最新培养基模拟灌装验证方案参考

分发部门：培养基模仿灌装（小容量注射剂）无菌生产工艺验证小组一、概述厂区无菌操作生产线，按GMP及其附录规定进行设计，是专用于小容量注射剂非最后灭菌产品生产使用。

某某产品因无法进行F0≥8分钟湿热灭菌，以达到SAL≤10-6，但处方可以通过微生物滞留过滤器过滤，故采用除菌过滤和无菌工艺相结合灭菌办法。

无菌生产工艺是制药领域中最难工艺之一，保证产品无菌是该工艺最大难点，减少无菌工艺药物污染风险两项重要办法为：①人员培训 ②无菌工艺验证。

按SFDA 化学药物注射剂基本技术规定：培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作一种系统验证，是判断无菌保证水平核心手段。

故在正式生产前必要按某某产品生产工艺进行培养基模仿灌装验证。

1 本次验证核心生产工艺流程图2 验证原理将培养基暴露于设备、容器密封系统表面和核心环境条件中，并模仿实际生产完毕工艺操作。

对装有培养基密闭容器进行培养以检查微生物生长并评价成果，拟定实际生产中产品污染也许性。

对于失败验证进行菌种分析并调查，确认并解决也许导致失败因素后，重新进行验证。

3验证次数按GMP 附录1规定因该生产线为新建厂区设施，为培养基模仿灌装实验初次验证，故需进行持续三个批次验证活动。

二、验证目1通过该工艺验证活动证明新设计厂房采用既定无菌生产工艺能保证产品无菌规定； 2通过该工艺验证活动证明无菌操作有关人员资格，减少人员带入无菌风险；3通过该工艺验证活动保证生产符合现行GMP法规规定。

三、验证范畴和实行时间1本验证方案合用于厂区小容量注射剂车间无菌生产线正式投入使用前某某品种小容量注射剂无菌生产工艺培养基模仿灌装验证活动；2筹划验证明行时间为3月~4月持续三个批次。

四、验证小组和职责1 验证小组依照验证内容和验证管理文献规定，成立验证小组，验证小构成员见下表，小组人员应在最后验证报告中签名确认。

在验证明行前，方案起草人应对所有有关参加人员进行验证方案培训，做好培训记录，并将记录附于验证报告后。

培养基模拟灌装试验方案（无菌粉末分装粉针剂）目录1.目的 (3)2.范围 (3)3.验证组织及职责 (3)4.方案说明 (4)5.工艺概述 (4)6.验证前检查 (5)7.验证内容 (6)8.验证周期 (13)9.验证总结、评价与建议 (14)10.验证报告的审核批准 (14)11.验证合格证 (14)1.目的对于无菌生产来说，即使所有与产品无菌性有关的设备部件、容器以及原料都经过有效地灭菌处理，但当这些生产要素在实际工艺条件下组合在一起时，仍有可能因各种原因导致产品被污染。

对于非最终灭菌的无菌生产工艺必须进行培养基灌装来验证。

培养基灌装是用于评估整个无菌工艺过程，用于表明如果严格按照工艺要求生产，产品的无菌性有可靠保证。

2.范围本验证方案适用于无菌粉末分装粉针剂生产线的培养基模拟灌装试验。

3.验证组织及职责3.1验证职责3.2验证方案的培训验证实施前，QA部门对验证相关人员培训，填写《员工培训记录表》。

4.方案说明4.1验证过程中偏差处理的要求执行《偏差管理规程》4.2验证过程中变更的要求执行《变更管理规程》4.3验证过程中记录填写的要求执行《记录管理规程》4.4其他要求5.工艺概述5.1产品：5.1.1性状：白色结晶或结晶性粉末。

