生物药物的一般生产工艺优秀课件
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重要生物制药制造工艺PPT课件
2、生产工艺
（1）提取法
（2）发酵法
原料
斜面培养基
麦芽 琼脂 淀粉糖化液
1kg 2.1%
玉米粉
玉米浆
NaNO3 KH2PO4 MgSO4 KCl
FeSO4
种子培养基
2% 2% 0.5% 0.3% 0.1% 0.05% 0.05% 0.001%
发酵培养基
2% 2% 0.5% 0.3% 0.1% 0.05% 0.05% 0.001%
硫酸乙 酰肝素
透明质酸
硫酸角 质素
粘多糖的连接方式
1.在木糖和丝氨酸之间的一个 O-糖苷键 2.在 N-乙酰氨基半乳糖与丝氨酸（或苏氨 酸）羟基之间的一个 O-糖苷键 3.在 N-乙酰氨基葡萄糖和天冬酰胺基之间 的一个 N-氨基糖残基的键
多糖的结构
四级结构 三级结构 二级结构 一级结构
多糖的构效关系
江西大茅制药有限责任 公司
中国中医科学院实验药 厂 沈阳双鼎制药有限公司
保定三九济世生物药业 有限公司
福州海王金象中药制药 有限公司
上海复星朝晖药业有限公司 天津华隆医药保健品有限公 司 湖南兰靖茯苓高科技开发有 限公司
产品类别
中药 化学药品
中药
中药 中药 中药
化学药 化学药 中药 中药
适应症
恶性肿瘤的辅助治疗
1糖类药物 的分类
单糖
低聚糖 糖的衍生物 多糖
葡萄糖、果糖、 氨基葡萄糖、 维生素C等
蔗糖、麦芽糖、 乳糖、乳果糖
6-磷酸葡萄糖、 1,6-二磷酸葡萄糖
磷酸肌醇
香菇多糖、 肝素 等
2、多糖的分类（按照其来源不同来分）
Text1
Text3
多糖在细胞内的存在方式
《生物制药工程课件PPT》
生物制药工程课件PPT
本课件将介绍生物制药工程的基础知识、工艺流程、应用及发展方向，帮助 大家更全面地了解这个领域。
什么是生物制药工程？生源自制药工程是利用生物技术制备和生产药物的过程，通过基因工程和细胞培养等技术，实现对药物的生产和 改良。
生物制药基础知识
1 DNA
携带遗传信息的分子，指 导蛋白质合成。
基因工程与生物工程应用于生物制药领域，包括基因修饰、蛋白质表达和细胞培养等技术，在药物研发和生产 中起到重要作用。
常用的细胞培养技术
批量培养
将细胞分散在培养基中，随 时间进行生长和繁殖。
连续培养
通过添加新的培养基和去除 旧的培养液以维持细胞的生 长。
悬浮培养
细胞以悬浮状态生长在培养 基中。
生物反应器的种类和使用
生物反应器根据用途和操作方式进行分类，包括批量反应器、连续反应器和 固定床反应器等，用于生物制药过程中的生物合成和培养。
生物反应器的控制方式
生物反应器的控制方式包括温度、pH值、氧气浓度和搅拌速度等参数的控制，以保证生物制药过程的稳定和 高效。
生物反应器设备与操作
生物反应器通常由反应器本体、控制系统和采样系统组成，操作过程中需要进行灭菌、添加培养基和及时监测。
2 RNA
参与蛋白质合成，传递 DNA的信息。
3 蛋白质
生物体结构和功能的基本 组成。
生物制药工程流程简介
1
酵素反应
2
利用酶催化反应加速药物合成。
3
膜分离技术
4
利用膜对分子进行过滤、纯化和浓缩。
生物合成
利用生物体自身的合成能力生产目标产 物。
离子交换层析
利用离子交换树脂分离和净化药物。
基因工程与生物工程应用
本课件将介绍生物制药工程的基础知识、工艺流程、应用及发展方向，帮助 大家更全面地了解这个领域。
什么是生物制药工程？生源自制药工程是利用生物技术制备和生产药物的过程，通过基因工程和细胞培养等技术，实现对药物的生产和 改良。
生物制药基础知识
1 DNA
携带遗传信息的分子，指 导蛋白质合成。
基因工程与生物工程应用于生物制药领域，包括基因修饰、蛋白质表达和细胞培养等技术，在药物研发和生产 中起到重要作用。
