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![用于灌装液体容器的检漏方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s1/m/44ba112e77c66137ee06eff9aef8941ea76e4b3a.png)
专利名称：用于灌装液体容器的检漏方法专利类型：发明专利
发明人：李明飞,万维根,梁祺,张欢,何飞申请号：CN202111666814.5
申请日：20211231
公开号：CN114264439A
公开日：
20220401
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及制药机械技术领域，尤其涉及一种用于灌装液体容器的检漏方法，所述灌装液体容器通过放电检漏装置进行检测，放电检漏装置包括放电极和接收极，灌装液体容器通过检测输送线进行输送，放电检漏装置的放电极设置在检测输送线的上方，还包括放电检漏移动装置，放电检漏移动装置能够使放电极沿灌装液体容器输送方向来回移动，检测输送线使灌装液体容器输送的速度为V1，放电检漏移动装置使放电检漏装置的放电极沿灌装液体容器输送方向的速度为V2，V1＞V2，也即是灌装液体容器的输送速度大于放电极沿灌装液体容器输送方向的速度，使得放电极与灌装液体容器接触时间更长，检测时间更长，进而提高了检测的准确性。
申请人：成都泓睿科技有限责任公司
地址：610000 四川省成都市高新区西芯大道12号1栋3楼
国籍：CN
代理机构：成都虹桥专利事务所(普通合伙)
代理人：蒋勇
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1.灭菌
熔封后的安瓿应⽴即灭菌，不可久置。
灭菌⽅法主要根据主药性质来选择，既要保证灭菌效果，⼜不破坏主药的有效成分。
具体⽅法见《药剂卫⽣》章中有关内容。
⼀般⼩容量的中药注射剂，⼤多采⽤湿热灭菌，100℃30分钟～45分钟；容量较⼤的安瓿可酌情延长灭菌时间。
对热稳定的产品，可⽤热压灭菌。
每批灭菌后的注射液，均需进⾏“⽆菌检查”，合格后⽅可移交下⼀⼯序。
2.漏⽓检查
安瓿熔封时，有时由于熔封⼯具或操作等原因，少数安瓿顶端留有⽑细孔或微考,试⼤收集整理隙⽽造成漏⽓。
漏⽓安瓿则易污染微⽣物⽽药液变质，不得应⽤，因此必须查出漏⽓安瓿，予以剔除。
检查⽅法有下列两种：
（l）将安瓿浸⼊有⾊溶液（如：0.05%曙红、酸性⼤红G或亚甲蓝等）中，再置灭菌器内灭菌；或将灭菌后的安瓿趁热浸⼊有⾊溶液中，当冷却时，因安瓿内压⼒降低，有⾊溶液借助负压由漏孔进⼊安瓿内，⽽使药液染⾊，即可检出。
（2）将安瓿置于密闭容器内，抽去容器内空⽓后再放⼊有⾊溶液，由于漏⽓安瓿内空⽓也被抽出，当放⼊空⽓时，有⾊溶液借助⼤⽓压⼒进⼊漏⽓安瓿⽽被检出。
若药液⾊泽较深，可在减压后灌⼊常⽔，如药液⾊泽变浅，即表⽰漏⽓。
注射剂检验方法的探究与建议闫秀红【摘要】注射剂的基本检验方法包括薄膜过滤法、活菌接种法和动物实验法。
注射剂的检验要严格按照国家安全检验标准进行，注意仪器操作的正确性，注意基本操作的安全性，保证操作过程的质量与完整性，保证医学检验的严谨性和科学性。
%The basic test methods include injection membrane filtration, live bacteria and animal inoculation experiment. Inspection requirements injections strict accordance with national safety inspection standards, pay attention to the correctness of instrument operation, pay attention to the safety of basic operations, to ensure the quality and integrity of the process of the operation, to ensure rigorous scientific medical examination.【期刊名称】《黑龙江科学》【年(卷),期】2015(000)003【总页数】2页(P40-40,43)【关键词】注射剂;检验方法;检验标准【作者】闫秀红【作者单位】黑龙江科伦制药有限公司，黑龙江庆安 152400【正文语种】中文【中图分类】R927.1注射剂系指药材经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，是医疗上一种重要的试剂，主要有液体试剂和粉末试剂两种。
