The Synthesis of Novel Methotrexate-like Compounds

薯蓣皂苷元衍生物的合成及生物活性研究摘要:薯蓣皂苷元具有多种药理活性，根据薯蓣皂苷元表现出不同的生物活性，以薯蓣皂苷元为起始原料采取酯化、还原等化学反应进行适当结构修饰，得到多种类型的薯蓣皂苷元衍生物，可减少薯蓣皂苷元的毒副作用，增加其抗血栓、抗炎及松弛支气管平滑肌的药理活性，使薯蓣皂苷元在临床的应用更加广泛，为薯蓣皂苷元更进一步的研究及利用提供一些新的思路。

关键词:薯蓣皂苷元衍生物合成生物活性抗血栓抗炎薯蓣皂苷元（diosgenin，简称Dio）主要是从薯蓣科植物穿龙薯蓣[1]Dioscorea nipponica Makino中得到的甾体皂苷元，俗称皂素。

它是由C螺甾27烷皂苷组成的一类具有广泛生物活性的中药，在临床中常用作一些药物的半合成原料，在制药工业中常用作合成甾体激素类药物和甾体避孕药[2]。

薯蓣皂苷元主要通过促进细胞凋亡、降低氧化应激、抑制促炎因子等来发挥抗肿瘤、抗炎、保护心血管、松弛平滑肌等作用[3]。

然而，薯蓣皂苷元的脂溶性强，口服生物利用度较低，几乎很难吸收入血，很大程度上影响了药理作用的发挥。

在C-3位置引入酯或醚键可显著增大薯蓣皂苷元的极性及溶解度，同时保持其原有的优势[4,5]。

因此有必要对其进行适当的结构改造，使薯蓣皂苷元的溶解性及溶出度在一定程度上增加，从而增强其生物活性。

本文就近年来以薯蓣皂苷元为基础原料进行适当结构改造，得到一系列薯蓣皂苷元衍生物并对其相应的生物活性进行了归纳总结，以期提供更有意义的参考来进一步研究及利用薯蓣皂苷元。

1 薯蓣皂苷元的结构修饰及其抗血栓形成活性乙酰水杨酸即阿司匹林，在临床上常作为解热镇痛药使用，研究表明其小剂量使用时具有防止血栓形成作用，可作为预防血管疾病的药物在临床上使用，但其会造成出血风险、胃黏膜损害和耐药性等不良反应[6,7]。

据报道，薯蓣皂苷元具有保护胃肠道黏膜的功能，但其不溶于水导致吸收差影响了其应有的疗效，因此要采取适当增溶措施，以增强薯蓣皂苷元抗血栓形成活性，并减轻胃肠道不良反应。

