㊃综㊀㊀述㊃原发性自发性气胸病因研究进展王朝2综述㊀邹卫2审校doi:10.3969/j.issn.1009-6663.2015.06.049基金项目:国家自然科学基金(No 81170002/H0102);南京市科委㊁南京市卫生局重点项目(No ZKX11030)作者单位:1.210009㊀江苏南京,东南大学医学院2.210029㊀江苏南京,东南大学医学院附属南京市胸科医院胸心外科通讯作者:邹卫,E-mail:2500026813@㊀㊀一㊁气胸气胸是指气体在胸膜腔内的异常积聚㊂胸膜腔在生理状态下是一个呈负压状态的潜在性密闭腔隙,在整个呼吸周期的大部分时间内,其压力均小于体外正常大气压㊂气体进入胸膜腔可能通过下述三种途径:①胸膜腔直接与体外相通,即创伤性气胸(包括外伤㊁医源性等),胸壁(皮肤㊁肌肉和/或肋骨以及壁层胸膜存在破损;②胸膜腔与体内部分器官(这部分器官原存在与外界相通如气管㊁支气管㊁肺组织㊁食管甚至胃肠道)交通,其中最常见病因为胸膜表面肺大疱破裂;③胸膜腔感染,胸腔内滋生产气微生物㊂气胸可分为自发性气胸和创伤性气胸,前者又可根据是否合并已知肺部疾病或肺组织异常而分为原发性自发性气胸㊁继发性自发性气胸(Sec-ondary spontaneous pneumothorax,SSP)和其他类型的自发性气胸,后者主要分为医源性和非医源性气胸㊂气胸属胸外科和呼吸内科急症,据文献[1,2]报道,自发性气胸男性发病率为7.4-18/10000人/年,女性为1.2-6/100000人/年,男女之比约5:1㊂自发性气胸患者多是由于其胸膜下或脏层胸膜表面肺大疱破裂所致㊂高分辨率CT 扫描㊁剖胸手术及胸腔镜手术[3]治疗气胸过程中多可见肺大疱㊂70%左右的肺大疱常见于肺上叶[3]特别是肺尖部,约有30%左右的肺大疱可见于肺中叶及下叶,通常多见于有家族趋势的部分自发性气胸(Familial spontaneous pneumothorax,FSP)㊂据文献[4]报道,合并FLCN 基因突变的气胸患者其肺大疱分布临床特征较特殊,大疱在肺组织中分布较广泛,可全肺组织均广泛存在肺大疱,尤其中下肺叶一定存在㊂自发性气胸发病急,但其症状并不一定典型,多数患者往往在静息状态下起病,少数患者可能发生在剧烈运动㊁或胸腔内压力急剧上升(如打喷嚏)后,通常表现为骤然发作性㊁急性的胸背部疼痛,胸闷,气急,呼吸不畅等症状㊂体征上有气管偏移(患侧胸腔积气严重呈张力性气胸时),患侧胸部饱满(不典型),触觉语颤减低,叩诊过清音及听诊呼吸音下降等㊂本病最简便有效的诊断方法是胸部X 线摄片及CT 检查,可明确气胸位置,大约的肺组织受压的比例,部分病例可能明确肺大疱诊断㊂确诊气胸,一旦肺组织受压超过30%时需积极治疗㊂自发性气胸治疗目前临床上可采用氧疗㊁胸腔穿刺抽气㊁胸腔闭式引流㊁肺大疱切除修补㊁及胸膜固定等方法,除非胸膜腔完全固定,理论上自发性气胸无法根治㊂对于自发性气胸的治疗,英国胸科医师协会在2010年发布的指南[5]中提出,胸部X 片或CT 提示患者肺压缩体积较少,或无明显临床症状时,可予以氧疗支持,不需要其他介入性治疗㊂而当需要临床介入性干预时,建议对所有的原发性自发性气胸患者和部分继发性气胸患者行单纯胸腔穿刺抽气术㊂美国胸科医师协会所提出的处置方法略有不同[6],认为需对所有自发性气胸患者行胸腔闭式引流㊂行胸腔闭式引流后,自发性气胸复发率较高,第1次复发率可达30%,此后每发作一次,下一次的复发率会逐渐升高㊂而经手术治疗,如行肺大疱切除修补同时行胸膜固定术后,气胸的复发率[7]为0~11．7%㊂目前国内大多数胸外科医师普遍认可的手术指征如下:①复发性气胸;②胸部X 片或CT 证实存在肺大疱;③气胸合并胸腔内出血;④有效胸腔闭式引流72h 后仍有持续气体溢出;⑤患者从事特殊职业如飞行员㊁潜水员㊁高空作业等㊂最近有学者提出了关于自发性气胸在第一次发作是否有手术指征的问题进行讨论,金璐明[8]等认为,首次发作自发性气胸的青年患者,如果数字X 线胸片(DR)提示肺边缘毛糙或伴有肺大疱,气胸线呈锯齿状或 Ω 形,单纯行胸腔闭式引流保守治疗0211临床肺科杂志㊀2015年6月㊀第20卷第6期后复发率增大,建议患者首次发病即行胸腔镜手术,切除病变肺组织,可明显降低气胸复发风险㊂二㊁原发性自发性气胸PSP是指肺脏实质或脏层胸膜在无外源性或介入性因素以及无已知基础性肺疾病条件下,自行发生破裂,气体在胸膜腔内蓄积,其形成原因多和肺大疱破裂相关㊂肺大疱的形成及与破裂的真正病因目前尚未阐明㊂有人认为与末梢支气管炎症[9]㊁先天性遗传因素及基因[10]㊁机械作用[11]㊁支气管树的先天性畸形[12]㊁消瘦体型所致胸腔负压上升[13]㊁肺尖缺血[14]㊁低体重质量指数和低热量摄入[15]㊁结缔组织发育异常[16]㊁吸烟[2,17]等相关㊂下文将近年来原发性自发性气胸病因学研究作一综述㊂1.