常用的细胞培养技术
批量培养
将细胞分散在培养基中，随 时间进行生长和繁殖。
连续培养
通过添加新的培养基和去除 旧的培养液以维持细胞的生 长。
悬浮培养
细胞以悬浮状态生长在培养 基中。
生物反应器的种类和使用
生物反应器根据用途和操作方式进行分类，包括批量反应器、连续反应器和 固定床反应器等，用于生物制药过程中的生物合成和培养。
生物反应器的控制方式
生物反应器的控制方式包括温度、pH值、氧气浓度和搅拌速度等参数的控制，以保证生物制药过程的稳定和 高效。
生物反应器设备与操作
生物反应器通常由反应器本体、控制系统和采样系统组成，操作过程中需要进行灭菌、添加培养基和及时监测。
2 RNA
参与蛋白质合成，传递 DNA的信息。
3 蛋白质
生物体结构和功能的基本 组成。
生物制药工程流程简介
1
酵素反应
2
利用酶催化反应加速药物合成。
3
膜分离技术
4
利用膜对分子进行过滤、纯化和浓缩。
生物合成
利用生物体自身的合成能力生产目标产 物。
离子交换层析
利用离子交换树脂分离和净化药物。
基因工程与生物工程应用
生物制药工艺学第一章课件ppt课件
生物药物对热、酸、碱、重金属及pH变化和各 种理化因素都较敏感，生物材料又易腐败、染菌、被 微生物的活动所分解或被自身的代谢酶所破坏，甚至 机械搅拌、压片机冲头的压力、金属器械、空气、日 光等对生物活性都会发生影响。
为此，要确保生物药物的有效药理作用，就要从 原料制造、工艺过程、制剂、贮存、运输和使用各个 环节严加控制。
第二节 生物药物的性质和分类
一、生物药物的特点
新陈代谢是生命的基本特征之一，生物体是有组 织的统一整体。生物体的组成物质及其在体内进行的 一连串代谢过程都是相互联系、相互制约的。
1、 所谓疾病——主要是机体受到内外环境的改变而 使代谢失常，导致起调控作用的酶、激素及核酸、蛋 白质等生物活性物质自身或环境发生障碍。
生物技术作为高技术领域之一，已经越来越为人 们所重视。
自七十年代初，以DNA重组技术和淋巴细胞杂交 瘤技术的发明和应用为标志，生物技术诞生了。
由于生物技术对解决人类面临的重大问题如：粮 食、健康、环境、能源等将开辟广阔的前景，所以各 国政府竟相制定发展计划，国家实行优惠政策，政府 和企业界巨资投入，促进生物技术的发展。
鉴于生物药物多数是生物活性分子, 其化学性质 与生物学性质都很不稳定，在生产过程中又易受到微 生物污染，从其他生物体制取的生物药物对人体往往 是异源物质，所以对制品的均一性、有效性、安全性 和稳定性等都有严格的要求。
其制造工艺设计与质量标准的制定也就与一般化 学药物有较多区别。
根据中华人民共和国卫生部制定发布的《新药审 批办法》规定，新药研究内容应包括工艺路线、质量 标准、临床前药理及临床研究，同时，必须研究该药 的物理、化学性能、纯度及检验方法、药理、毒理、 动物药代动力学、临床药理、处方、剂量、剂型、生 物利用度、稳定性等并提出药品质量标准草案。
生物制药工艺学-第一章-课件PPT
“救生丹”。我国50余种中成药中都有蟾酥成分。
我国生产的蟾酥在国际市场上声望极高，每年出口5000多斤， 可换得外汇500万美元。
10
《本草纲目》共有52卷，载有药物1892种，收集医方 11096个，是我国医药宝库中的一份珍贵遗产。
分为16部62类。这种分类法，已经过渡到按自然演化的 系统来进行了。从无机到有机，从简单到复杂，从低级 到高级，这种分类法在当时是十分先进的。尤其对植物 的科学分类，要比瑞典的分类学家林奈早二百年。
不仅在药物学方面有巨大成就，在化学、地质、天文等 方面，都有突出贡献。它在化学史上，较早地记载了纯 金属、金属、金属氯化物、硫化物等一系列的化学反应。 同时又记载了蒸馏、结晶、升华、沉淀、干燥等现代化 学中应用的一些操作方法。
11
2.近代生物制药发展阶段