注射剂对我们而言，并不陌生，在遇到感冒、发烧或是过敏性疾病时，常常需要注射该类制剂，那么注射剂自身有什么特点使其在医疗上有如此重要的地位呢？首先注射剂的药效迅速，不同于口服药物，注射剂通过皮下、肌肉或静脉直接注射，可以直接参与人体内的血液循环，将药物输送到人体的各个部位。
验证方法，由于检测效率低、精度不高、验证过程可能直接污染药品等诸多原因，在大规模应用时受到了制约。
楚天科技股份有限公司（以下简称楚天科技）研发的无损、高精度的高压放电法、激光顶空分析法，可良好应用于无菌药品包装容器密封性验证，帮助制药企业规避传统方法的弊端和风险，从而顺利通过注射剂一致性评价。
高压放电法
就基本原理而言，高压放电
图1 安瓿高压放电检漏原理示意图
图2 替代法示意图
流程工业
图3 激光在包装上钻孔
完整性方法的检测最小微孔。
此
种方法的缺点在于：成本高，验证
精度受制于激光钻孔与检测手段
的最大能力。
高压放电法验证包装容器密
封完整性
随着密封性检测技术的不断
发展，高压放电法也越来越多地
应用于生产过程中。
相比色水法、
微生物挑战法等传统方法，它具
图4 楚天科技AILM80型灯检检漏一体机
图5 TDLAS激光检测技术原理图
2020-04 制药业47
图6 多种因素致使瓶体内氧气浓度发生变化
图7 1atm氮气下1mL安瓿不同漏孔泄漏速率
图8 激光检测与视觉检测相融合
制药业2020-04。
123一、概述4包装系统是指容纳和保护药品的所有包装组件的总和，5包括直接接触药品的包装组件和次级包装组件。
本技术指南6主要适用于注射剂包装系统。
注射剂的包装系统应能保持产7品内容物完整，同时防止微生物侵入。
8包装系统密封性（package integrity），又称容器密封完9整性（container–closure integrity），是指包装系统防止内容物10损失、微生物侵入以及气体（氧气、空气、水蒸气等）或其11他物质进入，保证药品持续符合安全与质量要求的能力。
包12装系统密封性检查（package integrity test），或称为容器密封13完整性检查（container–closure integrity test, CCIT），是指检14测任何破裂或缝隙的包装泄漏检测（包括理化或微生物检测15方法），一些检测可以确定泄漏的尺寸和/或位置。
16本技术指南主要参考国内外相关技术指导原则和标准17起草制订，重点对注射剂包装密封性检查方法的选择和验证18进行阐述，旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工19作的开展。
20本技术指南的起草是基于对该问题的当前认知，随着相21关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，本技术指22南将不断修订并完善。
23二、总体考虑24注射剂包装系统的泄漏类型主要包括：1）微生物的侵入；252）药品逸出或外部液体/固体的侵入；3）顶空气体含量改变，26例如，顶空惰性气体损失、真空破坏和/或外部气体进入。
27注射剂包装系统密封性质量要求可分为：1）需维持无菌28和产品组分含量，无需维持顶空气体；2）需维持无菌、产品29组分含量和顶空气体；3）要求维持无菌的多剂量包装，即包30装被打开后，防止药品使用过程中微生物侵入和药品的泄漏。
31应根据产品特点开展注射剂包装系统密封性的相关研究。
32注射剂包装系统密封性符合要求，通常是指包装系统已33经通过或能够通过微生物挑战测试。
注射剂在工艺研究与验证中的常见技术问题解答注射剂是一种常见的药物剂型，广泛应用于临床治疗和医疗领域。
在注射剂的工艺研究与验证过程中，常常会遇到一些技术问题。
下面将对一些常见的技术问题进行解答。
1.配方设计问题：在注射剂的工艺研究中，配方设计是非常关键的一环。
常见的问题包括药物的溶解度、稳定性以及药物与辅料之间的相容性等。
解决这些问题的方法包括优化药物的溶解介质、添加增溶剂、调整pH值和温度等。
2.稳定性问题：注射剂在长期存储和使用过程中，常常会遇到稳定性问题。
例如，药物在注射剂中的分解、氧化、聚集以及变色等。
为了解决这些问题，可以考虑采用适当的防氧化剂、缓冲剂和稳定剂等。
3.注射剂颜色问题：注射剂的颜色问题常常引起关注，因为颜色的变化可能意味着注射剂的化学性质有所变化。
常见的颜色变化包括药物溶解度、酸碱性和氧化状态等改变。
