生物药剂学与药物动力学-第十章 重复给药

第一章生物药剂学概述1、生物药剂学（biopharmaceutics）：是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。

2、剂型因素（出小题，判断之类的）药物的某些化学性质药物的某些物理因素药物的剂型及用药方法制剂处方中所用的辅料的性质及用量处方中药物的配伍及相互作用3、生物因素（小题、填空）：种族差异、性别差异、年龄差异、生理和病理条件的差异、遗传因素4、药物的体内过程：吸收、分布、代谢、排泄吸收（Absorption）：药物从用药部位进入体循环的过程。

分布（Distribution）：药物进入体循环后向各组织、器官或者体液转运的过程。

代谢（Motabolism）:药物在吸收过程或进入体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程。

排泄（Excretion）：药物或其代谢产物排出体外的过程。

转运（transport）：药物的吸收、分布和排泄过程统称为转运。

处置（disposition）：分布、代谢和排泄过程称为处置。

消除（elimination）：代谢与排泄过程药物被清除，合称为消除。

5、如何应用药物的理化性质和体内转运关系指导处方设计？不好筛选合适的盐筛选不同的晶型改善化合物结构微粉化包含物固体分散物无影响P-糖蛋白底物增加脂溶性不稳定改善化合物结构胃中稳定性稳定代谢稳定性不稳定肠代谢研究代谢药物代谢稳定6、片剂口服后的体内过程有哪些？答：片剂口服后的体内过程有：片剂崩解、药物的溶出、吸收、分布、代谢、排泄。

第二章口服药物的吸收1、生物膜的结构：三个模型细胞膜经典模型(lipid bilayer)，生物膜液态镶嵌模型(fluid mosaic model) ，晶格镶嵌模型细胞膜的组成：①、膜脂：磷脂、胆固醇、糖脂②、少量糖类③、蛋白质生物膜性质✓膜的流动性✓膜结构的不对称性✓膜结构的半透性2、膜转运途径：细胞通道转运：药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，透过细胞而被吸收的过程。

第八章 单室模型例1给某患者静脉注射一单室模型药物，剂量 1050 mg ，测得不同时刻血药浓度数据如下：试求该药的 k ，t1/2，V ，CL ，AUC 以及 12 h 的血药浓度。

解：（1）作图法根据 ，以 lg C 对 t 作图，得一条直线（2）线性回归法采用最小二乘法将有关数据列表计算如下：计算得回归方程： 其他参数求算与作图法相同0lg 303.2lg C t kC +-=176.21355.0lg +-=t C例2某单室模型药物静注 20 mg ，其消除半衰期为 3.5 h ，表观分布容积为 50 L ，问消除该药物注射剂量的 95% 需要多少时间？10 h 时的血药浓度为多少？例3静注某单室模型药物 200 mg ，测得血药初浓度为 20 mg/ml ，6 h 后再次测定血药浓度为 12 mg/ml ，试求该药的消除半衰期？ 解：例4 某单室模型药物100mg 给患者静脉注射后，定时收集尿液，测得累积尿药排泄量X u 如下，试求例6 某一单室模型药物，生物半衰期为 5 h ，静脉滴注达稳态血药浓度的 95%，需要多少时间？ 解：例5 某药物静脉注射 1000 mg 后，定时收集尿液，已知平均尿药排泄速度与中点时间的关系为 ，已知该药属单室模型，分布容积 30 L ，求该药的t 1/2，k e ，CL r 以及 80 h 的累积尿药量。