•30年代中期建立了小鼠和鸡胚培养病毒的方法，从 而制成黄热病、流感、乙型脑炎、森林脑炎和斑疹 伤寒等疫苗。
7
13．第一个提出“针灸会用，针药兼用”和预防“保健灸 法”；
14．系统、全面论述药物种植、采集、收藏的第一人；
15．第一个提出并试验成功野生药物变家种；
16．首创地黄炮制和巴豆去毒炮制方法；
17．首用胎盘粉治病；
18．最早使用动物肝治眼病，动物肝富含维生素A
19．第一个治疗脚气病并最早用彀树皮煎汤煮粥食用预防脚 气病和脚气病的复发，比欧洲人 早一千年
2． 第一个完整论述医德的人； 3． 第一个倡导建立妇科、儿科的人； 4． 第一个麻风病专家； 5． 第一个发明手指比量取穴法； 6． 第一个创绘彩色《明堂三人图》； 7． 第一个将美容药推向民间； 8． 第一个创立“阿是穴”； 9．第一个扩大奇穴，选编针灸验方； 10．第一个提出复方治病； 11．第一个提出多样化用药外治牙病； 12．第一个提出用草药喂牛，而使用其牛奶治病的人；
我国生产的蟾酥在国际市场上声望极高，每年出口5000多斤， 可换得外汇500万美元。
10
《本草纲目》共有52卷，载有药物1892种，收集医方 11096个，是我国医药宝库中的一份珍贵遗产。
分为16部62类。这种分类法，已经过渡到按自然演化的 系统来进行了。从无机到有机，从简单到复杂，从低级 到高级，这种分类法在当时是十分先进的。尤其对植物 的科学分类，要比瑞典的分类学家林奈早二百年。
不仅在药物学方面有巨大成就，在化学、地质、天文等 方面，都有突出贡献。它在化学史上，较早地记载了纯 金属、金属、金属氯化物、硫化物等一系列的化学反应。 同时又记载了蒸馏、结晶、升华、沉淀、干燥等现代化 学中应用的一些操作方法。
11
2.近代生物制药发展阶段
•30年代中期建立了小鼠和鸡胚培养病毒的方法，从 而制成黄热病、流感、乙型脑炎、森林脑炎和斑疹 伤寒等疫苗。
7
13．第一个提出“针灸会用，针药兼用”和预防“保健灸 法”；
14．系统、全面论述药物种植、采集、收藏的第一人；
15．第一个提出并试验成功野生药物变家种；
16．首创地黄炮制和巴豆去毒炮制方法；
17．首用胎盘粉治病；
18．最早使用动物肝治眼病，动物肝富含维生素A
19．第一个治疗脚气病并最早用彀树皮煎汤煮粥食用预防脚 气病和脚气病的复发，比欧洲人 早一千年
2． 第一个完整论述医德的人； 3． 第一个倡导建立妇科、儿科的人； 4． 第一个麻风病专家； 5． 第一个发明手指比量取穴法； 6． 第一个创绘彩色《明堂三人图》； 7． 第一个将美容药推向民间； 8． 第一个创立“阿是穴”； 9．第一个扩大奇穴，选编针灸验方； 10．第一个提出复方治病； 11．第一个提出多样化用药外治牙病； 12．第一个提出用草药喂牛，而使用其牛奶治病的人；
生物制药工艺学-第二章-课件
第2章 生物制药工艺技术基础
9
尿液 尿激酶、激肽释放酶、集落刺激因子，表皮生长 因子，绒膜促性激素（HCG），HMG
胆汁 胆酸、胆红素； 蛇毒 纤溶酶，如蝮蛇抗栓酶等。
蝮 蛇
第2章 生物制药工艺技术基础
10
（三）海洋生物(halobios) （1）海藻
（2）腔肠动物
多肽或毒素
用于冠心病\脑血栓治疗
第2章 生物制药工艺技术基础
本章主要内容 生物材料与生物活性物质 生物活性物质的提取 生物活性物质的浓缩与干燥
本章要求 （1）熟悉生物材料的来源 （2）掌握制备生物药物的主要途径或方法
第2章 生物制药工艺技术基础
1
第1节 生物材料与生物活性物质
一、生物材料的来源
(1)天然来源（natural source) 动物、植物、微生物的组织、器官、细胞与代谢产物 (2)非天然来源 (artificial source) 工程菌或工程细胞 转基因动物、植物、克隆动物
第2章 生物制药工艺技术基础
海胆毒素 河豚毒素
13
国际市场上，河豚 毒素结晶每克已经 高达17万美元