需要注意的是，颜色变化可能会导致药物的稳定性问题，因此需要进行相应的研究和验证。
4.注射剂溶液pH值问题：注射剂溶液的pH值是一个重要的参数，可以影响药物的溶解度、稳定性和刺激性等。
在工艺研究和验证中，常常需要确定最佳的pH范围，以保证药物的稳定性和治疗效果。
5.注射剂的容量和浓度问题：注射剂的容量和浓度是临床使用中需要注意的问题。
不同的药物有不同的剂量范围和浓度要求。
在工艺研究和验证中，需要确定合适的容量和浓度，以满足临床治疗的需要。
6.结晶问题：一些药物在注射剂中容易形成结晶，影响药物的溶解性和稳定性。
为了解决这个问题，可以考虑改变溶剂、调整pH值、加热或超声处理等方法。
7.注射剂的透明度问题：透明度是注射剂的重要质量指标之一。
透明度的改变可能会导致药物的稳定性问题，甚至影响患者的接受度。
常见的透明度改变包括混浊、悬浮物和颗粒物等。
需要进行适当的研究和验证，以确保注射剂的质量。
8.注射剂材料与药物相容性问题：注射剂的材料选择和与药物的相容性是工艺研究中需要考虑的问题。
不同的材料可能会与药物发生相互作用，影响药物的稳定性和活性。
-药业专论•Monogppa oo Pharmaceutical Industry221年1月20 0第30卷第2期Vol. 30, No. 2, January 20, 2021China Pharmaceuticalsdoi ：10. 3969/j. issn. 1006 -4931. 2021. 02. 002注射剂包装密封完整性检测技术研究进展**基金项目：国家质检总局科技计划项目［2014IK247］。
第一作者：陈江，男，硕士研究生，工程师，研究方向为药品相容性、密封完整性、基因毒素杂质、元素杂质，（电话）023 -67773010 （电子信箱）chenjiang@ customs, gov. cn 。
△通信作者：王国民，男，博士研究生，研究员，研究方向为注射剂仿制药一致性评价，（电话）023 -67756396（电子信箱）chqwgm@163. com 。
陈 江12，王俊苏1 ,，关天横1，聂福平1,李 贵3,张国波2，王国民1A(1.重庆海关技术中心，重庆440022； 2.重庆玉成产品质量检测有限公司，重庆401142；3.重庆奧凯科技有限公司，重庆40121)摘要：目的为注射剂一致性评价中密封完整性的检测提供参考。
方法以文献研究为基础，结合工作实践经验，对现有注射剂包装密 封完整性检测技术的相关研究进行系统总结。
结果与结论目前，我国还处于药品包装密封完整性研究的初级阶段。
为了顺应我国注 射剂仿制药一致性评价工作的趋势，应进一步加强密封完整性检测的研究工作，同时要根据注射剂和包装选择适宜的密封完整性检测方法。
匕较发现，质量提取法具有较强的综合性能，是注射剂一致性评价中密封完整性检测较理想的方法之一。
关键词:一致性评价；注射剂；仿制药;包装；密封完整性;检测技术中图分类号:R95 文献标志码:A 文章编号:1006 - 4931 (2021 )02 - 0005 - 07Reserrih Progreso of Containrr Closore Interrity Test of InjectionCHEN Jiang ^2, WANG Junsu 】，, GUAN Tianheng 1, NIE Fuping 1, U Gui 3, ZHANG Guobo 2, WANG Guomin 1(I. Chongqing CuUomu Techhlogy Center, Chongqing , Chinn 400022;2. Chongqing Yucheng Probuct Quality Testing Cb , Ud. , Chongqing , Chinn 401122;3. Chongqing Aokni Technolony Cn, , Ud, , Chongqing , Chinn 441122)Abstract : Objective To provide reference for the container closnry integrity (CCl) test in the consistency evaluation of injections.Methode Based co cocuOiriu the literature and combininu 0 with practical experience in the worO , n systematic review was coneactenoo the