5.1.2规格：0.25g/瓶。

5.1.3包装：10ml西林瓶。

5.1.4批量：24000瓶。

5.2胶塞处理：纯化水清洗、硅化、注射用水清洗、灭菌。

（121℃，20分钟）5.3西林瓶处理：纯化水清洗、注射用水清洗、压缩空气吹干、隧道烘箱灭菌。

（灭菌段温度320℃≥5分钟，冷却温度﹤40℃）5.4铝盖干热灭菌。

（180℃，120分钟）5.5无菌药粉通过分装机充填到西林瓶中，盖胶塞、轧铝盖、灯检、贴签、包装。

5.6工艺流程图如下：6.验证前检查6.1人员的确认确认参与验证人员均接受过微生物知识、更无菌衣、无菌操作、培养基模拟灌装试验方案的培训，同时确认参与验证人员的健康体检情况，详见附件1《员工体检和培训确认表》。

冻干粉针剂车间培养基模拟灌装验证编订人＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿编订日期＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿会签批准人＿＿＿＿＿＿＿＿批准日期＿＿＿＿＿＿＿＿＿目的：建立一个冻干粉针培养基模拟灌装工艺再验证方案，以规范冻干粉针车间培养基模拟灌装工艺验证工作，证明所生产的无菌产品可以在规定的环境、工艺和操作下能有效防止微生物污染，同时确定无菌灌装室内允许的最多人员数量，使生产的注射剂符合产品质量标准，尤其符合无菌标准要求。

范围：冻干粉针生产线无菌工艺的验证。

责任：设备工程管理部经理、质量管理部经理、质控主管、质保主管内容：1.概述培养基模拟灌装是在与实际生产相同的工艺条件和操作方法下，模拟灌装经除菌过滤的胰酪胨大豆胨肉汤培养基适量到抗生素瓶中，压塞后，在3~6℃条件下冻干，轧盖后，按规定条件进行培养，以确认无菌灌装工艺的可靠性。

在此验证之前,空气系统、水处理系统、灭菌系统等验证工作均已完成。

2.验证目的通过培养基模拟灌装试验证明，在无菌灌装过程中所采用的各种方法和规程，可使微生物污染的水平达到可接受的合格标准的能力，并提供保证所生产产品的无菌性的置信度达到可接受的合格标准的证据。

对整个无菌灌装过程进行验证试验，根据验证结果来评估生产线正常运转时对微生物控制的状况，判断生产过程的可靠性，利用培养基模拟灌装试验来证明，在正常状态下，生产过程是可靠的，满足当产品污染的概率为0.10%时，无菌性的可信限为95%的要求。