目前已可人工合成
河豚毒素(TTX) 强烈的神经毒素(小分子量非蛋白质类)
临床用途: 1) 治疗癌症:鼻咽癌、食道癌、胃癌、结肠癌 2) 镇痛 :癌症疼痛、术后疼痛、胃溃疡引起的疼痛(剂量3μg 可以作为成瘾性镇痛药吗啡和杜冷丁的良好替代品 3)止喘、镇痉、止痒 ,抗菌
适用产品：不耐热的生物药物，如酶、核酸、血液制品、免疫
制剂
第2章 生物制药工艺技术基础
27
实验室真空干燥设备
100m2真空冷冻干燥设备
第2章 生物制药工艺技术基础
28
生物技术药物的制造进程ppt课件
洁净区是安装有制药设备并受严格环境洁净控制
的区域，注射剂或无菌生物药物必须在洁净区生
产，洁净区需特殊设计以防止产品受到污染，常 见的污染物有微生物与颗粒物质。
洁净区的环境监测：空气悬浮粒子标准监测
微生物限度监测
人员监测
15
(四)制药用水系统
纯化水和注射用水系统 纯化水：为原水经离子交换法、反渗透法、蒸馏法
9
10
分离纯化的一般流程
8、剂型，配方，规格和稳定性 结合我国现阶段物流运输的实际情况,最好选择冻干剂型,冻干 剂型易于运输和保存,但在冻干过程中产品易发生聚集,生物活 性可能会受到影响，而液体制剂在临床使用上比较方便， 合
适的产品配方对产品的活性保持非常重要。根据剂型的特点和 现有的同类产品的辅料,找出自己最合适的,并进行稳定性考察。 选择合适的产品规格,对于产品的临床使用和上市销售非常重 要，有些产品临床使用剂量大,而小规格的产品造成终端用户 使用极不方便。根据药效学研究的结果,参照将来临床使用的 剂量来确定合理的制剂规格，如果所开发的产品国外已经上市, 应尽可能参照已上市产品的规格和剂型。 稳定性考察是对产品的剂型、配方及储存条件确定的综合评 价。特别是基因工程药物,稳定的生物活性是其安全有效的保 证，应在充分研究同类或相近产品的稳定性考察温度和本品的 生物化学性质的基础上,制订好考察周期,根据质检规程的要求 进行检测为产品的有效期确定提供科学依据。
12
二、生物技术药品质量保证要素
（一）药典（pharmacopia）
（二）质量保证体系
药品的质量保证起始于新药的研究与开发 ，并贯穿于生产销售和
使用的各个环节。
1.研究与开发者，临床前研究，GLP(good laboratory practice 药品非 临床研究质量规范)
生物制药工艺学第一章课件
3
生产过程监控与质量保证
通过生物制药工艺学的技术和方法，对药物的生 产过程进行实时监控和质量控制，确保药物的质 量和生产的稳定性。
05
生物制药工艺学的未来 发展
生物制药工艺学的发展趋势
基因和细胞疗法
随着基因编辑技术的进步，基因和细胞疗法将成为未来生物制药工 艺学的重要发展方向。
人工智能与大数据
人工智能和大数，有助于加速药物研发和优化生产过程。
工程学基础
生物工程、化学工程等， 这些学科为生物制药工艺 学提供了工程学理论基础 。
生物制药工艺学的技术基础
基因工程技术
基因工程技术是生物制药工艺 学的重要技术基础，用于生产 重组蛋白、抗体等生物药物。
细胞培养技术
细胞培养技术是生物制药工艺 学的核心技术之一，用于生产 各种细胞和组织。
蛋白质工程技术
生物制药工艺学的特点
具有高度综合性和实践性，涉及多学 科交叉，强调工艺过程优化、质量控 制和安全生产。
生物制药工艺学的重要性
保障药品质量和安全
推动生物医药产业发展
通过科学合理的工艺过程，确保生物 药物的有效性和安全性。
为生物医药产业提供技术支持和创新 动力，促进产业持续发展。
提高生产效率和降低成本
模拟研究法
总结词
利用模型或模拟系统来研究生物制药工艺的方法。
详细描述
模拟研究法在生物制药工艺学中应用广泛。这种方法通过构建模型或使用模拟系统来模拟生物制药工艺的过程， 以便更好地理解工艺参数、优化工艺条件和提高产品质量。模拟研究法有助于降低实验成本、缩短研发周期，并 提高研究的可靠性和可重复性。