㊀收稿日期:２０２１－０７－０６作者简介:陈烨(１９６５－)ꎬ男ꎬ辽宁沈阳人ꎬ教授ꎬ研究方向:创新药物研发.㊀∗通讯作者:刘举ꎬＥ￣ｍａｉｌ:ｌｉｕｊｕ１２１６＠１２６.ｃｏｍ.㊀㊀辽宁大学学报㊀㊀㊀自然科学版第４９卷㊀第４期㊀２０２２年ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＬＩＡＯＮＩＮＧＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅｓＥｄｉｔｉｏｎＶｏｌ.４９㊀Ｎｏ.４㊀２０２２ＪＡＫ１抑制剂Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ(Ｒｉｎｖｏｑ)用于治疗类风湿性关节炎的研究进展陈㊀烨ꎬ王㊀铭ꎬ王小涵ꎬ代洪爽ꎬ丁㊀实ꎬ王㊀洋ꎬ何梓煊ꎬ张荠方ꎬ刘㊀举∗(辽宁大学药学院ꎬ辽宁沈阳１１００３６)摘㊀要:类风湿性关节炎(ＲＡ)是一种慢性自身免疫性炎症性疾病ꎬ以关节受累㊁关节外表现㊁共病和死亡率增高为特征.Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ(Ｒｉｎｖｏｑ)是口服ＪＡＫ１抑制剂ꎬ由ＡｂｂＶｉｅ开发用于治疗中度至重度活动性ＲＡ和对甲氨蝶呤反应不足或不耐受.本文主要介绍了Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ的合成㊁有效性㊁药代动力学㊁毒副作用等几个方面研究成果.关键词:Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂꎻ类风湿性关节炎ꎻＪＡＫ１抑制剂中图分类号:Ｒ７３４.２㊀㊀㊀文献标志码:Ａ㊀㊀㊀文章编号:１０００－５８４６(２０２２)０４－０３５５－０９ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓｏｆＪＡＫ１ＩｎｈｉｂｉｔｏｒＵｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ(Ｒｉｎｖｏｑ)ｉｎｔｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＲｈｅｕｍａｔｏｉｄＡｒｔｈｒｉｔｉｓＣＨＥＮＹｅꎬＷＡＮＧＭｉｎｇꎬＷＡＮＧＸｉａｏ￣ｈａｎꎬＤＡＩＨｏｎｇ￣ｓｈｕａｎｇꎬＤＩＮＧＳｈｉꎬＷＡＮＧＹａｎｇꎬＨＥＺｉ￣ｘｕａｎꎬＺＨＡＮＧＪｉ￣ｆａｎｇꎬＬＩＵＪｕ∗(ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙꎬＬｉａｏｎｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＳｈｅｎｙａｎｇ１１００３６ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:㊀Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ(ＲＡ)ｉｓａｃｈｒｏｎｉｃａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙｊｏｉｎｔｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔꎬｅｘｔｒａ￣ａｒｔｉｃｕｌａｒｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓꎬｃｏｍｏｒｂｉｄｉｔｉｅｓａｎｄｉｎｃｒｅａｓｅｄｍｏｒｔａｌｉｔｙ.Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ(Ｒｉｎｖｏｑ)ｉｓａｎｏｒａｌＪＡＫ１ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｄｅｖｅｌｏｐｅｄｂｙＡｂｂＶｉｅｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓａｎｄｉｎａｄｅｑｕａｔｅｏｒｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅｔｏｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ.ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｍａｉｎｌｙｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓＵｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂｔｈｒｏｕｇｈｉｔｓｓｙｎｔｈｅｓｉｓꎬｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓꎬｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄｔｏｘｉｃａｎｄｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:㊀ＵｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂꎻＲｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ(ＲＡ)ꎻＪＡＫ１ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ０㊀引言类风湿性关节炎(ＲｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓꎬＲＡ)是一种以慢性炎症滑膜炎和进行性关节破坏为特征㊀㊀的系统性自身免疫性疾病[１].全世界患病率为０.５％~１％[２].虽然ＲＡ的病因尚不清楚ꎬ但一些遗传多态性和环境因素与增加的易感性和疾病严重程度相关[３].ＲＡ主要影响周围关节㊁滑膜组织的异常炎症增生导致软骨损伤和骨侵蚀[４－５].此外ꎬＲＡ的慢性全身炎症也可导致关节外表现的发展ꎬ如慢性贫血㊁疲劳和肺间质疾病ꎬ并可导致共病ꎬ如骨质疏松㊁感染㊁癌症㊁增加心血管疾病㊁Ⅱ型糖尿病和心理障碍[６－７].因此ꎬＲＡ的特征是随时间推移逐渐丧失能力ꎬ并且与普通人群相比ꎬ增加死亡风险[８].这些病理过程涉及炎症细胞因子和自身反应性Ｔ细胞.在过去的几十年中ꎬ通过引入一种治疗目标的方法来防止关节进一步损伤ꎬＲＡ的管理得到了显著的改善ꎬ但仍有相当比例的ＲＡ患者未能达到临床目标ꎬ因此ꎬ最近的研究重点已转向抑制参与炎症信号传导到免疫细胞的激酶.Ｊａｎｕｓ激醇(ＪａｎｕｓｋｉｎａｓｅꎬＪＡＫ)在引发ＲＡ和其他自身免疫性疾病的症状中起着关键作用ꎬ因为它们的磷酸化通常是细胞因子激活的细胞信号通路的一部分.ＪＡＫ激酶有４种(ＪＡＫ１㊁ＪＡＫ２㊁ＪＡＫ３和ＴＹＫ２)ꎬ每种ＪＡＫ在控制各种免疫反应中都具有高度特异性的功能.特别是Ｂａｒｉｃｉｔｉｎｉｂ和Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ两种ＪＡＫ抑制剂ꎬ在不同ＲＡ亚群中进行随机对照试验(ＲＣＴ)ꎬ发现它们对ＪＡＫ家族的大多数成员(ＪＡＫ１㊁ＪＡＫ２㊁ＪＡＫ３和ＴＹＫ２)都有活性ꎬ目前已经被批准用于ＲＡ的治疗.最近研究者主要开发针对ＪＡＫ１选择性抑制剂(Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ)ꎬ目的是通过降低对ＪＡＫ３和ＪＡＫ２的影响来提高其安全性.该分子是一种选择性ＪＡＫ１抑制剂(ＪＡＫ１的ＩＣ５０:０.０４３μｍｏｌ/ＬꎻＪＡＫ２:０.２μｍｏｌ/ＬꎻＪＡＫ３:２.３μｍｏｌ/ＬꎻＴＹＫ２:４.７μｍｏｌ/Ｌ)ꎬ在各种自身免疫性疾病患者的临床试验中显示出较好的疗效㊁安全性和耐受性[９－１０].Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ(Ｒｉｎｖｏｑ)是一种口服ＪＡＫ１抑制剂ꎬ由ＡｂｂＶｉｅ开发用于治疗ＲＡ和其他免疫性炎症疾病.ＪＡＫ激酶(ＪＡＫ１㊁ＪＡＫ２㊁ＪＡＫ３和ＴＹＫ２)在多种细胞内细胞因子信号传导中发挥作用ꎬＪＡＫ介导的信号传导途径在正常状态和免疫性炎症疾病(包括类风湿性关节炎)的病理状态中都很重要[１１].２０１９年８月１６日ꎬＵｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ作为高选择性ＪＡＫ１抑制剂ꎬ在美国获得批准用于中等至严重的ＲＡ以及有或不耐受反应不足的甲氨蝶呤的Ⅲ期临床试验项目[１２].Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ为缓释片(ＥＲ)ꎬ每片１５ｍｇꎬ推荐剂量为１５ｍｇꎬ每日口服一次ꎻ它可以作为单一疗法或与甲氨蝶呤等其他非生物疾病修饰抗风湿药物(ＤＭＡＲＤｓ)联合使用[１３].由于ＲＡ发病机制尚未完全明确ꎬ本文将从Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ合成㊁有效性㊁药代动力学和毒副作用等４个方面进行综述ꎬ以期为ＲＡ治疗寻求新的突破.１㊀Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ的合成ＡｂｂｏｔｔＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ的专利首先阐述了Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ的结构及其合成的信息ꎬ但是由于子步骤中并没有详细描述ꎬ因此合成路径重建困难[１４].随后的一项ＡｂｂＶｉｅ专利虽然对用户更有一定参考价值ꎬ但其中的一些模糊的描述也缺乏应用性(例如ꎬ最好环境温度为６０ħ左右)[１５].然而ꎬ２０１７年ＡｂｂＶｉｅ专利则对合成途径给出了较为详细的描述[１６].首先ꎬ化合物１用于氨基甲酸乙酯的芳基化合成化合物２(见图１).然后由Ｃｂｚ保护的甘氨酸酯３合成了分子中含有吡咯烷酮的部分.化合物３与丙烯酸乙酯(共轭加成ꎬ然后分子内进行克莱森缩合)反应生成高度烯醇化的酯中间体４.经过磺酰化后ꎬＳｕｚｕｋｉ交叉偶联引入一个乙基ꎬ生成６.酯水解后ꎬ对映体选择性加氢和添加二环己胺得到盐８ꎬ见图２.６５３㊀㊀㊀辽宁大学学报㊀㊀自然科学版２０２２年㊀㊀㊀㊀图１㊀氨基甲酸酯２的制备[１６]图２㊀二环己胺盐８的制备路线图[１６]㊀㊀图３中用(Ｒ)－１－(萘酰基)乙胺盐８(８和９具有相同的羧酸盐阴离子)继续合成ꎬ从９得到吡咯烷羧酸１０ꎬ在亚砜的作用下将羧基 ＣＯＯＨ基团转化为 ＣＯＣＨ２Ｂｒ基团ꎬ所得化合物１２用于氨基甲酸酯２的氨基甲酸酯部分的Ｎ－烷基化[１７]ꎬ然后经过三氟乙酸酐环化和Ｃｂｚ脱保护(氢解)[１８]ꎬ最后利用ＣＤＩ和２ꎬ２ꎬ２－三氟乙胺[１９]来合成目标化合物[２０].Ｓｒｉｎｉｖａｓ等[２１]在２０１９年申请的一项专利中发现了其他合成途径.图３㊀化合物９合成Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ(Ｒｉｎｖｏｑ)路线图[１７－２０]２㊀Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ的有效性研究Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ对ＪＡＫ１的选择性高于ＪＡＫ２㊁ＪＡＫ３和ＴＹＫ２(在生化分析中ＩＣ５０分别为０.０４５㊁０.１０９㊁２.１㊁４.７μｍｏｌ/Ｌꎬ在细胞分析中ＩＣ５０分别为０.０１４㊁０.５９３㊁１.８６０㊁２.７１５μｍｏｌ/Ｌ)[２２].因此ꎬＵｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ有可能选择性地抑制与ＪＡＫ１依赖性途径相关的胞质分裂信号(如与ＲＡ相关的ＩＬ－６和ＩＦＮγ信号)ꎬ同时能减少涉及ＪＡＫ２(促红细胞生成素(ＥＰＯ)受体(造血)信号)和ＪＡＫ３(例如ＩＬ－１５(ＮＫ细胞稳态)信号)的生理功能对细胞因子信号的影响.Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒ等[２２]研究表明ꎬ７５３㊀第４期㊀㊀陈㊀烨ꎬ等:ＪＡＫ１抑制剂Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ(Ｒｉｎｖｏｑ)用于治疗类风湿性关节炎的研究进展㊀㊀Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ能有效抑制ＪＡＫ１依赖性细胞因子ＩＬ－６㊁肿瘤抑制素Ｍ㊁ＩＬ－２和ＩＦＮγꎬ其活性是促红细胞生成素信号的６０倍.此外ꎬＵｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ对人全血ＩＬ－６信号的抑制作用也很明显(ＣＤ３＋Ｔ细胞和ＣＤ１４＋单核细胞群ＩＣ５０分别为０.２０７和０.０７８μｍｏｌ/Ｌ).健康志愿者服用Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ缓释片后ꎬ导致全血中ＳＴＡＴ３和ＳＴＡＴ５的磷酸化(分别由ＩＬ－６和ＩＬ－７诱导)会受到Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ剂量和浓度的依赖性抑制ꎬ其最大抑制发生在治疗１ｈ后ꎬ并在治疗间隔结束时恢复到接近基线的水平[１３].研究者通过对参与第Ⅲ阶段ＳＥＬＥＣＴ－ＮＥＸＴ(ＮＣＴ０２６７５２４６)和ＳＥＬＥＣＴ－ＢＥＹＯＮＤ(ＮＣＴ０２７０６８４７)试验的ＲＡ患者血浆蛋白进行分析[２３]ꎬ发现跟ＲＡ病理生物学相关的Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ标准化途径(ＩＬ－１㊁ＩＬ－６㊁ＩＬ－１２㊁ＩＬ－１５㊁ＩＬ－１８㊁ＩＦＮα㊁ＩＦＮβ㊁ＩＦＮγ㊁ＣＳＦ２和ＴＮＦ)和白细胞活性(包括白细胞迁移㊁Ｔ细胞反应和炎症反应).２.１㊀大鼠模型在大鼠佐剂性关节炎和胶原性关节炎模型中(两者都有显著的ＩＬ－６和ＩＦＮγ表达)ꎬＵｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ３ｍｇ/ｋｇ和１０ｍｇ/ｋｇ可改善滑膜肥大㊁发育㊁软骨损伤和骨侵蚀.虽然Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ和Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ(一种Ｐａｎ－ＪＡＫ抑制剂)在关节炎大鼠模型中显示出有效性ꎬ但Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ在网织红细胞分布和循环自然杀伤(ＮＫ)细胞数量方面的疗效不如Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ[２２].２.２㊀临床试验在Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ治疗类风湿性关节炎的临床试验中[２４]ꎬ研究者观察到血脂(低密度脂蛋白胆固醇(ＬＤＬ－Ｃ)和高密度脂蛋白胆固醇(ＨＤＬ－Ｃ))水平与Ｃ反应蛋白水平成反比关系ꎬ尤其对治疗有持续反应的患者相关性最强.Ｓｏｋｏｌｏｖｅ等[２５]研究表明ꎬＵｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ治疗显著增加ＲＡ患者依赖性胆固醇(ＡＢＣＡ－１)排出能力ꎬ并且胆固醇逆向转运的改善与Ｃ反应蛋白(ＣＲＰ)水平的降低以及总胆固醇和ＨＤＬ－Ｃ水平的变化相关.表１为Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ在Ⅲ期临床试验的评估概况.从表中可以看出ꎬ该评估可分为５个关键性试验:１)未使用甲氨蝶呤治疗的ＲＡ患者ꎻ２)甲氨蝶呤治疗反应不充分(ＳＥＬＥＣＴ－ＭＯＮＯＴＨＥＲＡＰＹꎬｎ＝４３３)[２６]的中度至重度活动期ＲＡ患者ꎬ大部分患者未使用其他ｃＤＭＡＲＤｓ(ＳＥＬＥＣＴ－ＥＡＲＬＹꎬｎ＝６３１)[２７]ꎻ３)ｃＤＭＡＲＤ治疗不理想后与安慰剂的附加治疗(ＳＥＬＥＣＴ－ＮＥＸＴꎬｎ＝４４２)[２８]ꎻ４)阿达木单抗(Ａｄａｌｉｍｕ－ｍａｂ)联合甲氨蝶呤治疗(ＳＥＬＥＣＴＣＯＭＰＡＲＥꎬｎ＝１６２９)[２９]ꎻ５)ｂＤＭＡＲＤ治疗失败后与安慰剂联合ｃＤＭＡＲＤ治疗(ＳＥＬＥＣＴ－ＢＥＹＯＮＤꎬｎ＝３３３)[１１].