消瘦体型相关性自发性气胸自发性气胸好发于胸廓扁平,瘦长体型的青年男性,这类患者多数尚有身材偏瘦高,头围小,肩宽,肌肉及脂肪不发达,四肢细长的特点㊂扁平胸廓是指胸廓前后径与胸廓横径之比小于0.5㊂研究发现具备典型的PSP体型的患者其肺尖部压力是正常人的20倍㊂女性和老年PSP患者其 thoracic in-dex 仅有轻微的改变,因此青年男性PSP患者的发病因素中,生物力学起着很重要的作用㊂有文献[11]报道,扁平型胸廓青年易发气胸的主要原因为青春期胸廓和肺发育异常引起胸廓和肺组织生物力学改变㊂青少年在正常发育过程中,随着身高的增长,肺体积增大,肺泡生长速度快,而肺间质生长相对较慢,肺尖部存在相对缺血区,产生缺血性损害,缺血状态下使得肺泡易破裂形成较多小疱,数个肺小泡相互融合,最后形成胸膜下大疱和肺大疱㊂Choi研究[6]发现,在肺的发育过程,其上叶肺实质生长速度快于其脉管系统,致使上叶及肺尖部缺血相对较重,肺泡发育不完善,在肺泡内压力过高时,易导致肺泡破裂形成气胸㊂由此可见扁平胸廓,瘦长体型以及其他可能导致肺组织相对缺血的危险因素均是原发性自发性气胸重要致病因素㊂2.家族性自发性气胸家族性自发性气胸可能是一种遗传性的疾病,可见于α-1抗胰蛋白酶缺失症㊁Birt-Hogg-Dubé(BHD)综合征㊁Ehlers-Danlos综合征㊁Marfan综合征㊁高胱氨酸尿症㊁肺淋巴管肌瘤病(Lymphangio-leiomyomatosis,LAM)㊂(1)BHD综合征相关性自发性气胸BHD综合征是一种常染色体疾病,最早于1977年由Birt AR,Hogg GR,DubéWJ报道[18]㊂BHD综合征的患者首发症状通常为PSP,除此之外表现为皮肤损害(纤维毛囊瘤,毛盘状瘤,软垂疣)㊁不同类型的肾脏肿瘤㊂BHD综合征的发病已证实与FLCN 基因突变相关㊂FLCN基因在过去一直被认为是一种肿瘤抑制基因,以后大量的研究[4,19,20]表明该基因的突变与PSP密切相关㊂Khabibullin研究[19]发现,FLCN基因的缺失及突变,可能是通过影响调控AMPK和mTORC1信号传导通路,影响了机体对机械性压力的感应的生理性回应,从而使得患有BHD 综合症的患者易发气胸㊂陈仕林等研究[20]发现在中国汉族人群中,无论散发或是家族性PSP患者均存在较高频率的FLCN基因突变(10%),且有两种新型突变(第6外显子924-926和第10外显子1611-1631位基因缺失)频发(各为4%)㊂FLCN 第6外显子924-926位存在3个碱基的缺失,造成苯丙氨酸缺失,第10外显子1611-1631位20个碱基的缺失,可因移码在下游187nt形成终止密码,第11外显子1733位16插入C可因移码在下游187nt 形成终止密码,第11外显子1740位C替换成T,使密码子429处组氨酸成为酪氨酸㊂曹磊等研究[4]认为FLCN基因突变后引发自发性气胸的机制,是通过巨噬细胞和纤维原细胞分泌大量的炎性因子,诱发炎症,最终造成肺内弹性纤维的破坏而导致气胸的发生㊂(2)结缔组织发育异常相关性自发性气胸Claire[16]报道一例17岁男性患者,复发性气胸合并结缔组织发育异常㊂该患者被诊断出患有Raynaud's综合症,患者先出现左侧气胸,予胸腔闭式引流后,气胸症状好转,11天后再次因右侧气胸发病入院㊂胸部高分辨率CT发现双肺胸膜下满布肺大疱,呈严重的肺气肿样改变㊂右侧行电视胸腔镜(video-assisted thoracic surgery,VATS)肺楔形部分切除(包括部分肺大疱)术后,左侧再次发作气胸,并行VATS手术治疗㊂通过相关临床检验可以认为自身免疫途径可以产生肺气肿样改变,结缔组织疾病和肺气肿样改变存在于非吸烟者人群中是极其罕见的㊂Marfan综合征是一种常染色体遗传病,该病是由编码原纤维蛋白-1的基因的突变所致㊂该病主要表现为患者周围结缔组织营养不良㊁骨骼异常㊁内眼疾病和心血管异常,是一种以结缔组织为基本缺陷的遗传性疾病㊂气胸往往在该病中表现较少,仅1211临床肺科杂志㊀2015年6月㊀第20卷第6期为4．