relatef researcO about CC) test of injectione. ResUts and Conclusion At present , China is still in the primary stage of CC) test. The research o CC) test shoulU be further strenuthenef ,in o reee te comply with the trenU of consistenco evaluation of injecaon for eeneric eruat in ou conatry. Ai the same tirne , the approprmte method of CC) tett shoUa be selecten accoreinu te the injechon anUpachaae. Comparer with other , the quality extract!oo method O oue of the 口耐 ideal methons for CC) in the consistencoevaluation of injechous,which hat a strouu comprehensme performanco.Key wordt : cousmteucy evaluation ; mjectious ; geueric eruat ; pacoaae ; coutaiuee closnre mteeety ; teet techuoloey注射剂的无菌性直接关系患者的生命安全。
一次性使用输液器应增加包装检漏试验
谢清毅
【期刊名称】《中国药房》
【年(卷),期】1990(000)003
【摘要】一次性使用输液器是用塑料袋包装的,有时由于封口不严密,空气与微生物容易进入而造成输液器污染,影响临床使用的安全。
在一次性使用输液器国家标准(GB—8368—87)中未将该项定为检查项目,笔者认为应对一次性使用输液器作包装检漏试验,以保证其使用的安全。
检查方法:检漏装置如附图。
随机抽取一次性使用输液器20个,置于5000ml抽滤瓶中,盖上插有分液漏斗和通气阀的瓶
【总页数】1页(P)
【作者】谢清毅
【作者单位】山东省枣庄市药品检验所
【正文语种】中文
【中图分类】R9
【相关文献】
1.一次性使用输液器生物安全性试验的浸提条件研究 [J], 张蔓;李剑;王蕊;管博;李文;贺学英;屈媛媛;温贤涛;黄永富
2.一次性使用输液器外包装的妙用 [J], 李宝军;关小宏
3.Y型结构的一次性输液器使用中应注意的问题 [J], 杜德平;彭爽
4.使用一次性输液器应注意的几个问题 [J], 黄凤兰;诸丽君;时雪萍
5.一次性使用输液器“还原物质”的检定滴定酸度应如何控制 [J], 高宏室
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注射剂内包装容器检漏方法探讨
（第一三共制药（北京）有限公司，北京 100020）
摘要：认定了注射剂内包装容器检漏工艺的必要性，并对几种包装容器检漏方法进行了分析，同时对检漏的位置作了比较。
关键词：注射剂；内包装容器；检漏方法；工艺位置
1 内包装容器检漏的必要性
注射剂制造过程的科学与规范不仅体现在：要有合格的空气环境、生产用水、原料等条件，也包括相应的除菌、灌装、灭菌等工艺过程，即使是灭菌后的灯检、容器的检漏工艺也同样非常重要。
如果容器出现泄漏，在发现泄漏之前的所有努力都近乎等于零。
如果在包装之前没能发现泄漏品并将其剔除，其结果很可能是带有病毒或微生物的产品进入市场用于患者。
正因为如此，检漏工艺越来越受到制药行业的重视。
《中国药典》有如下规定：熔封或严封后，一般应根据药物的性质选用适宜的方法灭菌，必须保证制成品的灭菌。
注射剂在灭菌时或灭菌后，应采用减压法或其他适宜的方法进行容器的检漏。
（2010版《中国药典》附录7）
随着人们对内包装容器检漏重要性的进一步认识，以及新型的塑料内包装容器在制药行业的快速发展，相应的塑料容器制造技术以及相应的技术课题也在出现，这对于检漏装置、检漏工艺，既是挑战又是机遇。
同时，国际先进检漏装备进入中国，无论在技术上还是在成本上，都值得我们认真思考与面对。
本文将几种较典型的检漏方式归纳在一起，进行特性与适应性的比较，希望能对读者有所帮助。
2 注射剂容器的几种检漏方法
2.1 色水检漏法
这种方法是将检漏与灭菌操作在同一灭菌柜中按先后顺序完成的。
即产品灭菌结束后，仍留在灭菌柜内，随之进行检漏程序。