现场研究法
通过生物制药工艺学的方法，研究药物与靶点的相互作用机制，深 入了解药物的作用原理和作用途径。
第二章 生物制药工艺技术基础4_PPT幻灯片
紫草种子
乙醇消 毒
无菌根
诱导培 养
悬浮培 愈伤组织 养
悬浮细胞 培养物
一级培 养
细胞增 培养
殖
二级培 养
过滤 产物培养
分离 细胞收 集
产物
干燥 成品
西洋参细胞培养工艺流程
西洋
参
乙醇消 毒
无菌根
诱导培 养
悬浮培 愈伤组 养
根
织
悬浮细
大量培 养
胞培养
物
发酵液
过滤
细胞
干燥
4.植物组织培养的应用
西洋参细胞干粉 成品
6、单克隆抗体技术 ①相关概念 抗原决定簇 多克隆抗体 单克隆抗体 ②制备原理
单克隆抗体
表位1
抗原A
表位2 表位3
表位4
表位5
一个淋巴细胞克隆
免疫动物
抗体A
抗体1 抗体2 抗体3 抗体4 抗体5
产生一种抗体
针对一种表位
抗体A
多克隆抗体
抗体1
单克隆抗体
§4 细胞工程制药技术基础
④工业化生产
细胞培养
Thank You！
提纯
制剂
⑤应用
诊断
治疗
骨髓和器官移植
蛋白质提纯：免疫亲和层析
二、植物细胞工程制药技术基础
1.植物细胞工程的基本程序
离体的植物器 官、组织、细
脱分化
胞
愈 伤 再分化 组
芽 或 根
植 物 体
织
亲本细胞 亲本细胞
培 原生质 养 体融合
分 细散 胞
悬
液ห้องสมุดไป่ตู้
接
大规模细胞培养 种收获
细胞、代谢产物
植物细胞转化
生物药物的一般生产工艺PPT文档85页
生物药物的一般生产工艺
31、园日涉以成趣，门虽设而常关。 32、鼓腹无所思。朝起暮归眠。 33、倾壶绝余沥，窥灶不见Байду номын сангаас。
34、春秋满四泽，夏云多奇峰，秋月 扬明辉 ，冬岭 秀孤松 。 35、丈夫志四海，我愿不知老。
谢谢你的阅读
❖ 知识就是财富 ❖ 丰富你的人生
71、既然我已经踏上这条道路，那么，任何东西都不应妨碍我沿着这条路走下去。——康德 72、家庭成为快乐的种子在外也不致成为障碍物但在旅行之际却是夜间的伴侣。——西塞罗 73、坚持意志伟大的事业需要始终不渝的精神。——伏尔泰 74、路漫漫其修道远，吾将上下而求索。——屈原 75、内外相应，言行相称。——韩非
31、园日涉以成趣，门虽设而常关。 32、鼓腹无所思。朝起暮归眠。 33、倾壶绝余沥，窥灶不见Байду номын сангаас。
34、春秋满四泽，夏云多奇峰，秋月 扬明辉 ，冬岭 秀孤松 。 35、丈夫志四海，我愿不知老。
谢谢你的阅读
❖ 知识就是财富 ❖ 丰富你的人生
71、既然我已经踏上这条道路，那么，任何东西都不应妨碍我沿着这条路走下去。——康德 72、家庭成为快乐的种子在外也不致成为障碍物但在旅行之际却是夜间的伴侣。——西塞罗 73、坚持意志伟大的事业需要始终不渝的精神。——伏尔泰 74、路漫漫其修道远，吾将上下而求索。——屈原 75、内外相应，言行相称。——韩非
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100U/mL，后者经诱变处理的变种，生产能力可达1000～ 1500U/mL。但该系菌株可分泌黄色素，影响了成品质量。 • 变种51-20：不产色素变种51-20，其生产能力可达66000～ 70000U/mL。 • 菌株WisQ176：全世界用于生产青霉素的高产菌株，其发酵 生产水平已达85000U／mL以上。
• 针对目标体系，熟练选择合适的分离体系对目标产品进行 分离。
• 针对目标体系，熟练选择合适的分离技术和制备工艺。
第一节 抗生素类药物
• 一、抗生素工业生产及工艺 • 抗生素生产方法：生物合成法、全化学合成法半
合成法
• 生物合成法也称为微生物发酵法。它将产 生菌接种到培养基上，在一定的条件(培养 基、温度、pH、通气、搅拌等)下培养、繁
