2,3,4-三羟基苯甲醛的合成工艺研究

非布司他的合成工艺研究

目的非布司他是由日本Teijin公司研发的用于治疗高尿酸血症及痛风的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂。由于非布司他价格较为昂贵,并其在中国没有专利保护,因此探索反应条件更为温和、操作更为简便、成本更为低廉、收率更高的非布司他的合成方法具有重要的社会意义和经济意义。

方法在查阅文献与实验摸索的基础上,确定了非布司他的合成路线:以4-羟基苯甲醛为起始原料,经过亲核加成-消除-脱水、硫解、Hantzsch环合、甲酰化、醚化、亲核加成-消除、脱水和水解共八步反应制得目标化合物。对合成路线进行了改进,将亲核加成-消除-脱水和硫解两步反应合为一锅;将醚化、亲核加成-消除和脱水三步反应合为一锅。

结果非布司他合成反应的总收率为55.9%,纯度为99.29%,比文献提高了12.9%。非布司他及其中间体的化学结构经质谱和核磁共振氢谱确证。

优化工艺条件:(1)在化合物(2)的合成过程中,以甲酸为溶剂,反应温度为溶剂回流温度,4-羟基苯甲醛与盐酸羟胺和氢氧化钠的最佳摩尔比为1∶1.2∶1.2发生亲核加成-消除-脱水反应;以体积比为1∶1的甲酸和浓盐酸组成的混合溶液为溶剂,反应温度为60℃,4-羟基苯甲醛与硫代乙酰胺的最佳摩尔比为1∶1.6发生硫解反应。(2)在化合物(4)的合成过程中,以无水乙醇为溶剂,反应温度为溶剂回流温度,化合物(2)与2-氯乙酰乙酸乙酯的最佳摩尔比为1∶1.05。

(3)在化合物(5)的合成程中,以体积比为3∶1的多聚磷酸和无水乙醇组成的混合溶液为溶剂,反应温度为90℃,化合物(4)与乌洛托品的最佳摩尔比为1∶1,反应时间为10 h。(4)在化合物(6)的合成过程中,以DMF为溶剂,反应温度为90℃,化合物(6)与溴代异丁烷和碳酸钾的最佳摩尔比为1∶3∶3发生醚化反应;以DMF为溶剂,反应温度为50℃发生亲核加成-消除反应;以DMF为溶剂,反应温度为100℃,化合物(5)与氯化亚砜的最佳摩尔比为1∶2.5发生脱水反应。

第ｌ９卷第４期　长沙电力学院学报（自然科学版）　Ｖｏ１．１９　Ｎｏ．４　２００４年１　１月　ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＣＨＡＮＧＳＨＡ　ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ　ＯＦ　ＥＬＥＣＴＲＩＣ　ＰＯＷＥＲ（ＮＡＴＵＲＡＬ　ＳＣＩＥＮＣＥ）　Ｎｏｖ．２　０　０　４　

Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ法合成３，４一二甲氧基苯甲醛的研究　

王成峰　，林原斌２　

（１．长沙理工大学化学与环境工程系，湖南长沙４１００７７；２．湘潭大学化学学院，湖南湘潭４１１１０５）　

摘　要：以邻苯二酚为原料，经醚化和Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ反应，两步合成了３，４一二甲氧基苯甲醛，总收率达８３．６％并对两　步反应的工艺条件进行了优化．　关　键　词：邻苯二酚；３，４一二甲氧基苯甲醛；醚化；Ｖｉｌｓｍｅｌｅｒ反应　中图分类号：０　６２１．３　文献标识码：Ａ　文章编号：１００６—７１４０（２００４）０４—００８７．０２　

Ｓｔｕｄｙ　ｏｎ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　３，４一Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ　

ｔｈｒｏｕｇｈ　Ｖｆｌｓｍｅｉｅｒ－ｒｅａｃｔｉｏｎ　

ＷＡＮＧ　Ｃｈｅｎ—ｆｅｎｇ　，ＬＩＮ　Ｙｕａｎ—ｂｉｎ２　

（１．Ｄｅｐｔ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ，Ｃｈａｎｇｓｈａ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃｈａｎｇｓ￣４１００７７，Ｃｈｉｎａ；　２．ＣｏＨｅｇｅ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｘｉａｎｇｔａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｉａｎｇｔａｎ　４１１１０５，Ｃｈｉｎａ）　

Ａｂｓｔｒａｃｔ：３，４一ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ　ｗａｓ　ｐｒｅｐａｒｅｄ　ｆｒｏｍ　ｃａｔｅｃｈｏｌ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｅｔｈｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ—ｒｅａｃ—　ｔｉｏｎ．Ｔｈｅ　ｔｏｔａｌ　ｙｉｅｌｄ　ｏｆ　８３．６％ｗａｓ　ｏｂｔａｉｎｅｄ　ａｆｔｅｒ　ｔｈｅ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｐｒｏｃｅｓｓ　ｂｅｉｎｇ　ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ｃａｔｅｃｈｏｌ；３，４一ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ；ｅｔｈｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ；Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ—ｒｅａｃｔｉｏｎ　