解：6211.00299.0lg c u +-=∆∆t tX例7 某患者体重 50 kg ，以每分钟 20 mg 的速度静脉滴注普鲁卡因，问稳态血药浓度是多少？滴注经历 10 h 的血药浓度是多少？（已知 t 1/2 = 3.5 h ，V = 2 L/kg ）解题思路及步骤：① 分析都给了哪些参数？ ② 求哪些参数，对应哪些公式？ ， ③ 哪些参数没有直接给出，需要求算，对应哪些公式？例8 对某患者静脉滴注利多卡因，已知 t 1/2 = 1.9 h ，V = 100 L ，若要使稳态血药浓度达到 3 mg/ml ，应取 k 0 值为多少？解题思路及步骤： ① 分析都给了哪些参数？② 求哪些参数，对应哪些公式？③ 哪些参数没有直接给出，需要求算，对应哪些公式？例9 某药物生物半衰期为 3.0 h ，表观分布容积为 10 L ，今以每小时 30 mg 速度给某患者静脉滴注，8 h 即停止滴注，问停药后 2 h 体内血药浓度是多少？解题思路及步骤：① 分析都给了哪些参数？② 求哪些参数，对应哪些公式？ C=C 0 + e -kt③ 哪些参数没有直接给出，需要求算，对应哪些公式？例10 给患者静脉注射某药 20 mg ，同时以 20 mg/h 速度静脉滴注该药，问经过 4 h 体内血 药浓度多少？（已知V = 50 L ，t 1/2 = 40 h ） 解：kV k C ss 0=)1(0kt e kV k C --=1/200.693L 100250h /mg 12006020t k V k ==⨯==⨯=）（）（kV k C ss 0=kVC k ss 0=1/20.693tk =1/20.693t k =)1(0kt e kV k C --=例11 地西泮治疗癫痫发作所需血药浓度为 0.5-2.5 mg/ml ，已知 V = 60 L ，t 1/2 = 55 h 。

《生物药剂学和药物动力学》教学大纲课程编码：(040905A-药)适用专业：药学、药学（日语）、药学（英语）、药物制剂、中药学、中药学（日语）、中药资源与开发一、前言《生物药剂学与药物动力学》是研究药物及其制剂在生物体内的动态过程并应用数学分析手段来处理的一门课程。

主要内容包括药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄过程及其影响因素。

采用隔室模型、非线性动力学或统计矩分析药物体内过程，并将药物动力学参数应用于新药研发。

生物药剂学和药物动力学。

二者既相互独立又相互联系，生物药剂学是解析药物体内过程的机制的学科，而药物动力学是定量描述药物体内过程的学科。

本课程要求学生掌握影响药物体内吸收、分布、代谢和排泄四个过程的生理因素和剂型因素。

计算药物动力学参数的方法。

熟悉生物药剂学原理在制剂设计尤其是缓控释制剂中的应用。

了解药物的生物利用度和药物动力学在临床药学和新药研发中的应用。

理论课36学时，学分2.0。

教材选用梁文权主编《生物药剂学与药物动力学》（第三版），人民卫生出版社2007年出版。

二、理论课内容与要求第一章概述（1学时）[基本内容]生物药剂学的含义、研究内容、研究意义、产生和发展过程。

吸收、分布、代谢和排泄的概念。

转运、消除和处置的概念。

[基本要求]掌握：生物药剂学的定义和研究内容；剂型因素与生物因素的含义。

熟悉：生物药剂学研究意义、产生和发展过程。

了解：生物药剂学研究在新药开发中的作用。

难点：药物的体内过程。

第二章口服药物的吸收（4学时）[基本内容]生物膜的结构与性质，药物的转运机制。

影响口服药物吸收的生理因素，药物的理化性质因素和剂型因素。

[基本要求]掌握：药物的转运机制。

生理因素、药物因素和剂型因素对口服药物吸收的影响。

熟悉：胃肠道的结构、功能和药物的吸收过程。

生物药剂学分类系统及其应用。

了解：口服药物吸收的研究方法。

难点：药物转运机制。

第三章非口服给药的吸收（2学时）[基本内容]药物在注射部位、皮肤、口腔、鼻粘膜、肺部、眼部和直肠及阴道中的吸收转运机制以及相应的影响因素，生理因素、药物的物理化学因素、剂型和制剂因素。

