BMJ综述

BMJ综述：肺癌的低剂量CT筛查2014-07-23 23:28 来源：丁香园作者：echo1166字体大小- | +背景在世界范围内,肺癌是造成肿瘤死亡的主要病因之一,有数据显示,每年死于肺癌的越有160万人。

在过去的四十年中，通过临床干预对降低肺癌的死亡率的作用极为有限。

最近的研究结果指出，在吸烟的高危人群中，采用低剂量的CT进行筛查能降低患者死于肺癌的概率（约降低20%），因此提示在高危人群中可采用上述筛查方法来改善他们的预后。

在世界范围内，很多临床机构和公共卫生机构都实施了针对肺癌的筛查测试。

有效的实施肺癌的筛查项目是复杂并具有争议的，它需要临床医师、研究者、公共卫生专家和公众的投入。

最近主要的进展包括采用肺癌风险评估工具来确定需要进行筛查的高危人群，以及针对进行普通CT检查后所发现的肺部可疑结节或不确定肺部结节采用肿瘤风险计算器来指导临床处理方案。

本综述首先描述了目前对于采用低剂量CT筛查肺癌的理解和共识，也阐明了在肺癌筛查中所存在的相关的不确定性和未来科学的发展。

本文还着眼于其他综述中所没有阐明的与筛查相关的一些关键问题，包括筛查所针对的人群以及如何处理在筛查时所发现的肺部结节。

流行病学在2012年，约有180万的肺癌患者，占所有新发肿瘤患者的13%，死于肺癌的患者约有160万，占所有肿瘤死亡患者的20%。

据预测，到2030年，在高收入国家中肺癌将成为排名第三的死亡原因，在中等收入国家为排名第五的死亡原因。

肺癌死亡率的时间和空间的变化趋势反映了人群的吸烟行为。

在20世纪的大部分时间肺癌的发病率在不断增加。

之后，在20世纪80年代的早期在美国男性中出现了肺癌发病率的降低，在1999年时，美国女性中也出现了肺癌发病率的降低，而在其他的一些欠发达国家，吸烟率和肺癌的发病率仍然在不断增加。

绝大部分的肺癌患者在疾病晚期才得到确诊，因此即使在发展中国家肺癌的生存率也很低，其5年生存率在18%及以下。

如果患者在肺癌的早起就得到确诊，那么其预后大大改善，5年生存率在70%以上。

这意味着采用低剂量的CT检查在早期发现病变能降低肺癌患者的死亡率。

肺癌筛查最近针对肺癌筛查很多研究者都撰写了综述。

在本文中，作者仅讨论了在既往所发表的综述中没有阐明的关键问题。

自从20世纪50年代起，数个肺癌筛查研究都应用了胸部影像学检查（结合或不结合其他方法）。

但是这些研究由于都存在研究方法上的不足而受到诟病，并且这些研究的结果并不尽如人意。

PLCO 研究是第一个设计和实施都很好的大型随即对照研究，该研究评价了每年进行胸部影像学检查的效果。

该研究结果提示胸部影像学筛查并不能降低肺癌的死亡率。

在过去的20多年中，随着影像学技术所取得的快速进步，应用不超过1.5 mSv的剂量的CT就能发现1mm的结节。

随着这项技术的发展和成熟，低剂量CT筛查有望减少肺癌的死亡率（在减少放射剂量暴露的情况下早期发现病变）。

ELCAP研究的结果提示在早期就能检测到肺癌的存在，从而可以延长患者的生存期。

之后，首个具有足够权重且设计实施良好的随机对照研究（NLST研究）评估了这些筛查项目在降低肺癌死亡率上的效果。

该研究发现每年在年龄段位55-74岁的高危人群，以及在戒烟时间在15年以内的既往吸烟者中进行筛查能降低肺癌的死亡率达20%。

这是目前为止我们所能找到的采用低剂量CT进行肺癌筛查的最确切的结果。

在欧洲还有一些小型的随机对照研究已完成或正在进行中，包括DANTE研究、MILD研究、DLCST 研究、NELSON研究、ITALUNG研究、Depiscan研究、LUSI研究和UKLS研究。