验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书，报验证领导小组批准。

3. 验证分工3.1验证小组3.1.1负责验证方案的审批。

3.1.2负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。

3.1.3负责验证数据及结果的审核。

3.1.4负责验证报告的审批。

3.1.5负责发放验证证书。

3.1.6负责再验证周期的确认。

3.2设备工程部3.2.1负责组织验证所需厂房、设施、设备、仪器的验证。

培养基模拟灌装方案一、背景简介培养基是微生物学实验中的重要基础，常常需要进行大批量的灌装。

传统的培养基灌装方式费时费力，而且操作不方便，难以达到高效的生产要求。

为了提高灌装效率和质量，需要开发一种模拟灌装方案。

二、目标1.提高培养基灌装效率。

2.提高培养基灌装的一致性。

3.减少人工操作。

4.提高灌装的质量控制能力。

三、实施步骤1.设计灌装装置根据培养基灌装的要求和目标，设计一种自动化的灌装装置。

该装置应能够准确地控制培养基的体积，并能自动进行灌装和封口的操作。

合理的设计可以提高灌装的效率和一致性。

2.开发控制系统开发一套完整的控制系统，能够对灌装装置进行精确的控制。

控制系统应包括灌装装置的控制软件和硬件，能够进行体积控制、灌装速度控制和封口力度控制等操作。

通过控制系统，可以实现灌装的自动化和质量的控制。

3.优化工作流程将培养基灌装的各个步骤进行优化，包括培养基的准备、灌装操作、封口操作等。

通过合理安排工作流程，可以提高灌装的效率和一致性。

可以考虑使用自动化设备对培养基进行混合、过滤、存储等处理，进一步减少人工操作。

4.培训操作人员对操作人员进行培训，使其掌握操作流程和操作技巧。

培训内容包括培养基的准备、灌装装置的操作、控制系统的使用等。

操作人员应严格按照操作规程进行操作，以确保灌装的质量和一致性。

5.质量控制建立一套完整的质量控制机制，包括对培养基的物理性质和化学性质进行检测和监控。

可以使用专业的仪器对培养基进行pH值、溶解度、浓度等参数的检测，以确保灌装的质量和一致性。

6.不断改进根据实际操作中的问题和需求，及时对模拟灌装方案进行改进。

可以通过收集用户反馈、开展技术研究等方式，不断改进模拟灌装方案，提高其效率和质量控制能力。

四、预期效果通过上述方案的实施，预期能够实现以下效果：1.提高培养基灌装效率，节省人力和时间成本。

2.提高培养基灌装的一致性，减少灌装误差。

3.减少人工操作，提高工作效率和质量控制能力。

培养基模拟灌装工艺验证方案1.引言2.验证目标验证目标是确保培养基在灌装过程中的质量和完整性，包括以下几个方面：(1)确保培养基的成分和性能符合要求。

(2)确保培养基在灌装过程中不受到污染，避免细菌和其他有害微生物的污染。

(3)确保培养基的容器和封闭系统能够有效地保护培养基。

(4)确保培养基的灌装工艺能够满足生产需求，包括速度、稳定性和灌装量的精度。

3.验证方法(1)实验室测试：通过实验室测试，对培养基的成分、pH值、微生物负荷、渗透压等进行定性和定量分析。

(2)灌装设备验证：验证培养基灌装设备的性能和操作规程是否符合要求，包括设备的灭菌能力、管道清洗和灭菌程序的有效性等。

(3)灌装过程模拟：使用类似的物料和操作条件，模拟培养基的灌装过程，包括培养基的灌装速度、灌装量的精度、容器封闭性的测试等。

4.验证参数(1)培养基的成分和性能：对培养基的成分进行定性和定量分析，包括有机物、无机盐、氨基酸、维生素等。

(2)培养基的pH值：测试培养基的初始pH值和在灌装过程中的pH值变化。

(3)培养基的微生物负荷：测试灌装前、灌装过程中和灌装后的培养基微生物负荷，包括总菌落数、细菌干扰菌和真菌的检测。

(4)培养基的渗透压：测试培养基的渗透压，在灌装过程中进行监测。

5.验证流程(1)准备灌装设备和培养基：准备灌装设备，包括容器、管道和灌装机等。

根据所需灌装量制备相应的培养基。

(2)实验室测试：对培养基的成分、pH值、微生物负荷、渗透压等进行实验室测试，确保符合要求。

(3)灌装设备验证：验证灌装设备的灭菌能力和管道清洗程序，确保设备的操作规程符合要求。

(4)灌装过程模拟：使用类似的物料和操作条件，模拟培养基的灌装过程。

进行实际灌装操作，包括灌装速度的控制、灌装量的精度和容器封闭性的测试等。

(5)验证结果的分析：根据实验结果，对验证过程和结果进行分析和总结，评估培养基模拟灌装工艺的可靠性和稳定性。

6.验证结果的分析根据验证实验的结果，对培养基模拟灌装工艺进行分析和评估，包括以下几个方面：(1)培养基的成分和性能是否符合要求。

验证方案编码：STP-YZ-04702A A A A药业有限公司验证方案项目名称培养基模拟灌装方案日期1验证方案审批表验证进度计划3培养基模拟灌装验证方案目录验证方案审批表1. 验证目的2.适用范围3.职责4.有关背景资料5.验证项目、评价方法及结果6．漏项与偏差7．审阅本验证方案，并确认验证结果8．验证总结9.SOP的修订10.再验证时间11 证明1.验证目的培养基模拟灌装试验是用与实际生产工艺相同的条件与操作方法，包括生产环境，向安瓿内灌装经除菌过滤的液体培养基，然后将此模拟制品在适当条件下培养，以确认无菌工艺过程的可靠性。

证明在本公司小容量注射剂车间生产线中灌装过程中所采用的各种方法和各种规程，防止微生物污染的水平达到可接受的合格标准的能力，或提供保证所生产产品的无菌性的可信限度达到可接受的合格标准的证据。