以上数据不包括随机接受服用３０ｍｇＵｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ治疗的患者(其疗效稍高ꎬ但未获得批准[３０]).表１㊀每天１５ｍｇＵｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ第３阶段试验的主要终点ＳＥＬＥＣＴＴｒｉａｌＥｎｄｐｏｉｎｔＢａｃｋｇｒｏｕｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔＣｏｍｐａｒａｔｏｒｓＰａｔｉｅｎｔｓ/％ＰｖａｌｕｅＥＡＲＬＹＲＥＭｗｅｅｋ２４ＮｏｎｅＵｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂＭｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ４８１８<０.００１ＭＯＮＯＴＨＥＲＡＰＹＬＤＡｗｅｅｋ１４ＮｏｎｅＵｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂＭｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ４５１９<０.０００１ＮＥＸＴＬＤＡｗｅｅｋ１２ｃＤＭＡＲＤＵｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂＰｌａｃｅｂｏ４８１７<０.０００１ＣＯＭＰＡＲＥＲＥＭｗｅｅｋ１２ＭｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅＵｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂＡｄａｌｉｍｕｍａｂＰｌａｃｅｂｏ２９１８６ɤ０.００１ｖｓｐｌａｃｅｂｏＢＥＹＯＮＤＬＤＡｗｅｅｋ１２ｃＤＭＡＲＤＵｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂＰｌａｃｅｂｏ４３１４<０.０００１ＬＤＡ＝ｌｏｗｄｉｓｅａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙ(ＤＡＳ２８[ＣＲＰ]ɤ３.２)ꎻＲＥＭ＝ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ(ＤＡＳ２８[ＣＲＰ]<２.６)８５３㊀㊀㊀辽宁大学学报㊀㊀自然科学版２０２２年㊀㊀㊀㊀㊀㊀从表１还可以看出ꎬ主要终点为第１２周[１１ꎬ２８]和第１４周[２７]ꎬ疾病活动度低并在第１２周[２９]和第２４周[２６]缓解.在未接受甲氨蝶呤治疗的患者中ꎬ近半数患者在６个月后缓解ꎬ而接受甲氨蝶呤治疗的患者中约为五分之一在６个月后也达到缓解状态[２６].与持续服用甲氨蝶呤的患者相比ꎬ在１４周后改用Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ的患者在疾病活动度较低时的反应率有类似的差异ꎻ同样ꎬ在第５周和第１２周时Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ与ｃＤＭＡＲＤ联合使用的患者与单独使用安慰剂的患者相比ꎬ在疾病活动度较低时的反应率也有类似的差异[１１ꎬ２８].对于单独使用甲氨蝶呤不足的患者ꎬ在１２周开始服用Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ㊁Ａｄａｌｉｍｕ－ｍａｂ或安慰剂后ꎬ其缓解率分别为２９％㊁１８％和６％[２９].在４８周的全部治疗过程中ꎬ与使用Ａｄａｌｉｍｕ－ｍａｂ的患者相比ꎬ使用Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ的患者表现出较低的疾病活动性和缓解率[３１]ꎬＵｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ具有更好的临床表现.上述差异与次要终点(包括美国风湿病学会(ＡＣＲ)２０㊁５０和７０反应以及临床疾病活动指数)的持续改善有关.在使用Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ和Ａｄａｌｉｍｕ－ｍａｂ４８周后ꎬ对比使用安慰剂组发现其放射性疾病进展患者的比例均显著降低[３１].以上情况表明Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ在ＳＥＬＥＣＴ－ＢＥＹＯＮＤ方面(ｂＤＭＡＲＤ失败后以及与ｃＤＭＡＲＤ联合用药后)显著地改善了患者的疼痛和僵硬状况[３２].３㊀Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ的药代动力学研究口服Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ的药代动力学曲线的剂量范围为ＩＲ制剂１~４８ｍｇ[３３]ꎬＥＲ制剂７.５~３０ｍｇ[３４].在Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ的群体药代动力学模型中ꎬ估算ＥＲ制剂相对于ＩＲ制剂的口服生物利用度为７６.２％[３４].对于ＲＡ患者在重复服用Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ后ꎬ患者体内ＩＲ制剂的血浆浓度达到峰值的中位时间为１２ｈ[１０]ꎬＥＲ制剂的血浆浓度达到峰值的中位时间为２４ｈ[３５].在禁食条件下ꎬ每天多次服用１５和３０ｍｇＥＲＵｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ后的２４ｈ内稳态血药浓度时间曲线下面积值(ＡＵＣ２４)与每天多次服用６和１２ｍｇＩＲＵｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ后的ＡＵＣ２４值相等[３５].每日一次重复给药Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ后在４ｄ内达到的稳态血浆浓度[３６]ꎻ每日一次重复给药后的累积量最小[１３ꎬ３５].Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ是中等(５２％)的血浆蛋白结合物ꎬ在血浆和血细胞成分(血液和血浆容积之比为１ʒ０)之间的分配相似.服用高脂肪/高热量膳食的Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ对Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ暴露没有临床相关影响[３５－３６]ꎬ并且该药物可与食物一起服用也可以不与食物一起服用[１３].３.１㊀代谢Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ主要由细胞色素Ｐ４５０(ＣＹＰ)同工酶ＣＹＰ３Ａ４代谢ꎬ其主要代谢物是葡萄糖醛酸化后的单氧化产物(单剂量１４ＣＵｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂＩＲ溶液占血浆放射性总量的１３％).由于未检测到活性代谢物ꎬ因此Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ由ＣＹＰ２Ｄ６代谢的可能性很小[１３].Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ的药理活性是由母体分子引起的ꎬ占血浆总放射性的７９％.未代谢的Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ通过尿液和粪便直接排出体外ꎬ两种途径所占比例分别为２４％和３８％ꎬ而３４％Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ作为代谢物消除.Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ的平均终端消除半衰期为８~１４ｈ[１３].体重㊁性别㊁种族㊁年龄㊁肾功能损害(轻度㊁中度或重度[３７])和轻度或中度(Ｃｈｉｌｄ－ＰｕｇｈＡ或Ｂ[３８])肝功能损害对Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ暴露无临床相关影响[１３].Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ尚未在严重(Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ－Ｃ)肝损害患者中进行研究[１３].３.２㊀药物合用当与强ＣＹＰ３Ａ４抑制剂(如酮康唑)合用时ꎬＵｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ血浆暴露量增加ꎻ当与强ＣＹＰ３Ａ４诱导剂(如利福平)合用时ꎬＵｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ血浆暴露量减少[３５].在接受强ＣＹＰ３Ａ４抑制剂慢性治疗的患者９５３㊀第４期㊀㊀陈㊀烨ꎬ等:ＪＡＫ１抑制剂Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ(Ｒｉｎｖｏｑ)用于治疗类风湿性关节炎的研究进展㊀㊀中ꎬ应谨慎使用Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ.联合使用Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ和强ＣＹＰ３Ａ４诱导剂可能会降低Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ的疗效ꎬ因此不推荐使用[１３].预计ＣＹＰ２Ｄ６抑制剂不会对Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ血浆暴露有临床相关影响[１３ꎬ３３].甲氨蝶呤与Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ合用对Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ血浆暴露也无影响[１０].群体药代动力学分析和体外研究表明ꎬ改变ｐＨ值的药物(如抗酸剂或质子泵抑制剂)预计不会影响Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ的暴露[１３ꎬ３４].体外评估表明ꎬ在临床相关浓度下ꎬＵｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ不是ＣＹＰ１Ａ２㊁ＣＹＰ２Ｂ６㊁ＣＹＰ２Ｃ８㊁ＣＹＰ２Ｃ９㊁ＣＹＰ２Ｄ６和ＣＹＰ３Ａ４的诱导物或抑制剂ꎬ并且不抑制转运蛋白Ｐ－ｇｐ㊁ＢＣＲＰ㊁ＯＡＴＰ１Ｂ１㊁ＯＡＴＰ１Ｂ３㊁ＯＣＴ１㊁ＯＣＴ２㊁ＯＡＴ１㊁ＯＡＴ３㊁ＭＡＴＥ１和ＭＡＴＥ２Ｋ[１３].在临床研究中ꎬＵｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ对合用药物的药代动力学无临床相关影响[１３ꎬ３９].４㊀毒副作用Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ常见的不良反应是上呼吸道感染㊁恶心㊁尿路感染㊁鼻咽炎㊁丙氨酸氨基转移酶(ＡＬＴ)升高㊁磷酸肌酸激酶(ＣＰＫ)升高和咳嗽ꎬ此外中性粒细胞减少和高胆固醇血症(总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇平均增加１３％ꎬ甘油三酯平均增加１０％)很常见[３０].严重感染的频率为每１００个患者每年３.６次ꎬ与其他ＪＡＫ抑制剂的感染频率相似[３０].与Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ相关的机会性感染的发生率为每１００名患者每年发生０.６次[３０].表２为Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ治疗期间ＴＥＡＥ的暴露调整事件发生率.从表２中可看出ꎬＵｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ的带状疱疹(ＨＺ)事件发生率高于Ａｄａｌｉｍｕ－ｍａｂ.无ＨＺ事件发生主要是脑膜脑病或非皮肤内脏器官.除了Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ的一个事件报告为眼科并导致研究药物停药ꎬ大多数ＨＺ事件并不严重ꎬ仅涉及１~２个皮节.然而ꎬＵｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ恶性肿瘤的事件发生率和Ａｄａｌｉｍｕ－ｍａｂ相似ꎬ未观察到明显的恶性肿瘤模式或类型.ＮＭＳＣｓ是Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ治疗中出现的两种基底细胞癌和一种鳞状细胞癌(没有报告治疗中出现的淋巴瘤病例).Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ的第３个事件被归类为 胃肠(ＧＩ)穿孔 ꎬ这些事件并不是自发性ＧＩ穿孔ꎬ而是在输卵管脓肿㊁肛门脓肿和肛瘘的情况下发生腹膜炎和阑尾炎事件.虽然大多数有关肝脏事件的报告为无症状且ＡＬＴ和谷草转氨酶(ＡＳＴ)升高ꎬ但不会导致过早停用研究药物.在Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ治疗组的４个死亡病例中ꎬ一名患者患有深静脉血栓形成(ＤＶＴ)ꎬ两名患者患有肺栓塞(ＰＥ)ꎬ一名患者患有ＤＶＴ和ＰＥꎬ以上４个死亡病例患者都具有心血管病所引发死亡的已知危险因素.总体而言ꎬ持续接受Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ治疗的患者在第４８周的血红蛋白㊁中性粒细胞㊁淋巴细胞和血小板的平均水平ꎬ与前２６周保持一致且在正常范围内.尽管ＬＤＬ－Ｃ㊁ＨＤＬ－Ｃ㊁总胆固醇和ＨＤＬ－Ｃ的比率保持稳定ꎬ但在Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ治疗组中均观察到ＬＤＬ－Ｃ和ＨＤＬ－Ｃ升高的情况.另外ꎬＵｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ和Ａｄａｌｉｍｕ－ｍａｂ两个治疗组中均出现少数患者的实验室参数变化大于或等于３级ꎬ这些参数包括血红蛋白㊁中性粒细胞和血小板计数降低.与Ａｄａｌｉｍｕ－ｍａｂ治疗组相比ꎬＵｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ治疗组中出现３级和４级淋巴细胞减少的患者比例更高ꎬ但未发现低淋巴细胞计数㊁低中性粒细胞计数与感染率(包括严重和机会性感染)㊁ＨＺ之间的关联性.ＡＬＴ/ＡＳＴ３/４级升高的情况并不常见ꎬ但在Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ治疗组中的发生率高于Ａｄａｌｉｍｕ－ｍａｂ或安慰剂的治疗组.在Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ治疗组中会有大于或等于３级ＣＰＫ升高的病例ꎬ例如Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ治疗组中的两名患者(一名肌肉无力ꎬ一名肌肉疼痛)在剧烈活动后出现单次３级ＣＰＫ升高的情况ꎬ除上述两个病例外ꎬＵｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ治疗组中大多数患者无症状.在没有中断Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ药物的情况下ꎬ还有两名患者的ＣＰＫ虽然升高但随后患者病情又趋向正常化.此外ꎬＵｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ治疗组中没有出现横纹肌溶解或因ＣＰＫ升高而停药的病例.总之ꎬＵｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ治疗组中因不良反应而停药的病例发生的平均比率为２.８％ꎬ而安慰剂治疗组中的平均比率为２.０％[３０].