反应一般在酸性条件下进行（碱性条 件，试剂本身将产生沉淀） ； ２、反应前尽可能先将生物碱纯化； ３、沉淀反应需采用3种以上试剂进行。
四、生物碱的提取分离
（一）、提取 1、酸水提取法：使生物碱成盐而溶于水；
H 3C N HO
COOCH3
N CH3 OH
三、生物碱的理化性质
（一）、性状 １、组成 一般由C、H、O、N四种元素组成，少数 含有Cl、S等。
去氧麻黄碱（冰毒）
２、状态
一般为固体，少数为液体。 （1）液体生物碱一般不含氧元素
（2）液体生物碱可随水蒸气蒸馏
（3）固体一般为结晶形，有些为无定形粉末
3、味道：多具苦味，有些极苦；
小檗碱（黄连素）
贝母碱
4、颜色
多数呈无色，少数有颜色。
小檗碱 （黄色）
四氢小檗碱 （无色）
（二）、溶解性
1 、大多数伯胺、仲胺和叔胺生物碱的游
离碱具亲脂性；
2 、季铵生物碱和大多数生物碱盐具亲水 性；
N H3 C
COO CH3
水苏碱
3、两性生物碱 (具酚羟基或羧基)：可溶于 碱水； 4、含内酯结构的生物碱，溶于碱水，遇酸 又闭环而析出。
毛果芸香碱 （用于治疗青光眼）
9、嘌呤类生物碱
N N N H
嘌呤
N
咖啡
咖啡因 （治疗神经衰弱和昏迷复苏。）
可可
10、萜类生物碱
乌头碱（缓解癌痛）
口服0.2mg即可中毒，3-5mg可致死
云南白药承认含有 乌头碱成分。
中药（含乌头碱）：绝不可用冷水煎服，泡 酒饮用，而需要用开水久煎方能解其毒。
水苏碱
广义认为：除去生物体必须的含氮化 合物，如氨基酸、多肽、蛋白质、B族维 生素等以外的所有含氮有机化合物。
Serine (Ser, S)
2、胺的分类和命名
NH2 氨基
NH 亚氨基
N 次氨基
3、生物碱的生物合成
合成前体：氨基酸、甲戊二羟酸和乙酸酯。
常见氨基酸有鸟氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、 酪氨酸、色氨酸、邻氨基苯甲酸、组氨酸等。
N H H3 C
N N
O
色氨酸
吴茱萸碱
7
吴茱萸
（苦味健胃剂和镇痛剂）三、 Nhomakorabea物碱的分类
按母核类型分类
1、有机胺类
结构特点：N原子不结合在环内。
秋水仙碱 (治疗急性痛风，抗肿瘤)
秋水仙
CHOH
麻黄碱
CH
CH3
NHCH3
（镇咳、扩张气管以及缓和鼻粘膜充血等）
卡尔-刘易斯 1988年，汉城奥运会，独揽2块金牌的卡尔-刘易 斯就在比赛中服用了麻黄碱类药品。
2、醇类溶剂提取法：常用甲醇或乙醇；
3、亲脂性有机溶剂提取法：提取游离生物碱
（注意：提取前，加碱把pH值调至碱性)
（二）、分离
1、利用生物碱及其盐的溶解度差异进行分离 2、利用生物碱碱性强弱的不同进行分离
3、利用生物碱分子的特殊基团的性质进 行分离。
１、某中药材中主要含有生物碱类成分，
且已知在其总碱中含有如下成分：
4 5 6 7 3 2
N1 H
吲哚
MeO
N H H H H3OOC
N H OMe O CO OMe OMe OMe
利血平（降压）
萝芙木
长春碱 （抑制有丝分裂）
对恶性淋巴瘤、睾丸肿瘤、绒毛膜癌疗效较好。
长春花
全草入药可止痛、消炎、安眠、通便及利尿等。 全株具毒性需斟酌注意。
8、咪唑类生物碱
咪唑
(治疗青光眼和驱绦虫药)
4、莨菪类生物碱
结构特点：吡咯和吡啶骈合而成的杂环
H N CH3 OCO
CH2 OH C H
莨菪碱（阿托品）
莨菪 用于抢救有机磷农药中毒。
古柯碱（可卡因）
（用于各种手术的局部麻醉）
Coca
古柯碱（可卡因）
古柯碱，又名可卡因，是一种天然的中枢神经兴奋剂，从1985 年起成为了世界性主要毒品（出现了纯古柯碱），使吸食者于 几秒钟至几分钟后产生兴奋感、激动。毒性较大，小剂量时能 兴奋大脑皮层，产生欣快感；大剂量兴奋转为抑制。可出现中 枢性呼吸抑制，并抑制心肌而引起心力衰竭。 人类发现的第一种具有局麻作用的天然生物碱，为长效酯类局 麻药。用于各种手术的局部麻醉， 常用于口、鼻、咽、耳、 尿道等手术麻醉。
３、下列生物碱碱性最强的是（ ） A、季铵碱 B、叔胺碱 C、仲胺碱 D．伯胺碱 E、酰胺碱 ４、碱性最弱的生物碱是（ ） A、季铵碱 B、叔胺碱 C、仲胺碱 D、伯胺碱 E、酰胺碱 ５、溶解脂溶性生物碱的最好溶剂是( ) A、乙醚 B、甲醇 C、乙醇 D、氯仿 E、水
6、水溶性生物碱主要指（ ） A、伯胺生物碱 B、仲胺生物碱 C、叔胺生物碱 D、两性生物碱 E、季铵生物碱 7、生物碱的味多为（ ） A、咸 B、辣 C、苦 D、甜 E、酸
季铵碱、含有酚羟基的叔胺碱、不含酚
羟基的叔胺碱、脂溶性杂质
现有下列分离流程，试将每种成分可能 出现的部位填入括号中。
(?)
(?)
(?)
(?)
１、分离碱性强弱不同的混和生物碱 一般常采用（ ）。 A.溶剂极性梯度萃取法 B.分步结晶法 C.酸水提取碱沉淀法 D. pH梯度萃取法 ２、进行生物碱沉淀反应一般需要在 （ ）进行。 A、酸性水溶液中 B、酸性乙醇溶液中 C、碱性水溶液中 D、有机溶剂中
1、生物碱不具有的特点是（
）
A．分子中有N原子 B．N原子多在环外 C．具有碱性 D．显著而特殊的生物活性
2、指出下列生物碱各属于那种类型
OCH3 N
CH3O HO
O
CH3 OH CH2OH
HN
N O
+ CH3 N CH3
O N H O N H
HO
O N N
HO O N H
N+
COO
_
CH 2CH=C(CH 3)2
第九章
生物碱（alkaloids）
生物碱的产生和发展和天然 药物化学的产生和发展密切 相关。
鸦片
吗啡（镇痛）
主要内容
概述
生物碱的分类 理化性质 提取分离
一、概述
1、定义 指天然存在的一类含氮有机化合物， 大多具有氮杂环结构且氮原子在杂环内， 并具有生理活性和碱性。
N H3 C
COO CH3