• 熟悉抗生素类药物、氨基酸类药物、蛋白质类药物、核酸类 药物、维生素及辅酶类药物酶类药物、甾体药物、细胞生长 调节因子与组织制剂的通用生产工艺；熟悉氨基酸类药物常 用提取方法；熟悉干扰素的生产工艺；熟悉维生素的提取工 艺；熟悉生物制品的来源及应用。
• 了解抗生素药物、胱氨酸、赖氨酸、维生素及辅酶类药物的 结构和理化性质；了解核酸类药物的基本概念；了解酶类药 物、甾体药物、细胞生长调节因子与组织制剂的生产步骤； 了解几种糖类药物、脂类药物的制备；了解常用的生物制品 的种类及生物制品的发展前景。
青霉素的理化性质
• 青霉素在水中的溶解度很小，易溶于有机溶 剂如氯仿、笨、醋酸乙酯等。而其钠、钾盐 则易溶于水和甲醇。青霉素在水中的pK值为 2.7，在低pH（﹤4）条件下，霉素分子中的 羧酸不解离，此时，青霉素易溶于有机溶剂 而难溶于水；在高pH（﹥5）条件下，羧基 发生酸式解离，此时青霉素易溶于水，难溶 于有机溶剂。可利用此性质进行萃取与反萃 取，精制青霉素。
能力要求
• 熟练掌握抗生素、氨基酸、蛋白质、核酸、酶类、糖类、 脂类、甾体激素、维生素和辅酶类、生物制品、细胞生长 调节因子类药物的生产工艺，学会控制工艺要点，具备从 事生物制药生产及相关工作的能力，能够理论联系实际， 分析和解决实际问题的能力。
• 学会根据药物的理化性质、药物来源、菌种，设计生产工 艺。
殖，产生抗生素。然后采用适宜的方法将 抗生素从发酵液中分离出来。
二、抗生素的生产工艺实例
• 青霉素是β-内酰胺类抗生素的典型代表，它 是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青 霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的 繁殖期起杀菌作用的一类抗生素。
1877年，法国微生物家巴斯德发现霉菌会抑制尿液中的炭疽杆菌的生长。 1920年，比利时人安德烈·格拉提亚和莎拉·达斯在发表论文说感染了青霉 的葡萄球菌培养基中，葡萄球菌的生长被抑制了。 1928年夏弗莱明发现青霉素，1929年在《英国实验病理学杂志》上报道。 1939年弗莱明将点青霉菌菌种提供给澳大利亚病理学家弗洛里和生物化学 家钱恩。他们用冷冻干燥法提取了青霉素晶体。 1940年弗洛里和钱恩证实了青霉素对链球菌、白喉杆菌等细菌感染的疗效。 1942年美国制药企业开始大批量生产青霉素。 1943年，制药公司已经发现了批量生产青霉素的方法。 1944年，药物供应足够治疗第二次世界大战期间所有参战的盟军士兵。 1945年，弗莱明、弗洛里和钱恩分享诺贝尔生理学或医学奖。 1953年5月，中国第一批国产青霉素诞生。 2001年年底，我国青霉素年产量已占世界年总产量的60％，居世界首位。
青霉素过敏！！！
※青霉素最大的不良反应为过敏反应，发生率为0.7%～10%，
最为严重的为过敏性休克，死亡率高达10%。青霉素本身并 不是过敏原。青霉素分子在pH7.5水溶液中很快重新排列成青
霉烯酸，进而分解为青霉噻唑酸。青霉噻唑酸可与人体组织 内的γ-球蛋白和白蛋白结合成青霉噻唑蛋白，青霉噻唑蛋白 即为引起青霉素过敏反应的主要致敏物质。
要目的
发酵培养 过滤
青霉素回收
米孢子
综合利用
图12-4 青霉素发酵工艺的一般流程图
① 生产孢子的制备
• 将砂土孢子先在用甘油、葡萄糖、蛋白胨 组成的培养基进行斜面培养，经传代活化。 最适生长温度在25～26 ℃，培养6～8天， 得单菌落，再传斜面，培养7d，得斜面孢 子。再移植到优质小米或大米固体培养基 上，25℃，相对湿度45%～50%,生长7d， 制得小米孢子。孢子成熟后进行真空干燥， 低温保存备用。