０６３㊀㊀㊀辽宁大学学报㊀㊀自然科学版２０２２年㊀㊀㊀㊀表２㊀ＴＥＡＥ的暴露调整事件发生率(Ｅ/１００ＰＹｓ(９５％Ｃｌ))ＳｉｔｕａｔｉｏｎＵｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ１５ｍｇｏｎｃｅｄａｉｌｙꎬＮ＝１４１７ꎬＰＹ＝１２４３.３ＡｄａｌｉｍｕｍａｂꎬＮ＝５７９ꎬＰＹ＝４６７.８ＡｎｙＡＥ２６６.４(２５７.４ｔｏ２７５.６)２９４.８(２７９.４ｔｏ３１０.８)ＳｅｒｉｏｕｓＡＥ１２.９(１１.０ｔｏ１５.１)１５.６(１２.２ｔｏ１９.６)ＡＥｌｅａｄｉｎｇｔｏｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕａｔｉｏｎｏｆｓｔｕｄｙｄｒｕｇ７.４(６.０ｔｏ９.１)１１.１(８.３ｔｏ１４.６)Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ８６.８(８１.７ｔｏ９２.１)７９.１(７１.２ｔｏ８７.６)Ｓｅｒｉｏｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ４.１(３.１ｔｏ５.４)４.３(２.６ｔｏ６.６)Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｓｔｉｃｉｎｆｅｃｔｉｏｎ０.７(０.３ｔｏ１.４)０.６(０.１ｔｏ１.９)Ｈｅｒｐｅｓｚｏｓｔｅｒ３.１(２.２ｔｏ４.２)１.３(０.５ｔｏ２.８)Ｈｅｐａｔｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒ１７.７(１５.４ｔｏ２０.２)１３.９(１０.７ｔｏ１７.７)Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｐｅｒｆｏｒａｔｉｏｎ０.２(０ｔｏ０.７)０Ａｎｙｍａｌｉｇｎａｎｃｙ(ｅｘｃｌｕｄｉｎｇＮＭＳＣ)０.４(０.１ｔｏ０.９)０.６(０.１ｔｏ１.９)ＮＭＳＣ０.２(０ｔｏ０.７)０.２(０ｔｏ１.２)ＭＡＣＥ(ａｄｊｕｄｉｃａｔｅｄ)０.４(０.１ｔｏ０.９)０.４(０.１ｔｏ１.５)Ｖｅｎｏｕｓｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃｅｖｅｎｔｓ(ａｄｊｕｄｉｃａｔｅｄ)０.３(０.１ｔｏ０.８)１.１(０.３ｔｏ２.５)Ｄｅａｔｈｓ０.４(０.１ｔｏ０.９)０.９(０.２ｔｏ２.２)５㊀展望ＲＡ是一种慢性自身免疫性疾病ꎬ其发病机制尚未完全明确ꎬ对其治疗也一直困扰着很多医药工作者.近年来ꎬ大量的研究表明ＪＡＫ抑制剂对于治疗ＲＡ有着很明显的效果ꎬ为治疗ＲＡ提供了一个重要的研究方向.虽然Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ作为ＪＡＫ１抑制剂对ＲＡ有着良好的效果ꎬ但也有感染的副作用.此外ꎬＪＡＫ抑制剂还可以治疗银屑病㊁溃疡性疾病及非小细胞肺癌等[４０]ꎬ所以Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ还有广泛的研究价值和应用前景.参考文献:[１]㊀李世琴ꎬ李亚玲ꎬ黄毅岚ꎬ等.选择性Ｊａｎｕｓ激酶１抑制药Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ和Ｆｉｌｇｏｔｉｎｉｂ治疗类风湿性关节炎疗效和安全性的Ｍｅｔａ分析[Ｊ].中国药房ꎬ２０１９ꎬ３０(１５):２１３０－２１３５.[２]㊀ＭｙａｓｏｅｄｏｖａＥꎬＣｒｏｗｓｏｎＣＳꎬＫｒｅｍｅｒｓＨＭꎬｅｔａｌ.Ｉｓｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓｒｉｓｉｎｇ?:ＲｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍＯｌｍｓｔｅｄＣｏｕｎｔｙꎬＭｉｎｎｅｓｏｔａꎬ１９５５－２００７[Ｊ].ＡｒｔｈｒｉｔｉｓａｎｄＲｈｅｕｍａｔｉｓｍꎬ２０１０ꎬ６２(６):１５７６－１５８２.[３]㊀ＳｉｌｍａｎＡＪꎬＰｅａｒｓｏｎＪＥ.Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙａｎｄｇｅｎｅｔｉｃｓｏｆｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ[Ｊ].ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｅｓｅａｒｃｈꎬ２００２ꎬ４(ｓｕｐ３):Ｓ２６５－Ｓ２７２.[４]㊀ＭｃＩｎｎｅｓＩＢꎬＳｃｈｅｔｔＧ.Ｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ[Ｊ].ＴｈｅＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅꎬ２０１１ꎬ３６５(２３):２２０５－２２１９.[５]㊀ＬｅｆèｖｒｅＳꎬＫｎｅｄｌａＡꎬＴｅｎｎｉｅＣꎬｅｔａｌ.Ｓｙｎｏｖｉａｌｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓｓｐｒｅａｄｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓｔｏｕｎａｆｆｅｃｔｅｄｊｏｉｎｔｓ[Ｊ].ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅꎬ２００９ꎬ１５(１２):１４１４－１４２０.[６]㊀Ａｖｉñａ￣ＺｕｂｉｅｔａＪＡꎬＣｈｏｉＨＫꎬＳａｄａｔｓａｆａｖｉＭꎬｅｔａｌ.Ｒｉｓｋｏｆｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｍｏｒｔａｌｉｔｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ:Ａｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌｓｔｕｄｉｅｓ[Ｊ].ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＣａｒｅ＆Ｒｅｓｅａｒｃｈꎬ２００８ꎬ５９(１２):１６９０－１６９７.[７]㊀ＦｉｒｅｓｔｅｉｎＧ.Ｔｈｅｄｉｓｅａｓｅｆｏｒｍｅｒｌｙｋｎｏｗｎａｓｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ[Ｊ].ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｅｓｅａｒｃｈ＆Ｔｈｅｒａｐｙꎬ２０１４ꎬ１６:１１４.[８]㊀ＨｏｌｍｑｖｉｓｔＭꎬＬｊｕｎｇＬꎬＡｓｋｌｉｎｇＪ.Ｍｏｒｔａｌｉｔｙｆｏｌｌｏｗｉｎｇｎｅｗ￣ｏｎｓｅｔｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ:ＨａｓｍｏｄｅｒｎＲｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙｈａｄａｎｉｍｐａｃｔ?[Ｊ].ＡｎｎａｌｓｏｆｔｈｅＲｈｅｕｍａｔｉｃＤｉｓｅａｓｅｓꎬ２０１８ꎬ７７(１):８５－９１.[９]㊀ＮａｋａｙａｍａｄａＳꎬＫｕｂｏＳꎬＩｗａｔａＳꎬｅｔａｌ.ＲｅｃｅｎｔｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎＪＡＫｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ[Ｊ].ＢｉｏＤｒｕｇｓꎬ２０１６ꎬ３０(５):４０７－４１９.[１０]㊀ＭｏｈａｍｅｄＭＥＦꎬＣａｍｐＨＳꎬＪｉａｎｇＰꎬｅｔａｌ.ＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓꎬｓａｆｅｔｙａｎｄｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙｏｆＡＢＴ－４９４ꎬａｎｏｖｅｌｓｅｌｅｃｔｉｖｅＪＡＫ１ｉｎｈｉｂｉｔｏｒꎬｉｎｈｅａｌｔｈｙｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓａｎｄｓｕｂｊｅｃｔｓｗｉｔｈｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ[Ｊ].Ｃｌｉｎｉｃａｌ１６３㊀第４期㊀㊀陈㊀烨ꎬ等:ＪＡＫ１抑制剂Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ(Ｒｉｎｖｏｑ)用于治疗类风湿性关节炎的研究进展㊀㊀Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓꎬ２０１６ꎬ５５(１２):１５４７－１５５８.[１１]㊀ＧｅｎｏｖｅｓｅＭＣꎬＦｌｅｉｓｃｈｍａｎｎＲꎬＣｏｍｂｅＢꎬｅｔａｌ.Ｓａｆｅｔｙａｎｄｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｃｔｉｖｅｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｔｏｂｉｏｌｏｇｉｃｄｉｓｅａｓｅ￣ｍｏｄｉｆｙｉｎｇａｎｔｉ￣ｒｈｅｕｍａｔｉｃｄｒｕｇｓ(ＳＥＬＥＣＴ￣ＢＥＹＯＮＤ):Ａｄｏｕｂｌｅ￣ｂｌｉｎｄꎬｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｐｈａｓｅ３ｔｒｉａｌ[Ｊ].Ｌａｎｃｅｔ(ＬｏｎｄｏｎꎬＥｎｇｌａｎｄ)ꎬ２０１８ꎬ３９１(１０１３９):２５１３－２５２４.[１２]㊀ＡｂｂＶｉｅｒｅｃｅｉｖｅｓＦＤＡａｐｐｒｏｖａｌｏｆＲＩＮＶＯＱＴＭ(ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ)ꎬａｎｏｒａｌＪＡＫｉｎｈｉｂｉｔｏｒｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍｏｄｅｒａｔｅｔｏｓｅｖｅｒｅｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ[ＥＢ/ＯＬ].(２０１９－０８－１６)[２０２１－０６－２５].ｈｔｔｐｓ://ｎｅｗｓ.ａｂｂｖｉｅ.ｃｏｍ/ａｌｅｒｔ￣ｔｏｐｉｃｓ/ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ/ａｂｂｖｉｅ￣ｒｅｃｅｉｖｅｓ￣ｆｄａ￣ａｐｐｒｏｖａｌ￣ｒｉｎｖｏｑ￣ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ￣ａｎ￣ｏｒａｌ￣ｊａｋ￣ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ￣ｆｏｒ￣ｔｒｅａｔｍｅｎｔ￣ｍｏｄｅｒａｔｅ￣ｔｏ￣ｓｅｖｅｒｅ￣ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ￣ａｒｔｈｒｉｔｉｓ.ｈｔｍ.[１３]㊀ＲＩＮＶＯＱＴＭ(ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ)ｅｘｔｅｎｄｅｄ￣ｒｅｌｅａｓｅｔａｂｌｅｔｓꎬｆｏｒｏｒａｌｕｓｅ[ＥＢ/ＯＬ].(２０１９－０１－０１)[２０２１－０６－２５].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｒｘａｂｂｖｉｅ.ｃｏｍ/ｐｄｆ/ｒｉｎｖｏｑ＿ｐｉ.ｐｄｆ.[１４]㊀ＷｉｓｈａｒｔＮꎬＡｒｇｉｒｉａｄｉＭＡꎬＣａｌｄｅｒｗｏｏｄＤＪꎬｅｔａｌ.Ｎｏｖｅｌｔｒｉｃｙｃｌｉｃｃｏｍｐｏｕｎｄｓ:ＵＳ２００９０３１２３３８Ａ１[Ｐ].２００９－０６－０９.[１５]㊀ＶｏｓｓＪＷꎬＣａｍｐＨＳꎬＰａｄｌｅｙＲＪ.ＪＡＫ１ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒａｎｄｕｓｅｓｔｈｅｒｅｏｆ:ＡＵ２０１４３３９８９７Ａ２[Ｐ].２０１６－０９－０８.[１６]㊀ＭｅｉＨＢꎬＲｅｍｅｔｅＡＭꎬＺｏｕＹＰꎬｅｔａｌ.Ｆｌｕｏｒｉｎｅ￣ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｄｒｕｇｓａｐｐｒｏｖｅｄｂｙｔｈｅＦＤＡｉｎ２０１９[Ｊ].ＣｈｉｎｅｓｅＣｈｅｍｉｃａｌＬｅｔｔｅｒｓꎬ２０２０ꎬ３１(９):２４０１－２４１３.[１７]㊀ＳｏｌｏｓｈｏｎｏｋＶＡꎬＯｈｋｕｒａＨꎬＵｎｅｙａｍａＫ.Ｂｉｏｍｉｍｅｔｉｃｒｅｄｕｃｔｉｖｅａｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｐｅｒｆｌｕｏｒｏａｌｋｙｌｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄｓｔｏαꎬα￣ｄｉｈｙｄｒｏｐｅｒｆｌｕｏｒｏａｌｋｙｌａｍｉｎｅｓ[Ｊ].ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓꎬ２００２ꎬ４３(３１):５４４９－５４５２.[１８]㊀ＳｏｌｏｓｈｏｎｏｋＶꎬＯｎｏＡꎬＳｏｌｏｓｈｏｎｏｋＩ.Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅｂｉｏｍｉｍｅｔｉｃｔｒａｎｓａｍｉｎａｔｉｏｎｏｆβ￣ｋｅｔｏｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ.Ａｎｅｆｆｉｃｉｅｎｔａｓｙｍｍｅｔｒｉｃｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆβ￣(ｆｌｕｏｒｏａｌｋｙｌ)β￣ａｍｉｎｏａｃｉｄｓ[Ｊ].ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙꎬ１９９７ꎬ６２(２２):７５３８－７５３９.[１９]㊀ＳｏｌｏｓｈｏｎｏｋＶＡꎬＫｕｋｈａｒＶＰ.Ｂｉｏｍｉｍｅｔｉｃｂａｓｅ￣ｃａｔａｌｙｚｅｄ[１ꎬ３]￣ｐｒｏｔｏｎｓｈｉｆｔｒｅａｃｔｉｏｎ:Ａｐｒａｃｔｉｃａｌｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆβ￣ｆｌｕｏｒｏａｌｋｙｌ￣β￣ａｍｉｎｏａｃｉｄｓ[Ｊ].Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎꎬ１９９６ꎬ５２(２０):６９５３－６９６４.[２０]㊀ＡｌｌｉａｎＡＤꎬＪａｙａｎｔｈＪꎬＭｏｈａｍｅｄＭＦꎬｅｔａｌ.Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓｆｏｒｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆ(３Ｓꎬ４Ｒ)￣３￣ｅｔｈｙｌ￣４￣(３Ｈ￣ｉｍｉｄａｚｏ[１ꎬ２￣ａ]ｐｙｒｒｏｌｏ[２ꎬ３￣ｅ]ｐｙｒａｚｉｎ￣８￣ｙｌ)￣Ｎ￣(２ꎬ２ꎬ２￣ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ)ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ￣１￣ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅａｎｄｓｏｌｉｄｓｔａｔｅｆｏｒｍｓｔｈｅｒｅｏｆ:ＷＯ２０１７０６６７７５[Ｐ].２０１７－０４－２０.[２１]㊀ＳｒｉｎｉｖａｓＯꎬＢｈａｓｋａｒＫꎬＳａｉｋａｔＳꎬｅｔａｌ.Ａｌｔｅｒｎａｔｅｐｒｏｃｅｓｓｅｓｆｏｒｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ:ＷＯ２０１９０１６７４５[Ｐ].２０１９－０１－２４.[２２]㊀ＰａｒｍｅｎｔｉｅｒＪＭꎬＶｏｓｓＪꎬＧｒａｆｆＣꎬｅｔａｌ.ＩｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｖｉｖｏｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＪＡＫ１ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙｏｆｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ(ＡＢＴ－４９４)[Ｊ].ＢＭＣＲｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙꎬ２０１８ꎬ２:２３.[２３]㊀ＳｏｒｎａｓｓｅＴꎬＳｏｋｏｌｏｖｅＪꎬＭｃＩｎｎｅｓＩ.ＴＨＵ０１８１ｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂｒｅｓｕｌｔｓｉｎｔｈｅｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｋｅｙｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｉｃｐａｔｈｗａｙｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ:Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍｔｈｅｐｈａｓｅ３ｓｅｌｅｃｔ￣ｎｅｘｔａｎｄｓｅｌｅｃｔ￣ｂｅｙｏｎｄｓｔｕｄｉｅｓ[Ｊ].ＡｎｎａｌｓｏｆｔｈｅＲｈｅｕｍａｔｉｃＤｉｓｅａｓｅｓꎬ２０１９ꎬ７８(ｓｕｐ２):３６５－３６６.[２４]㊀ＮｕｒｍｏｈａｍｅｄＭꎬＺｈａｎｇＹꎬＬｉｎＪꎬｅｔａｌ.ＴＨＵ０２０３ｃｈａｎｇｅｓｉｎｃ￣ｒｅａｃｔｉｖｅｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｌｉｐｉｄｌｅｖｅｌｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈａｂｔ￣４９４ꎬａｓｅｌｅｃｔｉｖｅＪＡＫ￣１ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ[Ｊ].ＡｎｎａｌｓｏｆｔｈｅＲｈｅｕｍａｔｉｃＤｉｓｅａｓｅｓꎬ２０１７ꎬ７６(ｓｕｐ２):２８０.[２５]㊀Ｃｈａｒｌｅｓ￣ＳｃｈｏｅｍａｎＣꎬＳｏｒｎａｓｓｅＴꎬＳｏｋｏｌｏｖｅＪ.ＴＨＵ０１６６ｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｓｉｎｒｅｖｅｒｓｅｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ:Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｗｉｔｈｃｈａｎｇｅｓｉｎｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｈｄｌｌｅｖｅｌｓ[Ｊ].ＡｎｎａｌｓｏｆｔｈｅＲｈｅｕｍａｔｉｃＤｉｓｅａｓｅｓꎬ２０１９ꎬ７８:３５６－３５７.[２６]㊀ｖａｎＶｏｌｌｅｎｈｏｖｅｎＲꎬＴａｋｅｕｃｈｉＴꎬＰａｎｇａｎＡＬꎬｅｔａｌ.０５９Ａｐｈａｓｅ３ꎬｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌｃｏｍｐａｒｉｎｇｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙｔｏＭＴＸｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙｉｎＭＴＸ￣ｎａïｖｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｃｔｉｖｅｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ[Ｊ].Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙꎬ２０１９ꎬ５８(ｓｕｐ３):ｋｅｚ１０６.０５８.[２７]㊀ＳｍｏｌｅｎＪＳꎬＰａｎｇａｎＡＬꎬＥｍｅｒｙＰꎬｅｔａｌ.Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂａｓｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｃｔｉｖｅｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓａｎｄｉｎａｄｅｑｕａｔｅｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ(ＳＥＬＥＣＴ￣ＭＯＮＯＴＨＥＲＡＰＹ):Ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄꎬｐｌａｃｅｂｏ￣ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄꎬｄｏｕｂｌｅ￣ｂｌｉｎｄｐｈａｓｅ３ｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＴｈｅＬａｎｃｅｔꎬ２０１９ꎬ３９３(１０１８８):２３０３－２３１１.２６３㊀㊀㊀辽宁大学学报㊀㊀自然科学版２０２２年㊀㊀㊀㊀[２８]㊀ＢｕｒｍｅｓｔｅｒＧＲꎬＫｒｅｍｅｒＪＭꎬｖａｎｄｅｎＢｏｓｃｈＦꎬｅｔａｌ.Ｓａｆｅｔｙａｎｄｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓａｎｄｉｎａｄｅｑｕａｔｅｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌｓｙｎｔｈｅｔｉｃｄｉｓｅａｓｅ￣ｍｏｄｉｆｙｉｎｇａｎｔｉ￣ｒｈｅｕｍａｔｉｃｄｒｕｇｓ(ＳＥＬＥＣＴ￣ＮＥＸＴ):Ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄꎬｄｏｕｂｌｅ￣ｂｌｉｎｄꎬｐｌａｃｅｂｏ￣ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｐｈａｓｅ３ｔｒｉａｌ[Ｊ].ＴｈｅＬａｎｃｅｔꎬ２０１８ꎬ３９１(１０１３９):２５０３－２５１２.[２９]㊀ＦｌｅｉｓｃｈｍａｎｎＲꎬＰａｎｇａｎＡＬꎬＳｏｎｇＩＨꎬｅｔａｌ.Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂｖｅｒｓｕｓｐｌａｃｅｂｏｏｒａｄａｌｉｍｕｍａｂｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓａｎｄａｎｉｎａｄｅｑｕａｔｅｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ:ＲｅｓｕｌｔｓｏｆａｐｈａｓｅⅢꎬｄｏｕｂｌｅ￣ｂｌｉｎｄꎬｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ[Ｊ].Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙꎬ２０１９ꎬ７１(１１):１７８８－１８００.[３０]㊀ＥｕｒｏｐｅａｎＭｅｄｉｃｉｎｅｓＡｇｅｎｃｙ.Ｒｉｎｖｏｑ(ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ):ＡｎｏｖｅｒｖｉｅｗｏｆＲｉｎｖｏｑａｎｄｗｈｙｉｔｉｓａｕｔｈｏｒｉｓｅｄｉｎｔｈｅＥＵ[ＥＢ/ＯＬ].(２０１９－１２－１８)[２０２１－０５－２５].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｅｍａ.ｅｕｒｏｐａ.ｅｕ/ｅｎ/ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ/ｏｖｅｒｖｉｅｗ/ｒｉｎｖｏｑ￣ｅｐａｒ￣ｍｅｄｉｃｉｎｅ￣ｏｖｅｒｖｉｅｗ＿ｅｎ￣０.ｐｄｆ.[３１]㊀ＦｌｅｉｓｃｈｍａｎｎＲＭꎬＧｅｎｏｖｅｓｅＭＣꎬＥｎｅｊｏｓａＪＶꎬｅｔａｌ.Ｓａｆｅｔｙａｎｄｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓｏｆｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂｏｒａｄａｌｉｍｕｍａｂｐｌｕｓｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓｏｖｅｒ４８ｗｅｅｋｓｗｉｔｈｓｗｉｔｃｈｔｏａｌｔｅｒｎａｔｅｔｈｅｒａｐｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔｒｅｓｐｏｎｓｅ[Ｊ].ＡｎｎａｌｓｏｆｔｈｅＲｈｅｕｍａｔｉｃＤｉｓｅａｓｅｓꎬ２０１９ꎬ７８(１１):１４５４－１４６２.[３２]㊀ＳｔｒａｎｄＶꎬＳｃｈｉｆｆＭꎬＴｕｎｄｉａＮꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂｏｎｐａｔｉｅｎｔ￣ｒｅｐｏｒｔｅｄｏｕｔｃｏｍｅｓ:ＲｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍＳＥＬＥＣＴ￣ＢＥＹＯＮＤꎬａｐｈａｓｅ３ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｒｉａｌｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓａｎｄｉｎａｄｅｑｕａｔｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓｔｏｂｉｏｌｏｇｉｃｄｉｓｅａｓｅ￣ｍｏｄｉｆｙｉｎｇａｎｔｉｒｈｅｕｍａｔｉｃｄｒｕｇｓ[Ｊ].ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｅｓｅａｒｃｈ＆Ｔｈｅｒａｐｙꎬ２０１９ꎬ２１(１):２６３.[３３]㊀ＫｌüｎｄｅｒＢꎬＭｏｈａｍｅｄＭＥＦꎬＯｔｈｍａｎＡＡ.Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｏｆｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂｉｎｈｅａｌｔｈｙｓｕｂｊｅｃｔｓａｎｄｓｕｂｊｅｃｔｓｗｉｔｈｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ:ＡｎａｌｙｓｅｓｏｆｐｈａｓｅⅠａｎｄⅡｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ[Ｊ].ＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓꎬ２０１８ꎬ５７(８):９７７－９８８.[３４]㊀ＫｌüｎｄｅｒＢꎬＭｉｔｔａｐａｌｌｉＲＫꎬＭｏｈａｍｅｄＭＥＦꎬｅｔａｌ.Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｏｆｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂｕｓｉｎｇｔｈｅｉｍｍｅｄｉａｔｅ￣ｒｅｌｅａｓｅａｎｄｅｘｔｅｎｄｅｄ￣ｒｅｌｅａｓｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓｉｎｈｅａｌｔｈｙｓｕｂｊｅｃｔｓａｎｄｓｕｂｊｅｃｔｓｗｉｔｈｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ:ＡｎａｌｙｓｅｓｏｆｐｈａｓｅⅠ－Ⅲｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ[Ｊ].ＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓꎬ２０１９ꎬ５８(８):１０４５－１０５８.[３５]㊀ＭｏｈａｍｅｄＭＥＦꎬＺｅｎｇＪＷꎬＭａｒｒｏｕｍＰＪꎬｅｔａｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｏｆｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂｗｉｔｈｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｇｉｍｅｎｓｏｆｔｈｅｅｘｔｅｎｄｅｄ￣ｒｅｌｅａｓｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｕｔｉｌｉｚｅｄｉｎｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓｐｈａｓｅ３ｔｒｉａｌｓ[Ｊ].ＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｉｎＤｒｕｇＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔꎬ２０１９ꎬ８(２):２０８－２１６.[３６]㊀ＭｏｈａｍｅｄＭＥＦꎬＪｕｎｇｅｒｗｉｒｔｈＳꎬＡｓａｔｒｙａｎＡꎬｅｔａｌ.ＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｅｆｆｅｃｔｏｆＣＹＰ３ＡｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎꎬＣＹＰｉｎｄｕｃｔｉｏｎꎬＯＡＴＰ１Ｂｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎꎬａｎｄｈｉｇｈ￣ｆａｔｍｅａｌｏｎｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｏｆｔｈｅＪＡＫ１ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ[Ｊ].ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０１７ꎬ８３(１０):２２４２－２２４８.[３７]㊀ＭｏｈａｍｅｄＭＥＦꎬＴｒｕｅｍａｎＳꎬＦｅｎｇＴꎬｅｔａｌ.Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｒｅｎａｌｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｏｎｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ[Ｊ].ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０１９ꎬ５９(６):８５６－８６２.[３８]㊀ＴｒｕｅｍａｎＳꎬＭｏｈａｍｅｄＭＥＦꎬＦｅｎｇＴꎬｅｔａｌ.Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｈｅｐａｔｉｃｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｏｎｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ[Ｊ].ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０１９ꎬ５９(９):１１８８－１１９４.[３９]㊀ＭｏｈａｍｅｄＭＥＦꎬＦｅｎｇＴꎬＥｎｅｊｏｓａＪＶꎬｅｔａｌ.ＥｆｆｅｃｔｓｏｆｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｎｔｈｅｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｏｆｓｅｎｓｉｔｉｖｅｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０ｐｒｏｂｅｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ:Ａｓｔｕｄｙｗｉｔｈｔｈｅｍｏｄｉｆｉｅｄｃｏｏｐｅｒｓｔｏｗｎ５＋１ｃｏｃｋｔａｉｌ[Ｊ].ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０２０ꎬ６０(１):８６－９５.[４０]㊀张溢凡.ＪＡＫ抑制剂在类风湿性关节炎治疗中的研究进展[Ｊ].精细化工中间体ꎬ２０１８ꎬ４８(３):１０－１４.(责任编辑㊀郭兴华)３６３㊀第４期㊀㊀陈㊀烨ꎬ等:ＪＡＫ１抑制剂Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ(Ｒｉｎｖｏｑ)用于治疗类风湿性关节炎的研究进展。