充分验证无菌生产工艺的可靠性。

同时评价生产操作人员的行为规范性。

我公司小容量注射剂车间于2011年3月5-6日进行过三批培养基无菌灌装验证，验证结果符合要求。

由于小容量注射剂车间的纯化水系统、注射用水系统、空调净化系统于2011年8-10进行了改造和验证，关键生产设备如超声波洗瓶机、隧道干燥杀菌机、安瓿拉丝灌封机也于2011年9月进行了改造和验证，为充分验证无菌生产工艺的可靠性，故拟再次进行三批培养基模拟灌装验证。

2.验证范围本验证方案适用于本公司小容量注射剂车间培养基模拟灌装生产验证，当上述条件改变时，应重新验证。

3.职责3.1验证领导小组3.1.1负责验证方案会审3.1.2负责验证方案的批准3.1.3负责对验证方案修改稿的批准3.1.4负责验证报告审核、批准3.2 验证小组3.2.1 负责验证方案的起草和审核。

3.2.2负责按验证方案对有关人员进行培训。

3.2.3负责组织、协调本验证方案的实施。

3.2.4负责收集、整理和审核验证数据，起草验证报告（如方案执行有偏差，要完成OOS调查报告）。

无菌灌装（培养基灌装）验证文件目录验证方案一、验证目的二、设备概述三、验证小组组成四、验证程序五、验证进度六、验证内容与方法验证报告一、验证实施二、验证结果三、结果分析四、评价五、验证后期工作六、建议验证记录一、培养基灌装验证记录附：1．灭菌后西林瓶、胶塞无菌检测记录2．百级区表面微生物及操作人员手和衣物微生物动态监测记录无菌灌装（培养基灌装）验证方案无菌灌装（培养基灌装）验证方案一、验证目的：通过培养基无菌灌装试验时已灌装培养基的西林瓶染菌率能否达到规定的合格标准，来确认冻干车间的洁净环境以及进行无菌灌装过程中所采用的各种防止微生物污染的方法和规程的可行性，从而为保证所生产产品的无菌性提供依据。

二、概述：无菌灌装是指由掌握了无菌操作的人员在一个有控制的环境中将经灭菌的无菌药液灌封于灭菌后的容器中，制成无菌药物的过程。

无菌灌装验证，是在与无菌灌装生产过程有关的其他验证，如：洁净厂房、公用系统、灭菌设备（包括蒸汽灭菌柜、隧道式灭菌干燥器、热循环烘箱等）验证合格后，且操作人员熟练掌握了岗位SOP后进行的。

培养基灌装作为无菌灌装的模拟实验，可以直观、方便、准确地反映出无菌灌装过程的污染情况及问题。

三、验证小组的成员：本设备的验证按文件SMP—YZ—0001—01规定组成验证小组，其成员及职责为：组长：全面负责本验证工作。

生产部：负责培养基的灌装操作。

质管部：负责样品的检测工作。

负责验证全过程的监控。

四、验证程序：本验证按文件SMP—XX—XXXX—XX规定的程序进行验证。

五、验证进度：年月日至年月日完成。

六、验证内容与方法：1．验证前须确认项目: 确认人员培训合格，公用系统、工艺用水系统和空调系统、车间设备处于正常运行状态，并提供相关的合格报告。

2．验证方法及过程监测项目：2.1 培养基的准备：培养基名称：胰蛋酶胨大豆肉汤培养基。

在临试验前，按规定配置好所需的液体培养基，并于121℃、20分钟进行灭菌。

培养基模拟灌装试验方案（无菌粉末分装粉针剂）目录1.目的 (3)2.范围 (3)3.验证组织及职责 (3)4.方案说明 (4)5.工艺概述 (4)6.验证前检查 (5)7.验证内容 (6)8.验证周期 (13)9.验证总结、评价与建议 (14)10.验证报告的审核批准 (14)11.验证合格证 (14)1.目的对于无菌生产来说，即使所有与产品无菌性有关的设备部件、容器以及原料都经过有效地灭菌处理，但当这些生产要素在实际工艺条件下组合在一起时，仍有可能因各种原因导致产品被污染。

