氟苯尼考的制备_柯保桂
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收率 /%
82. 80 83. 27 84. 88 84. 69 84. 41 84. 01
试验
编号 中 21 中 22 中 23 中 24 中 25 平均
环合物
/kg 200 200 200 200 200
利 Zam bon公司的 G io rdano等通过 4步反应制备氟 苯尼考 , 总收率为 50%, 但最终仍将进行拆分 , 再合 成氟苯尼考 [ 8] 。 随后美 国 Schering-P lough公 司采 用甲砜霉素中间体 D-( - )-苏式 -[对 -(甲砜基 )苯 基 ] 丝氨酸乙酯为起始原料 , 经硼氢化钾 还原 、在 碳酸 钾的存 在下与苯 甲腈环合 、 Ishikaw a试 剂氟 化 、水解 、二 氯乙酸甲 酯酰化来 制备 氟苯尼 考[ 9] 。 其合成路线见图 2。 2. 1. 3 合成路线 C C lark等 [ 10] 提出了新颖的合 成工艺 , 同样以 D-苏式 -2-氨基 -1-[ (对 -甲砜基 )苯 基 ] -1, 3-丙二醇为起始原料 , 但用二氯乙腈来制备 噁唑啉 , 使之生成两个化合物 :Ⅰ 、D-苏式 -2-(二氯 甲基 )-4, 5-二氢 -ɑ-[ 对 -(甲砜基 )苯基 ] -4-噁唑甲 醇和 Ⅱ 、D-苏 式 -2-(二氯 甲 基 )-4, 5-二 氢 -5-[ 对 (甲砜基 )苯基 ] -4-噁唑甲醇 (Ⅰ ∶Ⅱ = 30∶70), Ⅰ 通过用饱和氨的异丙醇溶液 、80 ℃反应 2 h, 异构 化转化为 Ⅱ , 收率 95%。 Ⅱ通过用 Ish ikaw a试剂氟 化 , 收率 92%。随后用乙酸钾 、甲醇 、异丙醇 、
[摘 要 ] 在现有的几十条合成路线中 , 只有以甲砜霉素及其中间体 、副产物的合成路线有工业 化价值 。选用四种路线进行合成试验 , 结果以 D-( - )-苏式 -[对 -(甲砜基 )苯基 ] 丝氨酸乙酯 、二 氯乙腈为主要原料 , 经硼氢化钾还原 、在催化剂的存在下用二氯乙腈环合 、Ishikaw a试剂氟化 、水 解制备氟苯尼考 , 其收率高于文献值 6% ～ 14%, 不生成噁唑啉 , 实现了绿色合成 , 避免了臭气的 发生 , 有力地保护了环境 , 经氟化 、水解可直接制备氟苯尼考 , 无须再与二氯乙酸甲酯反应 。由于 形成了大规模生产 , 二氯乙腈价格显著下降 , 生产成本明显低于其他几种路线 。 [关键词 ] 氟苯尼考 ;D-( - )-苏式 -[对 -(甲砜基 )苯基 ]丝氨酸乙酯 ;二氯乙腈 ;催化剂 ;制备
了用氯霉素中间体 D-( - )-苏式 -2-氨基 -1-[ (对 -硝 基 )苯基 ] -1, 3-丙二醇 , 来制备氟苯尼考的专利[ 2] 。 Tyson采用 9步反应来制备 , 但总收率低[ 3] , 随后意
大利米兰 大学 的 Jomm i 和意大 利 Zam bon 公 司的 Ch iarino等研究了新的合成工艺 [ 4 ～ 7] 。 1988年意大
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中国兽药杂 志 2006, 40(6):18 ～ 24 柯/ 保桂
图 3 合成 2 合成工艺条件的确定 2. 2. 1 合成路线比较 2. 1项下合成路线中 , 氯霉 素及中间体已无工业生产 , 目前只有甲砜霉素及其
中间体 、副产物的合成路线才有工业化价值 。 初步
氟苯尼考 (F lorfenicol)的化学名称为 [ R -(R* , S* )] -2, 2-二 氯 -N-[ 1-氟甲基 -2-羟基 -2-(4-甲 基磺 酰 )苯基 ]乙基乙酰胺 , 是一种新型广谱 、高效的兽 用抗菌药 。 1 原料与设备 1. 1 主要原 料 D-( - )-苏式 -[ 对 -(甲 砜基 )苯 基 ] 丝氨酸乙酯 , 浙江润康 药业有限公司生产 ;催 化剂 A, 浙江润康药业有限 公司生产 ;其他原料均 为工业品 。 1. 