4%~11%,然而其他类型的肺部疾病如支气管扩张,肺大疱,上叶纤维化相对罕见[21,22]㊂高胱氨酸尿症是一种由于胱硫醚β-合酶缺乏引起的代谢紊乱疾病,患者的尿液中甲硫醚和高胱氨酸含量增高,临床主要表现为中枢神经系统㊁骨骼系统㊁血管系统病变㊂亦可有自发性气胸的表现,但其比例更少[23,24]㊂Ehlers-Danlos综合征是一种极其罕见的常染色体显性遗传疾病,其临床主要表现为皮肤的过度伸展㊁瘢痕的愈合不良㊁易碰伤和关节松弛㊂在临床上Ehlers-Danlos综合征有10个临床亚型,每个亚型表现不同,其中脉管型(IV型)与自发性气胸有关[25]㊂三㊁嘈杂环境相关性自发性气胸Noppen等研究[26]发现,长期暴露于重复压力变化的高能低频的声场里,可能是原发性自发性气胸的一个重要诱发因素;该文献报道4位气胸患者长期处在低频音乐环境中,共发作气胸5次㊂Nop-pen等认为声波的传播必须依赖物理介质,其在人的身体内传播必然会跨过不同介质,如空气,肺泡表面的水和组织,这就必然导致了不同密度介质表面的压力差㊂研究提出了三种可能的机制参与了这一过程:①原发性的爆震伤可能发生在身体内的含气器官,声能是一种机械能非常高的能量,空气快速的压缩和舒张对脆弱的肺泡壁来说损伤很大,可能导致肺泡壁在重复的冲击下破裂;②肺内可能在压力传导平衡上存在一个时间延迟,如果患者肺部支气管存在炎症,时间长久因此形成一个单向 活瓣 ,远端支气管同近端支气管相比,其压力平衡滞后,由此而带来的压力差足以使肺组织产生肺气肿样改变,或形成肺大疱,严重者致使肺大疱破裂,从而产生气胸;③与特定频带的声波的频谱有关㊂市场上多数的音像制品出版物热衷于表现低频效果(< 500HZ)和高强度(>0.9DB),研究者发现在如此环境下小鼠和人类的肺组织结构会发生改变[27,28]㊂低频高强度噪声可导致气道㊁胸膜间皮和肺实质结构和功能的改变㊂与通常在30赫兹到20千赫兹的范围内相比,市场上的扬声器在较低的频率(30~ 150HZ)通常是通过升压以增强效果㊂肺组织自然情况下保持平均约128HZ的频率,两者频率相一致时可能对肺实质确实有损害㊂此外,Mahagnah和Gavriely有研究表明[29],在正常人体中,肺充当低通滤波器,发射的能量高达100HZ或300HZ,经常使用大音量听低频音乐会使得最大的声能传递到肺,可引起肺实质损伤㊂四㊁细胞因子相关性自发性气胸肺大疱破裂是自发性气胸的主要发病原因,肺纤维化㊁先天性肺发育异常和炎性反应是肺大疱形成机制中被认可的假说㊂曹金鑫[30]等选取了与以上三种假说相关的三种细胞因子:肺泡细胞表面抗原(KL)-6㊁成纤维细胞生长因子(FGF)-10㊁基质金属蛋白酶(MMP)-9,采用免疫组织化学染色技术和酶联免疫吸附法(ELISA)检测肺大疱组织及其疱旁周围正常肺组织中上述细胞因子的表达,结果发现肺大疱组织中KL-6及FGF-10表达明显高于疱旁组织㊂五㊁其他危险因素有研究[17]认为,吸烟是自发性气胸复发的一个重要危险因素㊂吸烟也是自发性气胸的危险因素之一,研究证实轻度吸烟者(每天1~12支)的发病率是正常人的7倍[2],中度吸烟者(每天13-22支)是正常人的21倍,重度吸烟者是正常人的80倍㊂但目前没有文献研究证实吸烟是如何增加气胸复发率,吸烟导致PSP的机理尚未能阐明㊂综上所述,自发性气胸发病率较高,占用公共卫生资源较多,且目前病因尚不明确,但是近年来在PSP病因的研究中取得了一定的进展,尤其是PSP 与FLCN基因的关系是近年来的研究热点,为进一步研究PSP病因提供了较好的研究方向㊂参考文献[1]㊀Melton L J,3rd,Hepper N G,Offord K P.Incidence of spontane-ous pneumothorax in Olmsted County,Minnesota:1950to1974 [J].Am Rev Respir Dis,1979,120(6):1379-1382. 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