羊抗兔IgG(H+L)，HRP标记产品名称：Goat Anti-Rabbit IgG(H+L), Mouse/Human ads-HRP，羊抗兔IgG(H+L)，HRP标记货号：4050-05规格：1.0 mL特异性：抗体识别兔子的IgG重链和轻链以及兔子IgM轻链。

来源：高效价山羊抗血清交叉作用：小鼠和人免疫球蛋白和混合血清，可能与其他物种免疫球蛋白反应。

纯化：亲和色谱法，兔IgG共价链接在琼脂糖上。

缓冲溶液成分：储存溶液50%甘油，50% PBS, pH 7.4，无添加剂（启维益成有售）。

同型对照：Goat IgG储存温度：2-8°C应用：ELISA 1-3FLISAFlow Cytometry 4-7Immunohistochemistry-Frozen Sections 8-10Immunohistochemistry-Paraffin Sections 6,11-13Immunohistochemistry-Whole Mount 14,15Immunocytochemistry 16-19Immunoblotting 20-28Separation 29参考文献：1. Maroney AC, Finn JP, Connors TJ, Durkin JT, Angeles T, Gessner G, et al. Cep-1347 (KT7515), asemisynthetic inhibitor of the mixed lineage kinase family. J Biol Chem. 2001;276:25302-8.(ELISA)2. Zhang X, He M, Cheng L, Chen Y, Zhou L, Zeng H, et al. Elevated heat shock protein 60 levelsare associated with higher risk of coronary heart disease in Chinese. Circulation.2008;118:2687-93. (ELISA)3. Jin K, Wang S, Zhang C, Xiao Y, Lu S, Huang Z. Protective antibody responses againstClostridium difficile elicited by a DNA vaccine expressing the enzymatic domain of toxin B.Hum Vaccin Immunother. 2013;9:63-73. (ELISA)4. Burger PE, Gupta R, Xiong X, Ontiveros CS, Salm SN, Moscatelli D, et al. High aldehydedehydrogenase activity: a novel functional marker of murine prostate stem/progenitor cells.Stem Cells. 2009;27:2220-8. (FC)5. Spurlock CF 3rd, Tossberg JT, Fuchs HA, Olsen NJ, Aune TM. Methotrexate increasesexpression of cell cycle checkpoint genes via JNK activation. Arthritis Rheum.2012;64:1780-9. (FC)6. Aziz M, Yang W, Matsuo S, Sharma A, Zhou M, Wang P. Upregulation of GRAIL is associatedwith impaired CD4 T cell proliferation in sepsis. J Immunol. 2014;192:2305-14. (FC, IHC-PS) 7. Boonstra MC, Tolner B, Schaafsma BE, Boogerd LS, Prevoo HA, Bhavsar G, et al. Preclinicalevaluation of a novel CEA-targeting near-infrared fluorescent tracer delineating colorectal and pancreatic tumors. Int J Cancer. 2015;137:1910-20. (FC)8. Borrego L, Maynard B, Peterson EA, George T, Iglesias L, Peters MS, et al. Deposition ofeosinophil granule proteins precedes blister formation in bullous pemphigoid. Comparison with neutrophil and mast cell granule proteins. Am J Pathol. 1996;148:897-909. (IHC-FS)9. Rønnov-Jessen L, Villadsen R, Edwards JC, Petersen OW. Differential expression of a chlorideintracellular channel gene, CLIC4, in transforming growth factor-β1-mediated conversion of fibroblasts to myofibroblasts. Am J Pathol. 2002;161:471-80. (IHC-FS)10. Xia RH, Yosef N, Ubogu EE. Clinical, electrophysiological and pathologic correlations in asevere murine experimental autoimmune neuritis model of Guillain-Barré syndrome. J Neuroimmunol. 2010;219:54-63. (IHC-FS)11. Penkowa M, Carrasco J, Giralt M, Molinero A, Hernández J, Campbell IL, et al. Altered centralnervous system cytokine-growth factor expression profiles and angiogenesis in metallothionein-I+II deficient mice. J Cereb Blood Flow Metab. 2000;20:1174-89. (IHC-PS) 12. He X, Schoeb TR, Panoskaltsis-Mortari A, Zinn KR, Kesterson RA, Zhang J, et al. Deficiency ofP-selectin or P-selectin glycoprotein ligand-1 leads to accelerated development of glomerulonephritis and increased expression of CC chemokine ligand 2 in lupus-prone mice.J Immunol. 2006;177:8748-56. (IHC-PS)13. Rossato E, Mkaddem SB, Kanamaru Y, Hurtado-Nedelec M, Hayem G, Descatoire V, et al.Reversal of arthritis by human monomeric IgA through the receptor-mediated SH2 domain-containing phosphatase 1 inhibitory pathway. Arthritis Rheumatol.2015;67:1766-77. (IHC-PS)14. Hens J, Gajda M, Scheuermann DW, Adriaensen D, Timmermans J. The longitudinal smoothmuscle layer of the pig small intestine is innervated by both myenteric and submucous neurons. Histochem Cell Biol. 2002;117:481-92. (IHC-WM)15. Monte E, Mouillesseaux K, Chen H, Kimball T, Ren S, Wang Y, et al. Systems proteomics ofcardiac chromatin identifies nucleolin as a regulator of growth and cellular plasticity in cardiomyocytes. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013;305:H1624-38. (IHC-WM)16. Roberts MS, Woods AJ, Dale TC, van der Sluijs P, Norman JC. Protein kinase B/Akt acts viaglycogen synthase kinase 3 to regulate recycling of αvβ3 and α5β1 integrins. Mol Cell Biol.2004;24:1505-15. (ICC)17. Luijten MN, Basten SG, Claessens T, Vernooij M, Scott CL, Janssen R, et al. Birt-Hogg-Dubésyndrome is a novel ciliopathy. Hum Mol Genet. 2013;22:4383-97. (ICC)18. Tarafdar S, Poe JA, Smithgall TE. The accessory factor Nef links HIV-1 to Tec/Btk kinases in anSrc homology 3 domain-dependent manner. J Biol Chem. 2014;289:15718-28. (ICC)19. Carey AJ, Tan CK, Mirza S, Irving-Rodgers H, Webb RI, Lam A, et al. Infection and cellulardefense dynamics in a novel 17β-estradiol murine model of chronic human group Bstreptococcus genital tract colonization reveal a role for hemolysin in persistence and neutrophil accumulation. J Immunol. 2014;192:1718-31. (ICC)20. Chen Z, Fu L, Herrero R, Schiffman M, Burk RD. Identification of a novel humanpapillomavirus (HPV97) related to HPV18 and HPV45. Int J Cancer. 2007;121:193-8. (WB) 21. Iuchi K, Hatano Y, Yagura T. Heterocyclic organobismuth(III) induces apoptosis of humanpromyelocytic leukemic cells through activation of caspases and mitochondrial perturbation.Biochem Pharmacol. 2008;76:974-86. (WB)22. Fadnes B, Husebekk A, Svineng G, Rekdal Ø, Yanagishita M, Kolset SO, et al. Theproteoglycan repertoire of lymphoid cells. Glycoconj J. 2012;29:513-23. (WB)23. Tong J, Meyer JH, Furukawa Y, Boileau I, Chang L, Wilson AA, et al. Distribution ofmonoamine oxidase proteins in human brain: implications for brain imaging studies. J Cereb Blood Flow Metab. 2013;33:863-71. (WB)24. Wu Y, Wang X, Guo H, Zhang B, Zhang X, Shi Z, et al. Synthesis and screening of 3-MAderivatives for autophagy inhibitors. Autophagy. 2013;9:595-603. (WB)25. Au-Yeung BB, Melichar HJ, Ross JO, Cheng DA, Zikherman J, Shokat KM, et al. Quantitativeand temporal requirements revealed for Zap70 catalytic activity during T cell development.Nat Immunol. 2014;15:687-94. (WB)26. Goss JW, Kim S, Bledsoe H, Pollard TD. Characterization of the roles of Blt1p in fission yeastcytokinesis. Mol Biol Cell. 2014;25:1946-57. (WB)27. Hogan MC, Bakeberg JL, Gainullin VG, Irazabal MV, Harmon AJ, Lieske JC, et al. Identificationof biomarkers for PKD1 using urinary exosomes. J Am Soc Nephrol. 2015;26:1661-70. (WB) 28. Graf FE, Baker N, Munday JC, de Koning HP, Horn D, Mäser P. Chimerization at theAQP2-AQP3 locus is the genetic basis of melarsoprol-pentamidine cross-resistance in clinical Trypanosoma brucei gambiense isolates. Int J Parasitol Drugs Drug Resist. 2015;5:65-8. (WB) 29. Semba K, Namekata K, Guo X, Harada C, Harada T, Mitamura Y. Renin-angiotensin systemregulates neurodegeneration in a mouse model of normal tension glaucoma. Cell Death Differ. 2014;5:e1333. (Sep)。