2 设备 小试采用各种不同类型玻璃烧瓶 、器 皿 , 小试用搅拌器 ;1 L 不锈钢压力 釜 , C JK-1型快 开反应釜 , 山东威海新元化工机械厂生产 ;各种类 型搪瓷 、不锈钢反应锅 , 均为化工厂通用设备 。 2 合成工艺实验 2. 1 合成工艺的选择 2. 1. 1 合成路线 A 美国 Schering-P lough 公司的 N agabhushan在 1979年申请了专利 [ 1] , 用甲砜霉素 在盐酸存在下 水解得 D-苏式 -2-氨基 -1-[ (对 -甲砜 基 )苯基 ] -1, 3-丙二醇 , 再用苯酐保护氨基 、二乙氨 基三氟硫氟化 、水合肼反应 、二氯乙酸甲酯酰来制 备氟苯尼考 。其反应式 (以下简称合成路线 )如图 1所示 。 2. 1. 2 合成路线 B N agabhushan在 1980 年申请
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氟苯尼考的制备
柯保桂
(浙江润康药业有限公司 , 浙江黄岩 318020) [ 收稿日期 ] 2005 11 16 [ 文献标识码 ] A [文章编号 ] 1002 1280(2006)06 0018 07 [ 中图分类号 ] TQ 463. 4
表 3 氟苯尼考氟化 、水解小试结果
六氟丙烯 甲醇
醋酸钠
异丙醇
/g
/g
/g
/g
68
255
43
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69
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44
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255
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水
成品产量
/g
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400
87. 7
400
88. 2
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89. 9
400
89. 7
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89. 4
88. 98
收率 /%
76. 25 77. 53 79. 01 78. 34 78. 64 77. 97
对甲砜基苯丝氨酸乙酯
/kg 200 200 200 200 200
表 2 氟苯尼考还原 、环合中试结果
硼氢化钾
甲醇
丙三醇
催化剂 A
/kg
/kg
/kg
/kg
48
800
400
47
48
800
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47
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800
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800
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二氯乙腈
/kg 88 88 88 88 88
环合物产量
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应物过滤 、用异丙醇洗涤固体物 、然后在真空下干 燥 。并对文献 [ 17] 的工艺 条件进行优化 , 将硫酸换 成酸性较弱的催化剂 A, 具体的投料量 、产量 、收率 分别见表 1和表 2。
结果显示 , 小 13批 试验结果最好 。 按此条件 放大 , 结果中试收率稳定 , 可用于生产 。 2. 2. 2. 2 Ishikaw a 试剂制 备 按文献 [ 18] 方法试 验 。在反应锅中加入二乙胺 、二氯甲烷均匀后 , 保
结果表明 , 小 23 批试验结果最好 。 按此条件 放大 , 结果中试收率稳定 , 可用于生产 。 2. 3 生产工艺流程 见图 5。 3 产品分析结果