以安瓿的水浴灭菌检漏过程为例：将装有安瓿瓶的灭菌车输送进灭菌室，关闭柜门并密封。
送进循环水并到设定水位，启动循环泵，对安瓿瓶开始喷淋加热，灭菌室内开始升温升压。
灭菌室内的压力调节，维持压力平衡。
灭菌室内温度到达设定的灭菌温度，开始灭菌计时。
灭菌计时完成，排冷却水。
开始抽空进色水检漏，检漏计时完成，色水排出。
对安瓿瓶进行清洗，之后，将装有安瓿瓶的灭菌车输拉出灭菌室。
这种检漏方式比较传统，目前在玻璃容器上较普遍应用。
因该方法最终是通过操作人员根据容器中药液量的变化或颜色的变化来判断容器是否泄漏。
所以，此种方法易产生误判，并有二次污染品存在的风险。
2.2 放电式微孔检漏法
2.2.1 基本原理
将电极布置在容器可能泄漏处，施加电压。
当容器不泄漏时，产生感应电流很小；作为合格品进入下一工序。
当容器泄漏时，瓶壁和电极之间的电容消失，此时因电容所产生的容抗为零，回路产生相对较大的电流，该产品将作为不合格品被剔除。
2.2.2 特点
与色水检漏方法相比，微孔检漏方法可被认为：不会对产品造成二次污染；检测精度极高，能够检出0.5 μm的微孔；几乎无人为因素影响，误检率极低。
因其具有高速的检测能力以及连贯的检验方式，可与前后设备对接成在线运行。
据悉，这种检测方式的代表厂商（日本尼卡公司）的装备已通过FDA认证的流水线工作方式。
2.2.3 适用范围
该种检测方法适用的范围也比较广，如：玻璃安瓿、西林瓶，塑料安瓿、塑料输液瓶与袋。
但对盛装液体及容器有如下的要求：必须是具有传导性的产品（电导率不能低于1.5 µ S/cm）；液体必须接触受检测部位；容器必须是洁净干燥的，以免影响判断的准确性。
2.3 容器局部的真空检漏法（BSV）
随着预封口塑料瓶的出现，对塑料瓶与盖之间焊接效果为主的检漏受到广泛关注。
如，采用BFS技术后，盛装药液的塑料瓶头被密封之后，还需通过焊接的方式加装具有胶塞的组合盖。
瓶头与胶塞之间为气体，通过气体的特性来判别焊接的效果更准确方便。
2.3.1 基本原理
根据流体的特性，容器的内外压差一定，孔径一定，流量必然一定。
通过测量检测舱室内压力的变化即可计算出泄露的流量，进而判定泄露孔径的大小，达到科学的定量判断。
2.3.2 检测过程
将容器被检测部位装入监测装置的检测腔后，封闭检测腔，对检测系统抽真空到设定值。
图1为容器局部真空法检漏的工作过程。
若被检测品为大漏品，则检测腔的真空度达不到设定值（图1的“2”点位置），如红线状态，被检测品将被监测信号标记后排除。
非大漏品，需要经过一定时间的检测。
在设定时间内，腔内的真空度变化超出设定值DP(真空度衰减到“3”点以下位置)，作为不合格品（小漏品）排出；腔内的真空度变化未超出设定值，作为合格品进入下一工序。
图1 容器局部真空法检漏的工作过程
2.3.3 使用过程中的注意事项
(1)正式使用前，首先将监测装置的机械部位、密封效果调试达到正常状态；之后，对传感系统进行校准、监测仪表校准；最后，通过样品瓶对整个监测系统进行相关验证。
（2）应对系统的监测性能进行日常及定期确认。
真空监测方法的准确性涉及：容器的性能、检测用密封件的性能、流体控制器件的性能以及传感系统的影响。
所有的影响需要通过验证的方式补正后，使整个系统达到理想状态。
为确保系统的准确性，产品的可靠性，相关的确认是必要的。
(3)密封件的
选择。
密封件的尺寸、材质、性能(硬度、弹性)直接影响检测系统的运行效果，同时也影响产品质量判别的准确率以及密封件的使用寿命。
(4)因该装置是对容器的局部检测，即主要是对焊接部位的检测，其液体部分容器的检测，应有相应的应对措施。
2.4 容器整体的真空检漏法（LFC）
放电式微孔检漏法可检测出容器中液体的泄漏，容器局部的真空检漏法可检测出容器中的气体泄漏。
而对于盛装液体，且实施预封口，又焊有组合盖的容器，如何在一台装备上完成全项的检漏，成为了课题。
目前，一种抽低真空的检测方法可解决此课题，如瑞士WILCO公司研制的LFC（“Liquid Filled Container”）专利技术。
2.4.1 LFC技术检测原理
LFC技术的理论基础是利用了水的三相点原理(如图2所示，当物理环境是温度T＝0 ℃，压力P＝0.006×105 Pa时，水处于气、固、液三态共存的状态）。
水在压力为1×105 Pa
时的沸点是100 ℃，而当压力减小时，沸点也会降低。
通常当环境温度为20 ℃时，只需将压力减小到0.002 3×105 Pa，水就会气化。
图2 水的三相点原理示意
2.4.2 检测过程
容器整体的真空检漏法检测过程可分为3个阶段，如图3所示。