对于非最终灭菌的无菌生产工艺必须进行培养基灌装来验证。

培养基灌装是用于评估整个无菌工艺过程，用于表明如果严格按照工艺要求生产，产品的无菌性有可靠保证。

2.范围本验证方案适用于无菌粉末分装粉针剂生产线的培养基模拟灌装试验。

3.验证组织及职责3.1验证职责3.2验证方案的培训验证实施前，QA部门对验证相关人员培训，填写《员工培训记录表》。

4.方案说明4.1验证过程中偏差处理的要求执行《偏差管理规程》4.2验证过程中变更的要求执行《变更管理规程》4.3验证过程中记录填写的要求执行《记录管理规程》4.4其他要求5.工艺概述5.1产品：5.1.1性状：白色结晶或结晶性粉末。

5.1.2规格：0.25g/瓶。

5.1.3包装：10ml西林瓶。

5.1.4批量：24000瓶。

5.2胶塞处理：纯化水清洗、硅化、注射用水清洗、灭菌。

（121℃，20分钟）5.3西林瓶处理：纯化水清洗、注射用水清洗、压缩空气吹干、隧道烘箱灭菌。

（灭菌段温度320℃≥5分钟，冷却温度﹤40℃）5.4铝盖干热灭菌。

（180℃，120分钟）5.5无菌药粉通过分装机充填到西林瓶中，盖胶塞、轧铝盖、灯检、贴签、包装。

5.6工艺流程图如下：6.验证前检查6.1人员的确认确认参与验证人员均接受过微生物知识、更无菌衣、无菌操作、培养基模拟灌装试验方案的培训，同时确认参与验证人员的健康体检情况，详见附件1《员工体检和培训确认表》。

培养基模拟生产验证方案1培养基模拟生产验证1概述:对无菌灌装过程进行胰酪胨大豆肉汤培养基模拟灌装试验,经过对其污染率的测试,来确认预充式无菌灌装过程和各种规程防止微生物污染的水平能达到可接受的合格标准。

2目的与范围:2.1无菌生产环境、人员消毒卫生状况与产品无菌保证的验证。

2.2用棉球擦拭的方法验证设备设施清洁消毒效果。

2.3验证的试验过程中监测底塞、卡式瓶的无菌性,使之始终符合卡式瓶生产工艺要求。

2.4验证除菌过滤的可靠性,保证生产出合格的中间体半成品。

2.5验证物料转移过程中物料的无菌性,使之满足卡式瓶生产工艺需要。

2.6模拟无菌灌装试验来考察灌装操作过程微生物的污染率不大于0.1%,进而证明灌装工艺条件符合无菌灌装的工艺要求。

2.7经过轧盖密封后瓶内抽真空进行气密性测试,证明与轧盖相关的工艺条件符合卡式瓶生产工艺要求。

3职责:3.1相关生产人员必须依照本规程进行生产操作。

3.2生产部门负责人及QA负责指导与监查本文件的执行。

3.3文件的修定和定期审核应由生产部门负责人员和QA负责。

3.4所有参与本验证过程的生产人员都必须依照本方案进行生产操作。

3.5验证过程应严格按照规定的内容进行,若因特殊原因确实需要变更时,应填写验证方案变更申请及批准书(附表1),报验证委员会批准。

4参考文献:4.1 Validation of aseptic filling for solution drug product4.2药品生产验证指南( )5设备及仪器:36物料7验证内容7.1判断标准产品无菌性的可信限:95%产品允许污染的概率:警戒限为＜0.05%,可信限为＞0.1%7.2培养基配制、灭菌和过滤:47.2.1 按30g胰酪胨大豆培养基溶于1L蒸馏水的比例配制适量的培养基溶液,搅拌并加热溶解或直接量取70℃以上的蒸馏水,搅拌溶解后,,将盛放培养基的桶在蒸汽灭菌柜内121℃灭菌15分钟,待灭菌后自然冷却7.2.2 配制用于验证分装生产线的无菌性的培养基溶液体积应满足灌装3000支以上的量(一般灌装5000支左右)。