将本公司 2005年 9 月 23 日按合成路线 C 生 产的 050947批产品送浙江省化工产品质量检验站 有限公司检测 , 其结果 (浙化检字 ∶200521480-a)合
路线 B的工艺条件优化 , 已用于生产 。
2. 2. 3 由于合成路线 C 具有合成路线短的特点 , 按文献[ 15, 17, 18] 方法对合成路线 C 进行实验室试验 , 更换了重要原料并进行放大中间试验 , 对中试生产 中产生的 “三废 ”进行科学处理 , 确定其用于大规模 生产 。 2. 2. 4 试验方法 2. 2. 4. 1 还原 、环合反应 文献[ 17] 将硼氢化钾溶 解于甲醇中 , 在搅拌下加入 D-( - )-苏式 -[对 -(甲 砜基 )苯基 ]丝氨酸乙酯 , 当还原反应完成时 , 加入 丙三醇 , 以破坏 过量的还 原剂 , 并蒸馏 除去甲 醇 。 除去甲醇后将混合物用硫酸调至 pH 6 ～ 7, 再加入 二氯乙腈 。在 50 ℃下反应到完成 , 约 18 h。 将反
图 2 合成路线 B
2. 1. 4 合成路线 D 2001年中国科学院上海有机 化学研究所林国强等[ 16] 申请了用甲砜霉素副产物
L-( - )-苏式 -[对 -(甲砜基 )苯基 ] 丝氨酸乙酯经苯
甲酰氯环 合 、硼 氢化钾还 原 、甲 醇钠存 在下转 型 、 Ish ikaw a试剂氟化 、在盐酸存在下水解 、二氯乙酸甲 酯酰化制备氟苯尼考的专利 , 其合成路线见图 4。
试验
编号 小 11 小 12 小 13 小 14 小 15 平均
对甲砜基苯丝
氨酸乙酯 /g 100 100 100 100 100
表 1 氟苯尼考还原 、环合小试结果
硼氢化钾
甲醇
丙三醇
催化剂
/g
/g
/g
A /g
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200
22. 5
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23. 0
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200
23. 5
25
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作者简介 :柯保桂 (1951年 ～ ), 男 , 学士 , 总工程师 , 从事药物及中间体的生产 、合成 。 E-ma il:baogu ike@ ho tm a i.l com
2006, 40(6):18～ 24 柯/ 保桂 中国兽药杂志
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图 1 合成路线 A
水 , 控制 pH 3. 5 ～ 4. 0, 水解反应 10 h, 得氟苯尼考 , 收率为 85. 7%。 1991 年 G iordano 等[ 11] 开 发了一 个直接转换 (1S, 2S )-( +)构型为它的对映体来合 成氟苯尼考的工艺[ 11] , 同年 C lark等用酶催化水解
82. 80 83. 27 84. 88 84. 69 84. 41 84. 01
试验
编号 中 21 中 22 中 23 中 24 中 25 平均
环合物
/kg 200 200 200 200 200
利 Zam bon公司的 G io rdano等通过 4步反应制备氟 苯尼考 , 总收率为 50%, 但最终仍将进行拆分 , 再合 成氟苯尼考 [ 8] 。 随后美 国 Schering-P lough公 司采 用甲砜霉素中间体 D-( - )-苏式 -[对 -(甲砜基 )苯 基 ] 丝氨酸乙酯为起始原料 , 经硼氢化钾 还原 、在 碳酸 钾的存 在下与苯 甲腈环合 、 Ishikaw a试 剂氟 化 、水解 、二 氯乙酸甲 酯酰化来 制备 氟苯尼 考[ 9] 。 其合成路线见图 2。 2. 1. 3 合成路线 C C lark等 [ 10] 提出了新颖的合 成工艺 , 同样以 D-苏式 -2-氨基 -1-[ (对 -甲砜基 )苯 基 ] -1, 3-丙二醇为起始原料 , 但用二氯乙腈来制备 噁唑啉 , 使之生成两个化合物 :Ⅰ 、D-苏式 -2-(二氯 甲基 )-4, 5-二氢 -ɑ-[ 对 -(甲砜基 )苯基 ] -4-噁唑甲 醇和 Ⅱ 、D-苏 式 -2-(二氯 甲 基 )-4, 5-二 氢 -5-[ 对 (甲砜基 )苯基 ] -4-噁唑甲醇 (Ⅰ ∶Ⅱ = 30∶70), Ⅰ 通过用饱和氨的异丙醇溶液 、80 ℃反应 2 h, 异构 化转化为 Ⅱ , 收率 95%。 Ⅱ通过用 Ish ikaw a试剂氟 化 , 收率 92%。随后用乙酸钾 、甲醇 、异丙醇 、