对这些在欧洲进行的肺部筛查研究的试验设计进行了回顾。

至今为止，DANTE研究、MILD研究和DLCST研究已经发表了中期结果，结果并没有提示CT筛查存在保护作用，这可能是因为研究的样本量较小，或是由于随机化不充分、定位不确定、入组时受试者人口特征不同、随访时间不同或随访时间相对较短所引起的。

NELSON研究是继NLST研究之后的第二大研究，该研究结果将在2015年发表。

我们希望该研究的结果能定量确定低剂量CT筛查的效果。

当筛查者的入组是基于精确的风险分层所进行时，那么筛查的效果可能更好。

最有效的筛查是在高危人群中所进行的，且筛查的频率为每年一次。

此外，NLST研究的亚组分析提示在女性中进行筛查更为有效（在男性和女性中总体死亡率的相对风险为0.92和0.73）。

在NELSON研究设计之初时，上述的这些联系还不为人知。

与NLST研究相比，NELSON研究所纳入的受试者（筛查组）较少，为7557人，而前者为26314人，并且NELSON研究所纳入的男性受试者比例更高，为84%，而前者为59%。

此外，NELSON研究中，受试者吸烟的量也较少，并且在第二次至第三次筛查、第三次至第四次筛查的间隔时间分别为2年和2.5年，因此，该研究所具有的有效权重较低，并且研究的设计也欠佳，因而验证筛查方法有效性的效力较弱。

欧洲所进行的研究中，即使将这些研究的结果相结合来判断，恐怕也不具有足够的统计学效能来改变NLST研究的结论。

在NLST研究的结果披露之后，数个组织推荐在高危人群中采用低剂量CT肺部CT检查作为筛查方法。

建议进行筛查的组织如下：美国胸外科协会、美国肿瘤协会、美国临床肿瘤协会、美国肺脏协会、安大略湖肿瘤护理协会、国家综合肿瘤网络、法国肿瘤组织和USPSTF。

这些推荐中的绝大部分是根据NLST研究的标准来确定高危人群的，如年龄介于55岁至74岁，吸烟史为30包年或以上（或者戒烟15年以内）、或一些来自于NLST的其他标准。

作为筛查研究，这种关于风险的定义是具有实用意义的。

然而，在选择筛查患者的范围时却显得不那么有用。

因为，这些标准将连续的变量一分为二，因此就会出现信息的丢失。

很多有价值的预测因子都被省略了，非线性的关系也被忽略了。

最近，USPSTF发表了一些针对肺癌的低剂量CT筛查的建议：对年龄在55岁至80岁之间吸烟量为30包年或以上（或戒烟少于15年）的人群建议每年进行筛查。

USPSTF的一些结论来自于CISNET 的微观模拟模型（该模型来自于5个模型的总结）。

CISNET模型发现与每两年或每三年进行一次筛查相比，每年进行筛查最为有效，并且筛查年龄范围延伸至80岁。

在过去的5年终,很多机构都开始开展肺癌CT筛查项目，其他的一些机构正在计划开展这一筛查项目。

截止至2014年2月可以开展这一筛查项目的美国机构列于下表。

筛查的缺点与美国普通人群相比，在NLST研究所纳入的受试者人群更健康，并且他们的受教育程度也更高。

因此，CT筛查在美国普通人群中的开展情况可能不如NLST研究中。

考虑到上述情况，延长筛查的时间可能效果更佳，或许降低的死亡率能超过20%。

多个筛查指南强调只有在具有多学科协作的中心才适合开展筛查项目，只有这类机构才能给受试者提供完善的随访服务。

假阳性假阳性结果一方面会给受试者带来心理压力，另一方面还会造成不必要的花费、对放射线的暴露、活检，乃至于手术，这会给受试者带来疼痛、残疾，在极端情况下，甚至于会出现死亡。

