抗乙型肝炎病毒新药研究进展

抗病毒药物的研究进展李秋;王珊【摘要】病毒感染性疾病对人类的健康产生巨大的影响.抗肝炎病毒药物主要有干扰素类(如干扰素、聚乙二醇化干扰素等),核苷(酸)类(如恩曲他滨、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦等),抗流感病毒药物(如肌苷单磷酸脱氧酶抑制药利巴韦林、干扰素诱导药盐酸阿比朵尔、M2蛋白离子通道抑制药金刚烷胺和金刚乙胺、神经氨酸酶抑制药奥司他韦和扎那米韦等),抗人类免疫缺陷病毒药物(齐多夫定、奈韦拉平、地拉韦定、依非韦伦等).对抗病毒药物的研究已成为全球新药研究开发的一个重要课题.抗病毒药物面临抗药性突变株的挑战,为克服抗病毒药物存在的缺点,应尽可能寻找有效的新化学实体药物,并对已有的药物进行结构修饰,制备新的衍生物;寻找有效的药物载药释药系统,提高抗病毒药的疗效是目前研究重点.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2011(030)006【总页数】4页(P732-735)【关键词】抗病毒药物;耐药性;研究进展【作者】李秋;王珊【作者单位】湖北省黄石市中心医院药剂科,435000;黄石理工学院高职学院,湖北,435000【正文语种】中文【中图分类】R978.7;R969乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)、甲型H1N1和H5NI型高致病性禽流感病毒、人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)和严重急性呼吸综合征病毒(severe acute respiratory syndrome-Co virus，SARS-CoV)等引起的病毒性传染病，对人类的健康产生巨大的影响。

抗病毒药物的研究已成为全世界新药研发的一个重要课题。

现将抗病毒药物的研究进展进行概述，为临床应用提供参考。

1 抗肝炎病毒药物抗HBV治疗的重要目标是HBV-DNA不可测、氨基转移酶水平恢复正常和肝脏的组织学改善。

国内外公认有效的抗HBV药物主要包括干扰素类(interferon，IFN)和核苷(酸)类似物。

抗乙肝病毒药物的药用临床研究进展【摘要】对近年来抗乙肝病毒药物的的化学成分,药理机制及临床应用进展进行了综述。

特此举例介绍了一些相关的抗乙肝病毒药物药用机理的研究现状并展望了乙肝防治的新前景。

【关键词】抗乙肝病毒药物;活性成分；机理乙型肝炎(HBV)是由乙型肝炎病毒引起的一种传染性肝脏疾病,具有传染性强,发病率较高等特点，是全球性的影响人类健康长寿的主要疾病之一。

据统计,全球每年约有100万人死于乙肝病毒感染相关疾病。

同时乙肝与肝硬化和原发性肝癌的发生也关系密切，所以降低乙肝病毒感染率、有效治疗慢性乙肝对人类生命健康有重大的意义。

1抗乙肝病毒药物1.1核苷类药物新一代核苷类似物分嘧啶衍生物和嘌呤衍生物两大类,前者代表的有拉米夫定,后者有泛昔洛韦、喷昔洛韦化学名2’,3’-二脱氧-3’-硫代胞嘧啶,是治疗艾滋病的核苷类HIV逆转录酶抑制剂[1]。

为1999年获得FDA正式批准使用的临床治疗乙肝病毒的新药,是一种有效的乙肝病毒DNA聚合酶和逆转录酶抑制剂,其三磷酸代谢物对乙肝病毒复制的链终止作用远远大于其作为三磷酸胞苷的竞争性抑制作用.其主要作用机制是抑制HBV聚合酶,从而抑制HBV的增殖,拉米夫定对HBVDNA的抑制作用及治疗HBV感染的短期疗效已得到肯定。

1.1.1泛昔洛韦(Famciclovir,FCV)FCV是喷昔洛韦(Penciclovir,PCV)的6-脱氧衍生物的二乙基酰酯,生物利用度高，能抑制共价闭合环状DNA(cccDNA)的形成和加工,可有效抑制病毒的复制,可明显降低血清HBVDNA水平,促进肝功能的恢复。