[摘 要 ] 在现有的几十条合成路线中 , 只有以甲砜霉素及其中间体 、副产物的合成路线有工业 化价值 。选用四种路线进行合成试验 , 结果以 D-( - )-苏式 -[对 -(甲砜基 )苯基 ] 丝氨酸乙酯 、二 氯乙腈为主要原料 , 经硼氢化钾还原 、在催化剂的存在下用二氯乙腈环合 、Ishikaw a试剂氟化 、水 解制备氟苯尼考 , 其收率高于文献值 6% ～ 14%, 不生成噁唑啉 , 实现了绿色合成 , 避免了臭气的 发生 , 有力地保护了环境 , 经氟化 、水解可直接制备氟苯尼考 , 无须再与二氯乙酸甲酯反应 。由于 形成了大规模生产 , 二氯乙腈价格显著下降 , 生产成本明显低于其他几种路线 。 [关键词 ] 氟苯尼考 ;D-( - )-苏式 -[对 -(甲砜基 )苯基 ]丝氨酸乙酯 ;二氯乙腈 ;催化剂 ;制备
了用氯霉素中间体 D-( - )-苏式 -2-氨基 -1-[ (对 -硝 基 )苯基 ] -1, 3-丙二醇 , 来制备氟苯尼考的专利[ 2] 。 Tyson采用 9步反应来制备 , 但总收率低[ 3] , 随后意
大利米兰 大学 的 Jomm i 和意大 利 Zam bon 公 司的 Ch iarino等研究了新的合成工艺 [ 4 ～ 7] 。 1988年意大
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中国兽药杂 志 2006, 40(6):18 ～ 24 柯/ 保桂
图 3 合成 2 合成工艺条件的确定 2. 2. 1 合成路线比较 2. 1项下合成路线中 , 氯霉 素及中间体已无工业生产 , 目前只有甲砜霉素及其
中间体 、副产物的合成路线才有工业化价值 。 初步
氟苯尼考 (F lorfenicol)的化学名称为 [ R -(R* , S* )] -2, 2-二 氯 -N-[ 1-氟甲基 -2-羟基 -2-(4-甲 基磺 酰 )苯基 ]乙基乙酰胺 , 是一种新型广谱 、高效的兽 用抗菌药 。 1 原料与设备 1. 1 主要原 料 D-( - )-苏式 -[ 对 -(甲 砜基 )苯 基 ] 丝氨酸乙酯 , 浙江润康 药业有限公司生产 ;催 化剂 A, 浙江润康药业有限 公司生产 ;其他原料均 为工业品 。 1. 2 设备 小试采用各种不同类型玻璃烧瓶 、器 皿 , 小试用搅拌器 ;1 L 不锈钢压力 釜 , C JK-1型快 开反应釜 , 山东威海新元化工机械厂生产 ;各种类 型搪瓷 、不锈钢反应锅 , 均为化工厂通用设备 。 2 合成工艺实验 2. 1 合成工艺的选择 2. 1. 1 合成路线 A 美国 Schering-P lough 公司的 N agabhushan在 1979年申请了专利 [ 1] , 用甲砜霉素 在盐酸存在下 水解得 D-苏式 -2-氨基 -1-[ (对 -甲砜 基 )苯基 ] -1, 3-丙二醇 , 再用苯酐保护氨基 、二乙氨 基三氟硫氟化 、水合肼反应 、二氯乙酸甲酯酰来制 备氟苯尼考 。其反应式 (以下简称合成路线 )如图 1所示 。 2. 1. 2 合成路线 B N agabhushan在 1980 年申请
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氟苯尼考的制备
柯保桂
(浙江润康药业有限公司 , 浙江黄岩 318020) [ 收稿日期 ] 2005 11 16 [ 文献标识码 ] A [文章编号 ] 1002 1280(2006)06 0018 07 [ 中图分类号 ] TQ 463. 4
表 3 氟苯尼考氟化 、水解小试结果
六氟丙烯 甲醇
醋酸钠