吲哚里西啶和喹诺里西啶生物碱的来源及药理作用】52药学进展2001年第25卷第3期2~yanobiphenylcompound[P],EP0854i35,1998叭一28L7KageyamaH.Me~odforproductingallasymmetricbiary]derivative[p].EP571770.】99312一O1_[8]AsaiJ.KumaiSPreparationofbipheny[compounds[P:,.7P08109i43】996—04—30L9一HerrmannwA,BrossmerC,Oefe]eK,eta1.PaHadacycles RsStrumrallyDefinedCatalystsfortheHeckOlefinationof Chloro—andBromoarents[J].Clamd尉,1995,34134—1848[10]Toh~anCA.StericEffetsofPhosphorousLigandsin OvganometallicChemistryandHomogeneousCatays~[J].Clam脚,1997,77:313348.[1i]NormanDP,FllppinLA.StablerSR,etalNucleoph_¨c AromaticSubstitutionReactionsofNovel5(2一Methoxyphenyl/tetrazoleDerivativeswithOrgano]ltl1mReagents[J].JOr9,1999,64:93019306.吲哚里西啶和喹诺里西啶生物碱的来源及药理作用杨艳,郑志国,吉民,华维一(1_中国药科大学新药研究中心,江苏南京,210009;2海翔医药化工有限公司,浙江台州,318000)摘要:吲哚里西啶和喹诺里西啶类生物碱是从陆地和海洋动植物中提取得到的,具多种重要生物活性的化学成分.有些已进入临床试验阶段本文对这两类生物碱的来源,生物活性及药理作用进行了综述.关键词:目5l哚里西啶喹诺里西啶;生物碱;生物活性来源中图分类号:0692.3;R96文献标识码:A文章编号:10Ol一5094(2001)03--0152--04 SourcesandBioactivitiesofIndolizidineandQuinolizidlneAlkaloidsY ANGYan,ZHENGZhi—guo,JIMin.HUAWei—yi(1.Cev~rNewDrugRest,oh,Plwxmaceutu~lL;niver~dy,‰抑210009,China;2.p1wo,m&amp;CheraCo.LTD,TaLdv~u318000,China.)Al~tract:IndolizidineandQuinolizidinealkaloidswerefoundintheprogationofearthandoc ean.Theycxhibitedvariousbiologicalactivities.SomeofthemwereinthephaseIclinicaltrails.Thisarticl ereviewedtheresearchprogressesofthetwokindsofalkaloids,includingtheirbiologidalactivities,phar macologicaleffectsandSources.KeyWord:Indolizidine;QuinolizidineAlkaloids;Biologicalactivity;Sources植物产生生物碱是为了抵御食草性动物,微生物和竞争性植物的侵袭这些生物碱的生物作用主要包括细胞毒性,诱变性,致癌性,抗癌性,抗菌抗病毒活性以及对动植物靶细胞生化过程的影响等[.吲哚里西啶生物碱则不仅存在于植物也存在于动物,例如从植物中分离得到的Slaframine,Swainsonine,Castanospermine及其它含菲环,甾环吲哚里西啶;从蚂蚁及两栖动物中分离得到的Polycyclic,收稿B期:200103一】2;修回日期:2001—04一10Pu—miliotoxin等;从真菌代谢物中分离得到的StreptomycesMetabodites等.喹诺里西啶生物碱则存在于海洋生和植物中.l吲哚里西啶生物碱1.1Slaframine(SL)该化合物主要存在于丝菌豆果1.它可促进动物唾液分泌,加快胃液流速,因而可作为饲料添加吲哚里西啶和喹诺里西啶生物碱的来担及药理作用剂,特别是牛的饲料添加剂.它还可改变动物胰液的分泌而不影响其胰酶的分泌.如对动物定期给SL,可提高其激素水平和血液循环代谢速度.1.2羟基取代的吲哚里西啶羟基取代的吲哚里西啶包括单取代和多取代衍生物.它们具有多种生物活性,如Swainsonine和Cas—tancspermine为糖苷酶和糖蛋白酶抑制剂,在抗肿瘤和抗病毒研究中作为工具药使用,并有抑制昆虫体内消化酶的作用.一些吲哚里西啶氨基糖苷衍生物也具有糖苷酶抑制作用.1.2.1一羟基吲哚里西啶和1,2-二羟基吲哚里西啶生物碱一一取代和二取代的吲哚里西啶可作为Swainso-nine及Slaframine的合成中间体.Harrisis研究小组已经从疯草和紫云英中分离得到一取代和1,2-二取代及Swainsonine的乙酸酯,在真菌发酵培养中也提取到了二羟基化合物,结构亦经光谱鉴定.从紫云英叶中分离出新的生物碱被命名为Lentiginosine,其异构体被命名为2一异构一Lentiginosine,这两个二醇及其二乙酸酯的绝对构型已经氢谱和碳谱确证. Lentiginosine是一种良好的淀粉葡糖苷酶抑制剂,是迄今为止发现的第一个只含两个羟基的糖苷酶抑制剂,且只对葡糖淀粉酶起作用,对其它酶不起作用.其作用机制是结构中反式排列的羟基组与葡糖淀粉酶Arg54和Asp55残基之间的强氢键相互作用. 1.2.2Swainsonine(苦马豆素)及相关化合物_6该类物质从澳大利亚苦马豆属植物果实和根中提取得到北美疯草(黄芪属植物和棘豆属植物)及澳大利亚昆士兰南部番薯属植物中也含有苦马豆素.苦马豆素为水溶性吲哚类生物碱,长期来一直是研究糖蛋白Ⅳ一连接寡糖合成的工具药.其主要药理作用有(1)抗癌作用0]:苦马豆素能抑制恶性肿瘤细胞一连接的寡糖的合成,增加肿瘤细胞对天然免疫的敏感性.肿瘤细胞通常单个细胞或宿主循环细胞的凝集形式吸附于内皮而进入继发组织,然后外渗并侵入细胞外介质.体外体内试验表明苦马豆索能减步肿瘤细胞与内皮细胞的粘附.苦马豆素能阻止人肿瘤细胞浸润细胞外基质并阻止肿瘤细胞在体内的浸润转移,降低肿瘤细胞的侵袭能力.其作用机制可能是影响细胞外间质蛋白水解酶的基因编码蛋白表达,有效地减少了细胞外间质水解酶.(2)免疫作用0]:实验表明,苦马豆素具有免疫刺激作用,在抗肿瘤作用中具有重要意义肿瘤病人常表现为免疫功能低下,包括迟发性过敏反应,NK细胞活性低下,巨噬细胞移动及吞噬作用降低.苦马豆素能使环磷酰胺等药物造成的免疫抑制荷瘤鼠体内B细胞反应保持在正常水平.还可通过增加干细胞对内源性淋巴因子的反应来增强骨髓细胞的增殖作用, 并可能在肿瘤细胞和宿主免疫系统水平介导其抗肿瘤作用.苦马豆素能刺激淋巴细胞增殖,增强抗原刺激的T细胞的作用,激活自身抗肿瘤免疫.研究还表明,由于苦马豆素抑制了连接的寡糖的合成,导致肿瘤细胞内高甘露糖糖苷的积累,故能增强肿瘤细胞对NK和LAK细胞的敏感性苦马豆素作为一种新的抗癌药物已进入I期临床研.已发现的主要不良反应有水肿,轻度的肝功能障,血清淀粉酶增高,血清VitA降低.1.2.3Castanospermine(cA)和相关化合物CA类化合物最初从南美豆荚标本中得到CA对一些鳞翅类的昆虫具有很强的抑制其食性作用.这种作用可能与其能阻断昆虫味觉器官中的吡哺糖受体有关.CA具有双糖酶抑制作用Eta_",在大鼠小肠中能拮抗蔗糖酶,麦芽糖酶,茧密糖酶的活性,因而可作为潜在的抗糖尿病药物.并因其对人类生殖器中a一糖苷酶有抑制作用而可用来探测附睾的机能.CA具有极强的抗逆转录酶病毒作用,可用于抗病毒药物对抗Ranseher鼠白血病病毒的酶联免疫吸附测定(ELISA).并且由于可以抑制H1V病毒糖蛋白的形成,进而阻断HIV引导的多合体的形成,因而可作为抗AIDS药物,在体内可同拮抗HIV 的药物AZT协同作用.CA的6-0一丁酯衍生物的抗HIV和抗白血病病毒的作用更强.但这两种化合物毒性较大且无法穿过细胞膜屏障,因而限制了它们的临床应用.CA还具有抗肿瘤作用,能抑制黑色素瘤细胞中血小板的凝聚及其酪氨酸酶的活性其还能抑制人类肝细胞瘤细胞链HepG2抗胰蛋白酶的生物合成及转运.CA为有效的免疫抑制剂,能提高心脏及十二指肠移植的成活率.其免疫抑制作用具有剂量依赖性却无相关毒性,因而可与他克林(一种高教高毒副作用的免疫抑制剂)合用,降低他可林使用的剂量,具有良好的临床应用前景.1.3从蚂蚁和两栖动物["中分离得到的生物碱从埃及,莫纳岛,非洲等地的蚂蚁和加利佛尼亚的不确定工蚊,蚁后中都分离得到具有吲哚里西啶母核的生物碱从澳大利亚,哥伦比亚西北,巴拿马,巴拿马西部高原等地的毒蛙,螗赊和青蛙的皮肤提取物中也得到了此生物碱.这些生物碱是不定型的高效非竞争性钠离子阻断剂,主要作用于烟碱受体药学进展2001年第25卷第3期它们可同时作用于钠离子通道和钙离子通道从而增强并延长大鼠横膈膜组织的电生理活性,因而有潜在的抗心率失常作用.它们还有一定的神经毒性. 1.4其它吲哚里西啶类生物碱从灌木叶中提取得到的Ju~prosinene,海洋生物被膜中提取得到的Piclavines及药薯叶中得到的|pal bidine等具有杀菌,溶血作用并对心脑血管有影响. 对许多动物有毒并呈剂量依赖性,从肉汤培养的链霉菌中得到的代谢产物具有抑制血管紧张肽转化酶的作用,从我国和东南亚植物鳞茎中提取得的含吲哚里西啶母核的甾族生物碱则具镇咳作用.菲并吲哚里西啶生物碱主要从野生和培植的萝磨科植物及其地面部分提取得到.但从新苏格兰月桂科属,萝磨科属植物的根和茎的树皮中及相关属的地面部分以及从新几内亚巴布亚岛沿海省份的小榕树叶和日本的萝磨科植物中也提取得到了这类生物碱.该生物碱具有抗菌,抗阿米巴作用,可抑制哺乳动物细胞生长",并可通过与一些核苷的DNA键台或与细胞DNA的相互作用,抑制激素依赖性胸腺癌细胞MDA—MB231的生长,具有抗肿瘤活性2哇诺里西啶生物碱2.1白羽豆碱一金雀花碱一鹰爪豆碱一红豆碱组(Lupi nine—Cyffsine—sparteine—Matrine—OrmosiaGroup)喹诺里西啶类生物碱南非植物calpurniaaurea和Readeamem—branacea的地上部分有机提取物中的主要成分为喹诺里西啶类生物碱0.从南美洲的红豆属植物的根和茎,白羽豆属植物的根,美洲及亚洲豆科的地上部分可分离得到此类生物碱,从一些寄生植物中也能获得0.喹诺里西啶类生物碱会导致牲畜慢性中毒并产生成瘾性,除导致死亡外还引起母畜不孕,流产,眙儿畸形.该生物碱可改善安非他明诱发的神经运动障碍,减少氢化泼尼松引起的鼠爪水肿感染.金雀花碱能提高离体子宫平滑肌的收缩力,使几内亚猪的气管收缩加快.2.2其它由陆地生物中得到的喹诺里西啶类生物碱:Is,J93这类喹诺里西啶类生物碱主要有Myrtine, Epimyrffne,Furylqujn0lizidjne,Furylindolizidine, Nuphar,Lythraceae,和9b-Maphenalene.其中黄睡莲生物碱Nuphar是从水生黄睡莲的根茎中提取得到的.从加拿大海狸的味腺中也分离得到了类似物.在日本和我国,黄睡莲生物碱被用来治疗许多疾病,它具有很强的免疫抑制作用和对乙酰胆碱酯酶的抑制作用.对鼠脾细胞亦有很强的细胞毒性.黄睡莲生物碱强烈抑制莴苣根和种子胚轴的成长,并且可作为杀虫剂使用.Lythraceae从澳大利亚灌木花中得到,其具有明显的镇静,抗感染,抗痉挛和利尿作用,并可能有抗精神病作用.9bAzaphenalene生物碱从欧洲瓢虫分泌物中得到0.2.3从海洋生物中得到的喹诺里西啶类生物碱Saraines[22～2{]从地中海海绵体,印度尼西亚海绵体,日本海绵体,Okinawan海洋海绵体,海洋双壳类,百慕大群岛和委内瑞拉Clavelinapicta被膜中可分离得到Saraine.其为细胞毒素,具抗菌及杀微生物作用.还可作为灭虫剂和杀螨剂,对土豆蚜虫,蚊子和两点微蜘蛛幼虫有杀灭作用.3结语新的吲哚里西啶和喹诺里西啶类生物碱不断被发现,一些具有良好的生物活性的化台物也越来越得到重视,甚至被用作抗肿瘤,抗病毒药物研究的先导化台物.因而研究和开发这两类生物碱具有重要前景.参考文献[1]GrundonMF.IndolizidineandQuinotizidineAlkaloids[J]. Prod脚,l985,2235-238[23MichaelJP.IndolizidineandQuinollaldlneAlkaloids[J. ProdPep,l995,12535-552Ea3Kni~tDW,SibleyAW.T.眦synthesisof(一),slaframinefrom(2r,3s)一3-hydroxyproline.Jc8oo脑Trar~s1.1997:2l79—2l87.]Nove~iF,SIX~atoreA.Qulnolizidlnylderivativesof5,ll dihydro-6H—pyrido[2.3-hiE1,]benzndazepin一6一oFteaslig andsformuseariniereceptors[J].0w删(Ⅻ,l999.18.303l一3034.[5]ManabeS,ShJffloManab~.Enantieselective[2.3]Sigmatrop-icRearrangementofd—PropargyloxyaceOeAcidsMediatedby BuLl一(一)一S~teineCompMx[J].6确m乩,1998,6-335—336[6]JamesLTrat0】.g1calresearchattheUSDA—ARSpoi一$onollsplantr~earehlat~ratory[J].JT,l999,8】63—80.[7]WiekwireBM.WagnerC,BroquistHP,eta1.Pepecolic AcidBic~ythcsisinRNzoetonialeguminicolaEJ].J,l990,265:l748—14753.ES]刘炳亚,林言麓.尹浩然.苦马豆索抑制胃癌生长及转纤维素类脑溶包衣材料的应用15移的实验研究[J]中华肿瘤杂志,199920:198一l7O.]WongvithoonyapornP,BuckeCSvastiJ,eta1.Separation CharacterizationandSpecificityo￡—Manesida~efromvigna umbeHata[J]BB/ocA~n,1998,62:613621[10]MetkleRK.ZhangY,RuestPJ,eta1.Cloning,express- ing,purificationandcharacterizationoftheroutinelysoso—malacidⅡmanosidase[J]Bu~Mm坷,1997,1336:132.[11]CarretroJC,GomezRA.StereoselecllveSythesisofPoly hydroxylatedIndolizidinesfromY_Hydroxy",口一Unsaturat edSulfones[J-.JmCLom1998,63:29933005[12]YuKL,RuedigerE,LuoG,et.a1.NovelquinoLizidlnesal—icylarrlideinfluenzafusioninhibitors[J].Bk~rgMe/Ckem厶,1999,9:2177—2180.[133DalyJw,MartinHThomasG,eta1.Alkaloidsfrom frogskin:thediscoveryofepibatidineandthepotentialfor developingnovelnon—opioidanMgasis[Jj.No/Prod脚, 2000.17:13I135.[143SlainJ,SeoY,ChoKW.StellettamB,Anc:windolizidine AIkaloidfromAspongeofthegenusstelletta[J]JNo/Prod.1997,50:611—613[】5]MmximoP,LourencoA.NewquintdizidineMkMoidsfrom CHexjussaei[J].JProd,2000,63:201—204.[16]孟协中,胡向群,张如明,等.黄花棘豆碱性生物碱的分离与鉴定[J].中草药,1994,25(1):5l[173BarbieriF,SparatoreF,CagnolJM.Antiproliferativeactiv—ityandinteractionswithcellcyderelatedproteinsofthe organotincompoundtriethylfin(IV)Lupinylsulfidehy—drochloride[J].C/~era丑缸2001,134￡2739.[18]1wagawaT,KanekoM,OkamuraH.Anewquihzidine fromthepapuaNewGuineanSpongeXestospongiaealguarJ]JProd,2000,63:1310一l311.[1g]CombrinkKD,GulgezeHB,YuKL.Salicy/amidein hibitorsofinfluenzaVirusfusion[J]BMedkm".20O0,10:164952[203TadayaY;TasakaH,ChrbaJ,eta1.Newtypeoffebrifug ineandognes,bearingaquinolizialnemoietyShowpotent antimalarialactivityagainstPlasmodiummalariaparasite [J].JMedCl~em,1999,42:3163—3166.[21]Pi~telhL,BertoliA,GiachiII.Quinoiizidinealkaloids fromGenNtaephedroides[J]Bioehem掣Keel2001,29: 137—14】.[223QureshiA,PatrickLF—IAnⅡtUl1]or andAntifungalCyclePeptidesfromtheLithlstrdspongeMi—ercselerodermasp[J].T~rakedron,2000,55:3679—3685. [233CutignanoA,BffuleG.DragmacidinF:ANewAntiviral BromoindoleAlkaloidfromtheMediterraneanSpongeHal—icortexsp[J]Tetrm~edrozl,2000,5637433478[24]AbeY,Sea.tos,HoriM,eta1.Stellettamide—A,anovelinhibllorofcalmodulth.isolatedfromamarinesponge[JJPMvrmco/,1997,121:1309—13】4.纤维素类肠溶包衣材料的应用卞筱泓,黄文龙(中国药科大学新药研究中心,江苏南京210009)摘要;纤维索类聚合物是非常重要的药甩辅料.本文介绍了近年来纤维素类肠溶包衣材料的研究概况,包括其结构,理化性质,合成策略以及在包衣中的简单和特殊应用,并介绍了一种新的包衣方法——干法包衣.关键词:纤维素类聚合物;肠溶包衣;水性包衣;干法包衣中图分类号:R9442文献标识码:A文章编号:1001—5094(2001)03—0155—05 DevelopmentofCellulosicPolymersforEntericCoatingsBIANXiao-hong,HUANGWen—long(6'enLorofNewDragsP~search,6'lmzaplmrmace~icalUeiv~siQ,Nanjiag210009,)收稿日期;2001—03—21。