1.1.2阿德福韦酯(Adefovir dipivoxil)化学名9-{2-[(双特戊酰氧甲氧)磷酰甲氧]乙基}腺嘌呤,于2001年底完成了抗肝炎病毒的Ⅲ期临床试验,2002年美国FDA批准用于治疗慢性乙型肝炎。

阿德福韦是腺嘌呤核苷类似物,同拉米夫定的作用类似,可以强有力地抑制乙肝病毒DNA复制,使HBVDNA的滴度迅速降低或转阴,据报告其有效率同拉米夫定接近或更高。

中医药治疗慢性乙型肝炎的新进展摘要】本文综述了近年来中医药治疗慢性乙型肝炎的进展。

包括中医药对慢性乙型肝炎的临床症状、抗病毒作用、改善免疫功能等方面的价值。

【关键词】中医药慢性乙型肝炎进展中医药在慢性乙型肝炎的治疗中的发挥着不可替代的作用，近年来有了不少进展，现综术文献资料如下。

1 对临床症状及体征治疗效果慢乙肝临床症状主要有乏力、纳差、腹胀满、便溏、胁痛等，常见体征为肝区叩痛、肝脾肿大。

中医药在改善这类症状方面有明显作用。

罗氏[1]以柴胡疏肝散配合六君子汤治疗时症状改善率达91%以上，体征改善率70.0%以上。

张氏[2]疏肝健脾活血汤、苗氏[3]复方当归愈肝散、胡氏[4]加味丹栀逍遥散、钟氏[5]当飞利肝宁胶囊、郝氏[6]加味甘露消毒丹、齐氏[7]益气活血解毒化痰方等均显示能有效治疗慢乙肝，对症状和体征的改善明显优于对照组，差异有统计学意义，一般症状改善的有效率均在85%以上，对体征的改善率为70～90%，说明中医药治疗慢乙肝相比西药而言，有改善症状体征的明显优势。

2 对化验指标的治疗效果中药有健脾养肝、清热化湿、化瘀解毒的功效，在治疗慢乙肝时常用汤剂、散剂、口服液、或静脉注射治疗。

唐氏[8]自拟白叶柴虎汤、封氏病毒消、罗氏[1]柴胡疏肝散、胡氏加味丹栀逍遥散、胡氏[9]自拟方归芍复肝煎、郭氏[10]肝泰丸、焦氏[11]苦参碱与丹参注射液、金氏[12]芪苓柴虎汤、覃氏[13]复方黄根液治疗慢乙肝时，TBIL、ALT、AST、A/G均有明显效果，有效率在80～96%之间，甚至有报道100%的患者ALT及AST恢复正常。

3 抗病毒的效果乙肝病毒清除是治疗慢性乙肝的关键，由于难以有效清除病毒，导致乙肝慢性化，引起肝硬化等。

有不少学者的中药治疗慢性乙肝时，经过3个月左右治疗，能使乙肝病毒标志物转阴。

唐氏白叶柴虎汤使HbeAg和HBV-DNA转阴率达57.0%和43.1%。

封氏病毒消HBsAg转阴率13.3%（8/60），抗-HBs转阳率15%（9/60），HBeAg转阴率23.3%（14/60），抗-HBe转阳率13.3%（8/60）。

替诺福韦酯肾损害的研究进展替诺福韦酯是2014年在我国正式上市用于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗的核苷类新药，应用以来其肾损害的副作用引起较多关注，本文就替诺福韦酯的的副作用、肾脏损害特点和机制、临床表现、临床对策等方面进行一综述，为本药的临床应用提供借鉴参考。

[Abstract]As a new nucleoside drug for chronic hepatitis B antiviral Treatment，Tenofovir Disoproxil Fumarate was officially listed in China in 2014.The side effects of renal damage have attracted more attention since its wide application.In this systematic review，side effects of Tenofovir Disoproxil Fumarate，the characteristics and mechanism of renal injury，the clinical manifestations，and the clinical treatment will be mainly discussed.[Key words]Tenofovir Disoproxil Fumarate；Renal damage；Adverse drug reaction；Review乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）感染引起的以肝脏炎症为主要表现，并可引起多器官损害的血源传播性疾病。