青霉素作用机理： （1）作用于核糖核蛋白体的50S亚基，通过竞争细菌的粘 肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），抑制细胞壁的粘肽合成，造成细菌细 胞壁缺损，大量的水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破裂、 死亡； （2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。
• 菌种保藏：真空冷冻干燥状态下保存分生孢子；也可用甘油 或乳糖溶剂作悬浮剂，在-70℃冰箱或液氮中保存孢子悬浮液 和营养菌丝体；还可用砂土管
碳氮前 泡
源源体 剂
冷冻干燥孢子
琼脂斜面 米孢子
灭菌空气
孢子培养以 生产丰富的 孢子(斜面 孢子和米孢 子)为目的
种子培养
种子培养则以 繁殖菌丝体(种 子罐培养)为主
生物药物的一般生产工艺
知识要求
• 掌握抗生素、氨基酸、蛋白质、核酸、维生素和辅酶、酶类、 甾体、细胞生长调节因子与组织制剂的生产工艺、提取和精 制工艺；掌握糖类药物分离纯化的手段和制备工艺相关技术； 掌握脂类药物基本知识和其分离纯化的手段和制备工艺相关 技术；掌握生物制品的分类、一般制造方法及典型生产工艺 过程。
青霉素的理化性质
1.白色或黄色无定 形
晶体
酸性
4.羧基酸性 强，可成盐
2. 不明显
熔点
稳定性
5. 水中不稳 定，最适 pH6～6.5
3.具旋光性
旋光性
水中pK值为2.7，pH﹤4 易溶于有机溶剂， pH﹥5 ，易溶于水
2.青霉素的发酵工艺
• （1）菌种 • 点青霉菌：生产能力很低，不能满足工业生产要求。 • 产黄青霉菌：生产能力大为上升。 • MinnR-B和NRRL1951的生产能力分别为120U/mL和
• 针对目标体系，熟练选择合适的分离体系对目标产品进行 分离。
• 针对目标体系，熟练选择合适的分离技术和制备工艺。
第一节 抗生素类药物
• 一、抗生素工业生产及工艺 • 抗生素生产方法：生物合成法、全化学合成法半
合成法
• 生物合成法也称为微生物发酵法。它将产 生菌接种到培养基上，在一定的条件(培养 基、温度、pH、通气、搅拌等)下培养、繁
• 熟悉抗生素类药物、氨基酸类药物、蛋白质类药物、核酸类 药物、维生素及辅酶类药物酶类药物、甾体药物、细胞生长 调节因子与组织制剂的通用生产工艺；熟悉氨基酸类药物常 用提取方法；熟悉干扰素的生产工艺；熟悉维生素的提取工 艺；熟悉生物制品的来源及应用。
• 了解抗生素药物、胱氨酸、赖氨酸、维生素及辅酶类药物的 结构和理化性质；了解核酸类药物的基本概念；了解酶类药 物、甾体药物、细胞生长调节因子与组织制剂的生产步骤； 了解几种糖类药物、脂类药物的制备；了解常用的生物制品 的种类及生物制品的发展前景。
青霉素的理化性质
• 青霉素在水中的溶解度很小，易溶于有机溶 剂如氯仿、笨、醋酸乙酯等。而其钠、钾盐 则易溶于水和甲醇。青霉素在水中的pK值为 2.7，在低pH（﹤4）条件下，霉素分子中的 羧酸不解离，此时，青霉素易溶于有机溶剂 而难溶于水；在高pH（﹥5）条件下，羧基 发生酸式解离，此时青霉素易溶于水，难溶 于有机溶剂。可利用此性质进行萃取与反萃 取，精制青霉素。
能力要求
• 熟练掌握抗生素、氨基酸、蛋白质、核酸、酶类、糖类、 脂类、甾体激素、维生素和辅酶类、生物制品、细胞生长 调节因子类药物的生产工艺，学会控制工艺要点，具备从 事生物制药生产及相关工作的能力，能够理论联系实际， 分析和解决实际问题的能力。
• 学会根据药物的理化性质、药物来源、菌种，设计生产工 艺。
殖，产生抗生素。然后采用适宜的方法将 抗生素从发酵液中分离出来。
二、抗生素的生产工艺实例
• 青霉素是β-内酰胺类抗生素的典型代表，它 是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青 霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的 繁殖期起杀菌作用的一类抗生素。