张小平·3,4-二羟基苯甲醛改性UiO-66-NH2及其对U(VI)的吸附性能研究

2021年 第47卷·43

·作者简介：张小平(1958-)，女，博士研究生，主要从事电气设备技术及生物化学分析研究工作。。收稿日期：

2020-07-15Metal-organic frameworks(MOFs)是一种以含氮、氧等多齿有机配体为链链接过渡金属离子簇形成的配位晶体，其制备温度通常低于250 ℃，100 ℃以下常用经典的配位化学法，而在100 ℃以上则基本使用溶剂热法(溶剂通常为水，也可以是乙醇、吡啶、DMF等)[1]。MOFs有几个优点：第一是合成简单，因为羧酸或者含氮杂环配体与金属离子的反应活性高，故大部分MOFs材料可以采用水热法一步到位合成[2]；第二是由于路易斯酸与金属离子的静电作用，有机配体中的官能团和配位能力可以灵活改变[3]；第三是金属离子作为骨架顶点既可以作为中枢也可以在中枢形成分支，骨架得以延伸而成为三维结构[4]。MOFs的优点决定了其多孔性、比表面积大、具有不饱和的金属配位以及结构多样性的特点[5]。MOFs材料也因其特点而得到了广泛的关注和研究，在过去的十几年中，对MOFs材料的研究取得了令人印象深刻的进步，目前研究已经深入到对孔隙尺寸和功能基团可变的多孔结构的设计。这些类型的多孔材料因其在气体储存、催化、药物载带、化学传感等[6]方面的应用前景而吸引了相当大的关注。MOFs的水溶液稳定性限制了其在许多领域中的应用，若要用于放射性废液中铀酰离子的吸附和分离则要求所选取的MOFs具有良好的水稳定性以及热稳定性[7]。2007年，Lillerud等人发现了一种具有超高稳定性的MOFs材料UiO-66(UiO=University of Oslo)[8,9]，粗略化学式是Zr4O(OH)4(CO2)12，其热稳定性达到了500 ℃。由相关实验和理论计算推断该材料的稳定性是因为高度对称的无机金属单元Zr6O4(OH)4以及材料里面的金属簇八面体核(Zr6)与配体对苯二甲酸中的羧基氧的强相互作用。其中一个八面体笼Zr6与12个对苯二甲酸配体配位，形成四面体和八面体两种形式的孔笼，且每个八面体笼的每个面又都与一个四面体笼相连接，这种连接方式在三维空间内不断延伸，进一步形成了具有6Å孔径的MOFs。将UiO-66放入不同溶剂和不同pH的水溶液中，均表现出了良好的抗水性和抗酸性[10]。此外不同官能团修饰的UiO-66材料如UiO-66-NH2、UiO-66-NO3、UiO-66-Br、UiO-66-2COOH等被陆续报道出来，这些不同官能团修饰的UiO-66材料与UiO-66具有完全相同的骨架结构，但在其他方面有如热稳定性和和化学稳定性有不同程度上的退化[11]。如UiO-66-NH2和UiO-66-2COOH的骨架坍塌温度3,4-二羟基苯甲醛改性UiO-66-NH2及其对U(VI)的吸附性能研究

非布司他原料药合成工艺及质量研究

非布司他(febuxostat)是非嘌呤类XOR酶抑制剂,与同类药物相比具有很高的选择性和更强的活性,疗效优于目前抗痛风的黄金标准治疗药别嘌醇。且非布司他为新型的非嘌呤类XOR酶抑制剂,其对XOR具有高度的选择性,并对氧化型和还原型的XOR酶均有显著的抑制作用。

与别嘌醇不同,非布司他没有骨髓抑制作用。该类抑制剂对降低痛风患者血清中尿酸含量有一定作用。

临床用于降低痛风患者的血尿酸,且疗效快,不良反应轻微。鉴于非布司他片临床疗效确切,耐受性与安全性较好,研发“非布司他片”可为痛风患者减除或减轻病痛折磨,同时也为企业带来了一定的经济效益。

1、非布司他合成工艺研究本文选用一条合成较为简洁的工艺路线,避免采用了 KCN等剧毒化学品。以对羟基苯甲醛为起始原料,经过七步反应,最终用重结晶的方法得到纯品非布司他。

本文路线中以4-羟基-苯甲醛为原料,在羟胺和甲酸钠回流下生成4-羟基-苯甲腈,然后与硫代乙酰胺生成4-羟基-硫代苯甲酰胺,在乙醇回流下,加入2-氯乙酰乙酸乙酯成环,得到2-(4-羟基-3-苯基)-5-甲基噻唑-4-羧酸乙酯,在多聚磷酸作用下与六次甲基四胺反应生成2-(4-羟基-3-醛基苯)-5-甲基噻唑-4-羧酸乙酯,在盐酸羟胺和无水乙酸钠回流下生成2-(4-羟基-3-氰基苯)-5-甲基噻唑-4-羧酸乙酯,然后在碱性条件下与1-溴-2-甲基丙烷下反应,再碱性水解得到目标化合物非布司他。本文对所采用的方法进行了小试和中试生产,除第三、四步反应效率较低外,其余步骤中反应效率均大于80%。

所有反应步骤中所用溶剂无水乙醇,乙酸乙酯都可回收利用,且本工艺不产生废气。因此,本文通过分析比较,采用合成较为简洁的工艺路线并通过小试和中试验证,合成新型的非嘌呤类XOR酶抑制剂非布司他。

2、非布司他质量研究在以采用的合成工艺合成非布司他纯品的基础上,我们通过元素分析、红外、核磁、质谱、热重分析、示差扫描热量法对所合成的产品进行质量研究。通过与标准品对比,全面分析了合成产品各数据,并确证其结构和纯度。