婴幼儿期急性感染HBV有20%～30%可发展为慢性乙型病毒性肝炎（CHB），甚至导致肝功能衰竭、肝硬化和肝脏恶性肿瘤。

研究显示HBV-DNA越高，发生乙肝后肝硬化的危险性也将越高[1]。

慢性乙型肝炎在研抗病毒新药纵览1病毒进入抑制剂Myrcludex B是一种人工合成的N端烷基化多肽，由preS1的2-48残基组成，可与NTCP竞争性结合从而抑制HBV进入细胞。

最新的临床2b期研究共纳入了60例HBV/HDV合并感染人群，研究表明，单用Myrcludex B相比干扰素有一定优势，而联用则优势更为明显。

环孢菌素A类化合物及其衍生物可以抑制亲环素类的肽脯氨酸顺/反异构酶的活性，其可能干扰NTCP介导的HBV或HDV病毒膜转运，但也有研究表明其可能与NTCP无关。

CRV431是环孢菌素A 的化学改构产物，降低了其免疫抑制作用，增强了与亲环素的结合能力。

研究发现，CRV431在转基因小鼠模型中减少了多种HBV 相关的感染性标志物（包括HBV DNA、 HBsAg、HBeAg和细胞对HBV的摄取）的水平，表明其具有成为抗HBV药物的潜力。

近期研究还发现，CRV431可以降低来源于多种不同器官的成纤维细胞的细胞外基质分子，胶原蛋白和纤连蛋白的产生，具有在多种疾病中发挥抗纤维化的作用。

目前该项目已经准备进行临床2期研究。

另外，上海贺普药业研发的贺普拉肽也是通过阻断NTCP受体而阻止病毒感染。

贺普拉肽完成了随机、双盲、空白对照的剂量递增1期临床研究，结果显示，药物安全性良好，获得了临床推荐剂量并观察到胆汁酸升高呈剂量依赖关系，尚未披露贺普拉肽如何避免胆汁酸升高的副作用。

目前该项目正在进行临床2/3期研究。

2衣壳抑制剂莫非赛定（GLS4）是由东阳光药业开发的一款衣壳蛋白装配抑制剂，其在美国肝病学会2019年会上公布了2a期研究结果。

该研究共招募了20例HBV患者，分别接受每日2次（A组）或3次（B 组）GLS4（120 mg）联合利托那韦（RTV, 100 mg）的治疗。

24周治疗后，A组和B组受试者HBV DNA水平最大平均降幅为3.13 log IU/ml vs4.37 log IU/ml, HBsAg水平最大平均下降了0.18 log IU/ml vs 0.42 log IU/ml, HBeAg水平最大平均下降了0.56 log IU/ml vs 1.01 log IU/ml, pgRNA水平平均下降了2.82 log IU/ml vs 2.47 log IU/ml, HBcrAg水平平均下降了1.42 kU/ml vs 1.53 kU/ml。

替诺福韦酯单药治疗慢性乙型肝炎的临床效果替诺福韦酯（Tenofovir）是一种广谱的抗病毒药物，被广泛应用于治疗慢性乙型肝炎患者。

其单药治疗慢性乙型肝炎的临床效果备受关注。

本文将从临床研究结果、副作用与安全性等方面，对替诺福韦酯的单药治疗慢性乙型肝炎的临床效果进行综述。

一、临床研究结果替诺福韦酯作为治疗慢性乙型肝炎的药物，其临床研究结果显示其在病毒抑制和肝脏病变改善方面取得了显著的效果。

一项针对成年慢性乙型肝炎患者的临床研究表明，替诺福韦酯治疗组在48周内的病毒DNA转阴率达到了78%，而且在治疗48周后的肝脏病变改善比例也达到了75%。

还有研究表明替诺福韦酯对乙型肝炎病毒耐药株同样具有很好的疗效。

二、安全性替诺福韦酯作为抗病毒药物，其安全性备受关注。

临床研究显示，替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎的患者在治疗期间并没有出现严重的不良反应，而且其耐受性也很好。