1877年，法国微生物家巴斯德发现霉菌会抑制尿液中的炭疽杆菌的生长。 1920年，比利时人安德烈·格拉提亚和莎拉·达斯在发表论文说感染了青霉 的葡萄球菌培养基中，葡萄球菌的生长被抑制了。 1928年夏弗莱明发现青霉素，1929年在《英国实验病理学杂志》上报道。 1939年弗莱明将点青霉菌菌种提供给澳大利亚病理学家弗洛里和生物化学 家钱恩。他们用冷冻干燥法提取了青霉素晶体。 1940年弗洛里和钱恩证实了青霉素对链球菌、白喉杆菌等细菌感染的疗效。 1942年美国制药企业开始大批量生产青霉素。 1943年，制药公司已经发现了批量生产青霉素的方法。 1944年，药物供应足够治疗第二次世界大战期间所有参战的盟军士兵。 1945年，弗莱明、弗洛里和钱恩分享诺贝尔生理学或医学奖。 1953年5月，中国第一批国产青霉素诞生。 2001年年底，我国青霉素年产量已占世界年总产量的60％，居世界首位。
青霉素过敏！！！
※青霉素最大的不良反应为过敏反应，发生率为0.7%～10%，
最为严重的为过敏性休克，死亡率高达10%。青霉素本身并 不是过敏原。青霉素分子在pH7.5水溶液中很快重新排列成青
霉烯酸，进而分解为青霉噻唑酸。青霉噻唑酸可与人体组织 内的γ-球蛋白和白蛋白结合成青霉噻唑蛋白，青霉噻唑蛋白 即为引起青霉素过敏反应的主要致敏物质。
要目的
发酵培养 过滤
青霉素回收
米孢子
综合利用
图12-4 青霉素发酵工艺的一般流程图
① 生产孢子的制备
• 将砂土孢子先在用甘油、葡萄糖、蛋白胨 组成的培养基进行斜面培养，经传代活化。 最适生长温度在25～26 ℃，培养6～8天， 得单菌落，再传斜面，培养7d，得斜面孢 子。再移植到优质小米或大米固体培养基 上，25℃，相对湿度45%～50%,生长7d， 制得小米孢子。孢子成熟后进行真空干燥， 低温保存备用。
青霉素作用机理： （1）作用于核糖核蛋白体的50S亚基，通过竞争细菌的粘 肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），抑制细胞壁的粘肽合成，造成细菌细 胞壁缺损，大量的水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破裂、 死亡； （2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。
• 菌种保藏：真空冷冻干燥状态下保存分生孢子；也可用甘油 或乳糖溶剂作悬浮剂，在-70℃冰箱或液氮中保存孢子悬浮液 和营养菌丝体；还可用砂土管
碳氮前 泡
源源体 剂
冷冻干燥孢子
琼脂斜面 米孢子
灭菌空气
孢子培养以 生产丰富的 孢子(斜面 孢子和米孢 子)为目的
种子培养
种子培养则以 繁殖菌丝体(种 子罐培养)为主
生物药物的一般生产工艺
知识要求
• 掌握抗生素、氨基酸、蛋白质、核酸、维生素和辅酶、酶类、 甾体、细胞生长调节因子与组织制剂的生产工艺、提取和精 制工艺；掌握糖类药物分离纯化的手段和制备工艺相关技术； 掌握脂类药物基本知识和其分离纯化的手段和制备工艺相关 技术；掌握生物制品的分类、一般制造方法及典型生产工艺 过程。
青霉素的理化性质
1.白色或黄色无定 形
晶体
酸性
4.羧基酸性 强，可成盐
2. 不明显
熔点
稳定性
5. 水中不稳 定，最适 pH6～6.5
3.具旋光性
旋光性
水中pK值为2.7，pH﹤4 易溶于有机溶剂， pH﹥5 ，易溶于水
2.青霉素的发酵工艺
• （1）菌种 • 点青霉菌：生产能力很低，不能满足工业生产要求。 • 产黄青霉菌：生产能力大为上升。 • MinnR-B和NRRL1951的生产能力分别为120U/mL和