Claisen-Schmidt反应合成的查耳酮类化合物及其生物活性研究进展李济森;李新汉;段文文;黄超【摘要】查耳酮类化合物是一类自然分布广泛、药理活性多样的重要物质,一直是化学及药物学家研究的热点之一.Claisen-Schmidt反应作为合成及修饰查耳酮小分子的主要方法被广泛运用,以简单的芳香醛和芳香酮缩合即可得到结构多样的查耳酮分子,该方法具有操作简便、反应条件温和等特点.以查耳酮活性为分类,综述了近年来以Claisen-Schmidt反应合成的查耳酮类化合物及其生物活性研究进展.整理了该类化合物抗癌、抗炎、抗菌、抗氧化等生物活性,并发掘提出了其生物活性构效关系,为后续查耳酮类化合物研究开发提供参考.【期刊名称】《云南民族大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2019(028)005【总页数】8页(P444-451)【关键词】Claisen-Schmidt反应;查耳酮;生物活性;结构多样性;构效关系【作者】李济森;李新汉;段文文;黄超【作者单位】云南民族大学化学与环境学院,云南昆明650503;云南民族大学化学与环境学院,云南昆明650503;云南民族大学化学与环境学院,云南昆明650503;云南民族大学化学与环境学院,云南昆明650503【正文语种】中文【中图分类】R914.5作为天然产物中普遍存在的一类小分子物质，查耳酮类化合物因其独特的结构、广泛的生理活性而备受化学和药物学家的关注[1-4].采用高效便捷的方法合成结构多样性查耳酮，进而筛选其生物活性，这是目前开发该类化合物的热点[5-7].在查耳酮类化合物研究中，Claisen-Schmidt反应成为主要合成方法，该方法通过简单的芳香族醛和酮的缩合反应即可实现查耳酮分子的结构多样性制备[8-9].如图1所示，查耳酮母环结构可通过苯乙酮与苯甲醛经羟醛缩合制得，通过改变底物芳香环结构即可实现对查耳酮A环和B环的修饰从而获得分子多样性的查耳酮类化合物，如化合物1黄卡瓦胡椒素C，化合物2苏木查耳酮等天然产物.该方法具有底物廉价易得、反应快速高效、操作简便等特点[10-13]，因而被广泛采用.近年来，利用Claisen-Schmidt反应制备的查耳酮类化合物不断涌现，也筛选出大量具有不同生理活性的查耳酮类新化合物[14-17].围绕查耳酮类化合物的合成方法学、生物活性、药理学机制等方向已有综合论述[18-21]，但基于Claisen-Schmidt反应合成的查耳酮类化合物及其生物活性、构效关系的相关研究工作却未见报道.因此，本文以查耳酮活性为分类，从抗癌、抗炎、抗菌、抗氧化等活性方面综述了Claisen-Schmidt反应合成的查耳酮类化合物，并深入发掘首次归纳提出了其构效关系，为后续研究开发提供参考.1 抗癌活性2016年Rashmi Gaur等[22] 合成了一系列用二氢青蒿素修饰的查耳酮类化合物并测试其抗癌活性，发现查耳酮4位与4’位与二氢青蒿素以醚键形式偶联的产物(化合物9)活性较高，其对人肝癌细胞IC50值为4 μmol/L. Mao小组[23] 应用Claisen-Schmidt反应合成了哌嗪环修饰的查耳酮类化合物.发现A环4位被二甲氨基取代，B环4’ 位被哌嗪取代结构(化合物10)具有较好的抗癌活性，其对宫颈癌Hela细胞IC50值为0.19 μmol/L.Zhang小组[24] 合成了一系列查耳酮环与三氮唑结构环偶联产物，发现查耳酮A环3, 4, 5位被甲氧基取代，B环4’ 位与五元杂环结构偶联产物(化合物11)对人食管癌细胞抑制作用较高, IC50值为3.57 μmol.同年，Madhavi小组[25]发现查耳酮A环4位被吡啶结构取代，B环3’ 及4’ 位被甲氧基取代产物(化合物12)对人乳腺癌细胞IC50值为0.73 μmol/L. Yamali 小组[26] 应用吗啉结构修饰查耳酮类化合物.发现查耳酮A环6位被氯原子或溴原子取代时(化合物13)活性较高，其对人口腔癌细胞IC50值低于1.6 μmol/L. Do 小组[27] 对查耳酮芳香结构进行修饰，发现用噻唑环替代查耳酮A环的结构(化合物14)对横纹肌肉瘤细胞IC50值为(12.51±1.74) μmol/L.2017年Yadav小组[28]发现应用氧桥将查耳酮A环4位与三氮唑偶联的产物(化合物15)对人胰腺癌细胞IC50值为4 μmol/L.2018年Ayati等[29] 通过Claisen-Schmidt反应合成了一系列化合物.经生物活性筛选，应用噻唑替代查耳酮 B 环结构(化合物16)对人肺癌细胞IC50值为10.6 μg/mL.2 抗炎活性2010年Bandga小组[30] 发现查耳酮结构中A环2, 3, 4 位被甲氧基取代的产物(化合物17)10 μmol/L对小鼠TNF-a及IL-6因子诱导模型抑制率可达100%. 2013年Elhag小组[31] 合成出了一系列有较高生物活性的药物分子.其中应用芳基偶联的咪唑环替代查耳酮A环，萘环替代查耳酮B环的查耳酮类化合物(化合物18)具有较好的抗炎活性.2016年Wei小组[32] 发现应用羰基肼修饰查耳酮A环4位，氯原子修饰查耳酮B环2’, 4’位的结构(化合物19)100 mg/kg对二甲苯诱导的小鼠耳水肿模型抑制率为92.45%.3 抗菌活性2013年Elhag小组[31] 通过计算化学辅助设计并合成了应用含氮杂环替代查耳酮A环的抗菌结构(化合物20～21).2016年Patil小组[33] 发现当查耳酮A环与芳香环连接, B环被噻吩环取代时其抗菌活性较理想，该类化合物(化合物22～23)32 μg/mL对埃希氏杆菌抑制率最高可达17.76%，对新型隐球菌抑制率最高可达6.34%.Kumar小组[35] 于对具有抗菌活性的金合欢素与2’, 6’-二羟基-4’-甲氧基-3’, 5’-二甲基查耳酮类化合物(化合物24～27)进行活性比较，发现此次合成的查耳酮衍生物与金合欢素相比活性相对较低. 同年Wei 小组[32] 发现查耳酮B环2’,4’位被氯原子取代，3’位被溴原子取代的结构(化合物28～29)具有较理想的生物活性，其对金黄色葡萄球菌、变形链球菌等样品MIC值可达2 μg/mL.另外，查耳酮B环部分3’位被溴原子取代产物对鼠伤寒沙门氏菌MIC值可达1 μg/mL，对真菌样品白色念珠菌MIC值亦可达1 μg/mL.2018年Zheng小组[34] 发现应用三氮唑修饰查耳酮A环4位，氯原子修饰查耳酮B环2’, 4’ 位结构(化合物30)对金黄色葡萄球菌MIC值为19.27 μg/mL.4 抗氧化活性2008年Vogel小组[36] 合成了一系列新型查耳酮类化合物并应用AAPH法测定其氧自由基吸收能力.研究表明A环4位被羟基取代，B环2’ 位被甲氧基取代4’, 6’ 位被羟基取代的查耳酮结构(化合物31)抗氧化活性较好.2010年Bandgar 小组[30] 合成了一系列含多种取代基的查耳酮类化合物并应用DPPH法测试其抗氧化活性，发现A环3, 4, 5位被甲氧基取代，B环4’ 位被硝基取代的查耳酮结构(化合物32)具有生物活性相对较高且毒副作用较小的特点.5 其它生物活性1) 抗HIV活性 2016年Amy小组[37] 通过Claisen-Schmidt反应合成了一系列化合物，经活性研究发现，当查耳酮B环2’ 位被乙氧基取代, 4’ 位被溴原子取代时(化合物33)5 μmol/L抗HIV活性为80%.2) 单胺氧化酶抑制活性 2016年Shah小组[38] 通过计算机辅助合成了一系列具有单胺氧化酶抑制活性的B环4’ 位被甲磺酸基取代的查耳酮类化合物(化合物34～35).3) 抗胆碱酯酶活性 2017年Wang 研究小组[39] 通过计算机辅助方法合成了一系列化合物，发现查耳酮A环4位被羟基取代产物(化合物36)具有较好的抗胆碱酯酶活性.4) 抗疟活性 2017年Zhernov小组[40] 将查耳酮 B 环用二茂铁取代，合成了一系列具有抗疟活性的查耳酮类化合物.其中化合物37结构对恶性疟IC50值可达0.37 μmol/L.6 构效关系本文从抗癌、抗炎、抗菌、抗氧化等方面将运用Claisen-Schmidt反应构筑的查耳酮类化合物进行了综述，我们不难发现其结构和活性之间的关系规律.1)查耳酮A环查耳酮A环可应用甲氧基、羟基等推电子基或氯、溴等卤素原子进行结构修饰.其苯环结构亦可用其它芳香结构代替.然而，于查耳酮2, 4位增加取代基常导致其生物活性降低.2)查耳酮B环查耳酮B环在使用硝基、卤素等吸电子基进行修饰时，常取代该环上的一个位点，使用甲氧基、羟基等推电子基进行修饰时常取代多个位点，且通常活性较高.其苯环结构可用其它芳香杂环结构代替.表1 Claisen-Schmidt反应修饰的查耳酮及其结构化合物A环B环活性9抗癌10抗癌11抗癌续表1化合物A环B环活性12抗癌13抗癌14抗癌15抗癌16抗癌17抗炎18抗炎19抗炎20抗菌21抗菌22抗菌23抗菌24抗菌续表1化合物A环B环活性25抗菌26抗菌27抗菌28抗菌29抗菌30抗菌31抗氧化32抗氧化33抗HIV34单胺氧化酶抑制35单胺氧化酶抑制36抗胆碱酯酶37抗疟3) 与其它生物活性分子偶联当应用其它生物活性结构与查耳酮分子偶联时，连接位点常在查耳酮4位或4’位且常用碳碳键或碳氧键进行连接.本文列举的生物活性结构有二氢青蒿素、含氮杂环、含氧杂环、胍类结构等.7 结语及展望查耳酮类化合物的合成及生物活性研究一直是有机合成、药物化学、药理学等研究领域的重点内容.本文集中论述了以Claisen-Schmidt反应合成的查耳酮类化合物的典型研究工作，从抗癌、抗炎、抗菌、抗氧化等生物活性方面综述了查耳酮类化合物研究进展，提出了其结构修饰的常用官能团、修饰位点及构效关系.查耳酮在不同部位的结构改造可实现其活性的变化.目前查耳酮多位点结合改造、与其他活性分子偶联改造可能成为未来的突破点，查耳酮与超分子化学结合的新剂型研究也将会有重要地位.此外，作为查耳酮类化合物的主要合成方法，文中论述的Claisen-Schmidt反应修饰的查耳酮A环、B环结构将对查耳酮类化合物的相关药物研发有重要意义.本综述希望为后续查耳酮的研究开发提供参考.参考文献:【相关文献】[1] WANG L, WANG Y, TIAN Y, et al. Design, synthesis, biological evaluation, and molecular modeling studies of chalcone-rivastigmine hybrids as cholinesterase inhibitors [J]. Bioorg Med Chem, 2017, 25(1): 360-371.[2] BUI T H, NGUYEN N T, DANG P H, et al. Design and synthesis of chalcone derivatives as potential non-purine xanthine oxidase inhibitors [J]. SpringerPlus, 2016, 5(1): 1789. [3] BHAT M, NAGARAJA G K, DIVYARAJ P, et al. Design, synthesis, characterization of some new 1, 2, 3- triazolyl chalcone derivatives as potential anti- microbial, anti- oxidant and anti-cancer agents via a Claisen-Schmidt reaction approach [J]. RSC Adv, 2016, 6(102): 99794-99808.[4] BURMAOGLU S, ALGUL O, GOBEK A, et al. Design of potent fluoro-substituted chalcones as antimicrobial agents [J]. J Enzyme Inhib Med Chem, 2017, 32(1): 490-495. [5] ZHANG X, RAKESH K P, BUKHARI S N A, et al. Multi-targetable chalcone analogues to treat deadly Alzheimer’s disease: current view and upcoming advice [J]. Bioorg Chem, 2018, 80: 86-93.[6] WANG L, CHEN G, LU X, et al. Novel chalcone derivatives as hypoxia-inducible factor (HIF)-1 inhibitor: synthesis, anti-invasive and anti-angiogenic properties [J]. Eur J Med Chem, 2015, 89: 88-97.[7] EVANGELISTA F C G, BANDEIRA M O, SILVA G D, et al. Synthesis and in vitro evaluation of novel triazole/azide chalcones [J]. Med Chem Res, 2017, 26(1): 27-43.[8] JIOUI I, DNOUN K, SOLHY A, et al. Modified fluorapatite as highly efficient catalyst for the synthesis of chalcones via Claisen-Schmidt condensation reaction [J]. Adsorption, 2016, 80: 100.[9] SADVILKAR V G, SAMANT S D, GAIKAR V G. Claisen-Schmidt reaction in a hydrotropic medium [J]. J Chem Technol Biotechnol, 1995, 62(4): 405-410.[10] ARSLAN T. Synthesis and characterisation of new sulfonamide chalcones containing an azo group [J]. J Chem Res, 2018, 42(5): 267-270.[11] KHANUSIYA M, GADHAWALA Z M. Synthesis and characterisation of biologically potent novel chalcone moieties [J]. Orig J Chem, 2016, 32(2): 1181-1186.[12] CLAISEN L, CLAPAREDE A, SCHMIDT J G. Condensation of aromatic aldehydes and aliphatic aldehydes or ketones in the presence of aqueous base [J]. Ber, 1881, 14(2460): 1459.[13] EL H M, YOSEF H A A, MAHRAN M R H, et al. Reactions of ferrocenyl chalcones with hydrazines and active methylene compounds [J]. Heterocycl Commun, 2016, 22(2): 69-77.[14] EKBOTE A, PATIL P S, MAIDUR S R, et al. Structure and nonlinear optical properties of(E) -1-(4-aminophenyl)-3-(3-chlorophenyl) prop-2-en-1-one: A promising new D-π-A-π-D type chalcone derivative crystal for nonlinear optical devices [J]. J Mol Struct, 2017, 1129: 239-247.[15] RAI S, PATEL P N, CHADHA A. Preparation, characterisation, and crystal structure analysis of (2 E, 2′ E)-3, 3′-(1, 4-phenylene) bis (1-(2-aminophenyl) prop-2-en-1-one [J]. Crystallogr Rep, 2016, 61 (7): 1086-1089.[16] WINTER C, CAETANO J N, ARAUJO A B C, et al. Activated carbons for chalcone production: Claisen-Schmidt condensation reaction [J]. Chem Eng J, 2016, 303: 604-610.[17] SURESH S, BHUVANESH N, PRABHU J, et al. Pyrene based chalcone as a reversible fluorescent chemosensor for Al3+ ion and its biological applications [J]. J. Photochem Photobiol, 2018, 359: 172-182.[18] SAHU N K, BALBHADRA S S, CHOUDHARY J, et al. Exploring pharmacological significance of chalcone scaffold: a review [J]. Curr Med Chem, 2012, 19(2): 209-225. [19] ZHUANG C, ZHANG W, SHENG C, et al. Chalcone: a privileged structure in medicinal chemistry [J]. Chem Rev, 2017, 117(12): 7762-7810.[20] BUKHARI S N, JASAMAI M, JANTAN I. Synthesis and biological evaluation of chalcone derivatives (mini review) [J]. Mini-Rev Med Chem, 2012, 12(13): 1394-1403.[21] SINGH P, ANAND A, KUMAR V. Recent developments in biological activities of chalcones: A mini review [J]. Eur J Med Chem, 2014, 85: 758-777.[22] GAUR R, PATHANIA A S, MALIK F A, et al. Synthesis of a series of novel dihydroartemisinin monomers and dimers containing chalcone as a linker and their anticancer activity [J]. Eur J Med Chem, 2016, 122(21): 232-246.[23] MAO Z, ZHENG X, QI Y, et al. Synthesis and biological evaluation of novel hybrid compounds between chalcone and piperazine as potential antitumor agents [J]. RSC Adv, 2016, 6(10): 7723-7727.[24] ZHANG S Y, FU D J, YUE X X, et al. Design, Synthesis and Structure-Activity Relationships of Novel Chalcone-1, 2, 3-triazole-azole Derivates as Antiproliferative Agents [J]. Molecules, 2016, 21(653): 1-13.[25] MADHAVI S, SREENIVASULU R, ANSARI Y, et al. Synthesis, Biological Evaluation and Molecular Docking Studies of Pyridine Incorporated Chalcone Derivatives as Anticancer Agents [J]. Lett Org Chem, 2016, 13(9): 682-692.[26] YAMALI C, GUL H I, SAKAGAMI H, et al. Synthesis and bioactivities of halogen bearing phenolic chalcones and their corresponding bis Mannich bases [J]. J Enzyme Inhib Med Chem, 2016, 31(sup 4): 125-131.[27] DO T H, NGUYEN D M, TRUONG V D, et al. Synthesis and Selective Cytotoxic Activities on Rhabdomyosarcoma and Noncancerous Cells of Some Heterocyclic Chalcones [J]. Molecules, 2016, 21: 329.[28] YADAV P, LAL K, KUMAR A, et al. Green Synthesis and Anticancer Potential of Chalcone Linked-1, 2, 3-Triazoles [J]. Eur J Med Chem, 2017, 126 (27): 944-953.[29] AYATI A, ESMAEILI R, MOGHIMI S, et al. Synthesis and biological evaluation of 4-amino-5-cinnamoylthiazoles as chalcone-like anticancer agents [J]. Eur J Med Chem, 2018, 145: 404-412.[30] BANDGAR B P, GAWANDE S S, BODADE R G, et al. Synthesis and biological evaluation of simple methoxylated chalcones as anticancer, anti- inflammatory and antioxidant agents [J]. Bioorg Med Chem, 2010, 18(3): 1364-1370.[31] ELHAG M A, GABRA A M, GABRA N M, et al. Synthesis, characterization, docking studies and bio-efficacy evaluation of novel chalcones [J]. J Chem Pharm Res, 2013, 5(7): 329-334.[32] WEI Z Y, CHI K Q, YU Z K, et al. Synthesis and biological evaluation of chalcone derivatives containing aminoguanidine or acylhydrazone moieties [J]. Bioorg Med Chem Lett, 2016, 26(24): 5920-5925.[33] PATIL V, BARRAGAN E, PATIL S A P, et al. Direct Synthesis and Antimicrobial Evaluation of Structurally Complex Chalcones [J]. Chemistry Select, 2016, 1(13): 3647-3650.[34] ZHANG T Y, YU Z K, JIN X J, et al. Synthesis and evaluation of the antibacterial activities of aryl substituted dihydrotriazine derivatives [J]. Bioorg Med Chem Lett, 2018, 28(9): 1657-1662.[35] KUMAR R, LU Y, ELLIOTT A G, et al. Semi-synthesis and NMR spectral assignments of flavonoid and chalcone derivatives [J]. Magnetic Resonance in Chemistry, 2016, 54(11): 880-886.[36] VOGEL S, OHMAYER S, BRUNNER G, et al. Natural and non-natural prenylated chalcones: synthesis, cytotoxicity and anti-oxidative activity [J]. Bioorg Med Chem, 2008, 16(8): 4286-4293.[37] AMY L C, SANDRA H, ALEX M C, et al. Synthesis and bioevaluation of substituted chalcones, coumaranones and other flavonoids as anti-HIV agents [J]. Bioorg Med Chem, 2016, 24(12): 2768-2776.[38] SHAH M S, KHAN S U, EJAZ S A, et al. Cholinesterases inhibition and molecular modeling studies of piperidyl-thienyl and 2-pyrazoline derivatives of chalcones [J]. Biochem Biophys Res Commun, 2017, 482(4): 615-624.[39] WANG L, WANG Y, TIAN Y, et al. Design, synthesis, biological evaluation, and molecular modeling studies of chalcone-rivastigmine hybrids as cholinesterase inhibitors [J]. Bioorg Med Chem, 2017, 25(1): 360-371.[40] ZHERNOV Y V, KREMB S, HELFER M, et al. Supramolecular combinations of humic polyanions as potent microbicides with polymodal anti-HIV-activities [J]. New J Chem, 2017, 41(1): 212-224.。