第十章 重复给药一、基本概念假设条件：1、重叠原理：假设在连续用药时，前次的用药对以后给药的药物动力学不产生影响2、符合线性动力学3、在每次给药剂量（X 0）相同，给药间隔（τ）相等的条件下进行讨论二、重要公式1、单室模型间歇给药血浓与时间关系a) 静脉注射：0011nk k k n k X X e C e r e V e Vττττ-----=⋅⋅=⋅⋅- b)0m ax0m in0m ax 0m in 1))(1)11)(1)11)(1)11(1)1nk kTn k nk kTk n k sskTk ss kTk k k eC e kV e k eC eekVe k C e kV e k C eekVeττττττττ-------------=⋅-⋅--=⋅-⋅⋅-=⋅-⋅-=⋅-⋅⋅-、((、c) 0011)()()1111)()()11a a a a nk nk k tkta n t k k a k tkta ss t k k a k FX ee e e V k k e e k FX eeV k k eeττττττ------------=⋅⋅-⋅---=⋅⋅-⋅---2、单室模型静脉注射间歇给药其他药动学参数a)2(1)max 002(1)min 001()(1...)11()(1...)1nk k k n k n k nk k k n k k k n k eX X ee e X eeX X eeeeX eeττττττττττττ---------------=++++=⋅--=++++⋅=⋅⋅- b) 多剂量函数：11nk k er eττ---=-c)max max minmin ()()()()k n ss n ss C C eC C τ==d) 稳态血浓：011ktss k X C eV eτ--=⋅⋅-e)001111ss k k ss k X C V e X C eVeτττ---=⋅-=⋅⋅-f)坪幅：m axm in 0m ax m in 0/X X ss ss ss ssC C X V X -=-=或 g) 达坪分数：1/20.693()1n t n ss n ssC f eC τ-⋅==- 1/2()3.32l g (1)s snn t f τ∴=-⋅- h) 蓄积系数：稳态血药浓度与第一次给药后血浓的比值m in 1m in1()1ssk C R C eτ-==- （亦适用于k a >>k,且τ较大的口服间歇给药）i) 波动百分数：稳态最大血浓与稳态最小血浓的差值和稳态最大血浓的比值百分数m ax m inm ax 100%(1)100%ssssk ssC C FI eCτ--=⨯=-⨯j) 波动度：m ax m inss ssssC CD F k C τ-==k) m ax m inm in100%(1)100%ssssk ss C C eCτ-=⨯=-⨯血药浓度变化率3、单室模型静脉滴注间歇给药其他药动学参数：m ax ssm in1lnssC T kC τ=+4、单室模型口服间歇给药其他药动学参数a) 稳态达峰时间：m ax (1)2.303lg(1)a k a k a k e t k kk eττ---=⋅--b)m ax0m ax0m in ()1()1kt ss k k ssk FX eCV e FX eC Veτττ----=-=- （条件：k a >>k ） c) 达坪分数：f ss(n )=1-e -nk τ d) 蓄积分数：1(1)(1)a k k R ee ττ--=--5、平均稳态血药浓度: 0ss ss C dtC ττ=⎰a) 单室静注间歇给药：（当t 1/2=τ时）；01.44ss C C =，01.44ss X X = 【通式：1/201.44ss t C C τ=⋅】b) 单室口服间歇给药：（当t 1/2=τ时）01.44ss X F X = 【通式：1/20 1.44ss t X F X τ=⋅】6、负荷剂量（首次给以的较大剂量，*0X ）a) 单室模型静脉注射多次重复给药负荷剂量：*2X X =b) 单室模型血管外给药重复给药负荷剂量：*02X X = 7、最佳给药周期a) 安全有效治疗浓度：MEC(最小有效血浓)~MTC(最小中毒血浓)，即m inm ax ~ss ssC C b) 单室模型多剂量静注最佳给药间隔：m ax 01/2m in1.44lnssssss C X t CC Vkτ=⋅=c) 单室模型多剂量给药口服最佳给药间隔：0ss FX C VKτ= （F=1时，为静脉注射情况）三、例题1、教科书重点例题：例1，p239；例2，p240；例5，p247；例6，p251。