因此，降低假阳性结果是极为重要的，在初始筛查中假阳性率在20%及以上，在后续的筛查中为3%及以上，该结果提示筛查对肺癌检出的敏感性仍处于较高水平。

心理压力一些研究结果提示肺癌筛查后假阳性结果会给受试者带来痛苦，或降低受试者健康相关的生活质量。

此外，还存在其他一些无法察及的微小的心理影响的存在。

过度诊断过度诊断指的是所发现的肿瘤即使不经治疗，也不会产生显著临床症状或导致死亡。

这些情况在一些开展筛查的肿瘤中是比较常见的，如乳腺癌和前列腺癌。

过度诊断会导致假阳性结果的出现。

在针对肺癌开展的CT筛查项目中是否会存在过度诊断的情况目前还不甚明了。

文献综述结果几乎没有发现肺癌过度诊断的案例的存在，因此，该综述的结果指出在肺癌筛查的过度诊断几乎都出现在原位腺癌（支气管肺泡腺癌）中，其在肺CT上表现为非实体结节。

为了减少过度诊断的发生，Grannis建议在建议受试者进行活检或手术切除治疗之前，必须首先观察到非实体结节向部分实体结节或实体结节转变或进展。

虽然很多单纯的非实体结节的转变极为缓慢，最近的一项研究回顾性的分析了对非实体结节的切除和病理诊断，表明在单纯的非实体结节中，12%为浸润性腺癌，另有16%为微浸润腺癌。

该研究提示，对于进展的评判标准需要更为清晰的定义和进一步的研究。

基于CISNET模型，USPSTF预计肺癌的过度诊断介于10%至12%。

NLST对过度诊断的分析指出，与胸部放射检查七年随访相比，每年三次筛查所带来的过度诊断率为19%（95%可信区间16%至23%），而与胸部放射检查持续终身的随访相比，每年三次筛查所带来的过度诊断率为9%。

另一个研究则采用体积倍增时间来评价过度诊断的情况。

结果提示，在筛查中所发现的肺部肿瘤中，有25%的肿瘤生长缓慢或为惰性，因此，其中很大一部分肿瘤是被过度诊断的。

所以，我们需要进一步的研究来帮助我们认识过度诊断，以及估计过度诊断的程度。

例如，我们需要区分和认识在过度诊断中，惰性肿瘤和不引起死亡的肺部肿瘤所起到的作用，以及它们是如何随着年龄的增长而发生变化的。

过量放射线的暴露据估计，在接受筛查的2500例受试者中，其中出现的一例死亡或许是由于三次低剂量CT筛查以及其他相关的诊断性影像学检查所带来的放射线所导致的。

在2011年美国医学物理学家协会的一份声明中提出了对立的观点,即“在短时间内,对于单次检查而言,有效的放射剂量低于50 mSv,对于多次检查而言,有效的放射剂量低于100 mSv,这些剂量低到难以检测的程度,可视为不存在”。

然而，这一观点可能低估了反复进行的筛查所带来的影响，尤其是那些每年接受一次筛查直至74岁或80岁的受试群体。

有一个研究针对年龄在15岁以下的儿童进行了评估，结果提示潜在危害的存在，结果提示进行CT 检查的话，每接受1 mGy的放射剂量，白血病的相关风险增加0.036，脑肿瘤的风险增加0.023，结果具有显著统计学意义。

随着技术的进步，采用新一代的双来源CT肺癌筛查的剂量可降至0.1 mSv。

然而，我们需要针对放射线暴露有害效果的研究，在世界范围内有数个针对成人影像学诊断的大型队列研究正在进行之中。

Harris和其同事对筛查所带来的有害影响进行了文献回顾，并将有害影响进行分类（尤其在肺癌筛查所带来的有害影响方面）。

他们总结道做出进行筛查的决定通常取决于筛查所带来的获益，而筛查所带来的相关危害的信息却很少，即使有这样的信息，它们所占的权重也很低。

成本效益既往对筛查的成本效益进行了评价，即针对肺癌的CT筛查的获益是否多于危害，以及进行筛查给社会和医疗系统所带来的花费是否在可承受的范围内。