异丙醇
/g
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水
成品产量
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收率 /%
76. 25 77. 53 79. 01 78. 34 78. 64 77. 97
对甲砜基苯丝氨酸乙酯
/kg 200 200 200 200 200
表 2 氟苯尼考还原 、环合中试结果
硼氢化钾
甲醇
丙三醇
催化剂 A
/kg
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二氯乙腈
/kg 88 88 88 88 88
环合物产量
2006, 40(6):18～ 24 柯/ 保桂 中国兽药杂志
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应物过滤 、用异丙醇洗涤固体物 、然后在真空下干 燥 。并对文献 [ 17] 的工艺 条件进行优化 , 将硫酸换 成酸性较弱的催化剂 A, 具体的投料量 、产量 、收率 分别见表 1和表 2。
结果显示 , 小 13批 试验结果最好 。 按此条件 放大 , 结果中试收率稳定 , 可用于生产 。 2. 2. 2. 2 Ishikaw a 试剂制 备 按文献 [ 18] 方法试 验 。在反应锅中加入二乙胺 、二氯甲烷均匀后 , 保
结果表明 , 小 23 批试验结果最好 。 按此条件 放大 , 结果中试收率稳定 , 可用于生产 。 2. 3 生产工艺流程 见图 5。 3 产品分析结果
将本公司 2005年 9 月 23 日按合成路线 C 生 产的 050947批产品送浙江省化工产品质量检验站 有限公司检测 , 其结果 (浙化检字 ∶200521480-a)合
路线 B的工艺条件优化 , 已用于生产 。
2. 2. 3 由于合成路线 C 具有合成路线短的特点 , 按文献[ 15, 17, 18] 方法对合成路线 C 进行实验室试验 , 更换了重要原料并进行放大中间试验 , 对中试生产 中产生的 “三废 ”进行科学处理 , 确定其用于大规模 生产 。 2. 2. 4 试验方法 2. 2. 4. 1 还原 、环合反应 文献[ 17] 将硼氢化钾溶 解于甲醇中 , 在搅拌下加入 D-( - )-苏式 -[对 -(甲 砜基 )苯基 ]丝氨酸乙酯 , 当还原反应完成时 , 加入 丙三醇 , 以破坏 过量的还 原剂 , 并蒸馏 除去甲 醇 。 除去甲醇后将混合物用硫酸调至 pH 6 ～ 7, 再加入 二氯乙腈 。在 50 ℃下反应到完成 , 约 18 h。 将反
图 2 合成路线 B
2. 1. 4 合成路线 D 2001年中国科学院上海有机 化学研究所林国强等[ 16] 申请了用甲砜霉素副产物
L-( - )-苏式 -[对 -(甲砜基 )苯基 ] 丝氨酸乙酯经苯
甲酰氯环 合 、硼 氢化钾还 原 、甲 醇钠存 在下转 型 、 Ish ikaw a试剂氟化 、在盐酸存在下水解 、二氯乙酸甲 酯酰化制备氟苯尼考的专利 , 其合成路线见图 4。
试验
编号 小 11 小 12 小 13 小 14 小 15 平均
对甲砜基苯丝
氨酸乙酯 /g 100 100 100 100 100
表 1 氟苯尼考还原 、环合小试结果
硼氢化钾
甲醇
丙三醇
催化剂
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作者简介 :柯保桂 (1951年 ～ ), 男 , 学士 , 总工程师 , 从事药物及中间体的生产 、合成 。 E-ma il:baogu ike@ ho tm a i.l com
2006, 40(6):18～ 24 柯/ 保桂 中国兽药杂志
19
图 1 合成路线 A
水 , 控制 pH 3. 5 ～ 4. 0, 水解反应 10 h, 得氟苯尼考 , 收率为 85. 7%。 1991 年 G iordano 等[ 11] 开 发了一 个直接转换 (1S, 2S )-( +)构型为它的对映体来合 成氟苯尼考的工艺[ 11] , 同年 C lark等用酶催化水解