一项关于替诺福韦酯长期治疗效果的临床研究显示，其长期使用对肾功能、骨密度和骨骼代谢没有明显影响，且长期使用替诺福韦酯的患者并没有出现明显的耐药情况。

三、副作用虽然替诺福韦酯在治疗慢性乙型肝炎的过程中表现出了良好的安全性和耐受性，但仍然有一些患者出现了一些轻微的副作用。

常见的副作用包括头痛、恶心、腹泻等，而且在长期使用过程中还有可能会出现骨密度下降、肾功能损害等副作用。

在临床应用过程中，需要密切监测患者的肾功能和骨密度变化，并及时处理可能出现的不良反应。

四、总结替诺福韦酯作为治疗慢性乙型肝炎的药物，在临床研究中表现出了显著的效果。

其在病毒抑制和肝脏病变改善方面均有良好的疗效，并且在长期治疗过程中具有较好的安全性和耐受性。

患者在接受替诺福韦酯治疗时，仍需密切关注可能出现的副作用，及时处理并加强监测。

在临床应用过程中，需综合考虑患者的个体情况，选择适当的治疗方案，以达到更好的治疗效果。

干扰素治疗乙型肝炎的现状及新药研究进展厉　群，吴赛伟 （浙江大学医学院附属第四医院，浙江义乌３２２０００）摘要：目前治疗乙型肝炎的药物主要是核苷类药物及干扰素，两类药物存在易耐药、疗程长及不良反应多等缺点。

大批不同作用机制的新药正在加紧研制中。

本文论述了干扰素治疗乙型肝炎的主要药物以及与核苷类药物联合治疗的研究进展，同时介绍目前在研新药及研究近况。

关键词：乙型肝炎；干扰素；聚乙二醇干扰素；新药中图分类号：Ｒ９６９ ４　文献标识码：Ｂ　文章编号：１００６ ３７６５（２０２０） ０７ ０１００ ０３通讯作者：吴赛伟。

基金项目：浙江省教育厅科研项目资助（Ｙ２０１７３７５９９）；浙江省中医药优秀青年人才基金项目资助（２０１８ＺＱ０４８） 乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（ＨＢＶ）引起的病毒性传染病。

在一些慢性感染病例中，乙型肝炎可发展为更严重的疾病，如肝硬化和肝癌。

据估计全球有２ ９亿人感染了ＨＢＶ〔１〕，其中中国是乙肝重灾区，有１亿人携带ＨＢＶ，携带者人数以每年１０万的速度持续增长〔２〕。

在接触ＨＢＶ以前，免疫是最有效和最安全的预防感染途径，但如果已感染则免疫途径无效。

根据２０１７年欧洲肝脏研究学会（ＥＡＳＬ）指南，如果ＨＢＶＤＮＡ＞２０００ＩＵ·ｍＬ－１，谷丙转氨酶（ＡＬＴ）升高，有肝组织损害迹象的患者，不管乙型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）状态如何，都应该开始抗病毒治疗；如果ＨＢＶＤＮＡ阳性，代偿期或失代偿期肝硬化的患者也应该开始治疗〔３〕。

１　乙型肝炎治疗药物简介乙型肝炎的临床治疗方法根据患者临床类型和病原学不同采取不同治疗方法，目前最有效的治疗方法为抗ＨＢＶ治疗，主要治疗药物有核苷类药物和干扰素。

核苷类药物包括核苷和核苷类似物，代表药物有恩替卡韦和替诺福韦，该类药物通过模拟天然核苷的结构，在病毒复制周期中竞争性结合ＨＢＶ的ＤＮＡ聚合酶和逆转录酶的ＡＴＰ位点，嵌入正在合成的病毒ＤＮＡ链，终止病毒基因ＤＮＡ的延伸，从而抑制ＨＢＶＤＮＡ聚合酶和逆转录酶的复制，最终抑制病毒复制。