冻干讲义东富龙

附录一专业术语真空冷冻干燥也称升华干燥。

其原理是将材料冷冻，使其含有的水份变成冰块，然后在真空下使冰升华而达到干燥目的真空度处于真空状态下的气体稀簿程度，通常用“真空度高”和“真空度低”来表示。

真空度高表示真空度“好”的意思，真空度低表示真空度“差”的意思。

压力或压强气体分子作用于容器壁的单位面积上的力，用“P”表示。

极限真空真空容器经充分抽气后，稳定在某一真空度，此真空度称为极限真空。

通常真空容器须经12小时炼气，再经12小时抽真空，最后一个小时每隔10分钟测量一次，取其10次的平均值为极限真空值。

抽气速率在一定的压强和温度下，单位时间内由泵进气口处抽走的气体称为抽气速率，简称抽速。

即Sp ＝Q/（P－P）。

升华表面处于固体聚合态中自由湿气发生升华的表面。

它既是冰核的表面，在先进的干燥工艺中又是冰核和干燥物料外壳间的界面。

冷冻速率(rate of freezing) 在给定时间间隔内，已冷冻的物料的厚度变化除以该时间间隔。

自由水指以游离的形式存在于溶液中，可以自由流动的水。

结合水以分子形式吸附在固体物质晶格间隙中或以氢键方式结合在一些极性基团上的水升华某些固体不经过液态而直接变成气态的汽化现象。

过冷液体材料在理论结晶温度以下仍保持液态的现象。

过冷度液体材料的理论结晶温度（Tm）与其实际结晶温度之差冰点当溶液冷却时开始析出晶体的温度共晶点几种物质组成的混合溶液，在冻结过程中，开始时某些组分结晶析出，使剩下的溶液浓度发生变化。

当达到某一温度或温度区域时，其液态和所形成的固态中的组分完全相同，这时的溶液称为共晶溶液，这时的温度或温度区域称为该溶液的共晶点或共晶区。

也称为完全固化温度。

共溶点固态混合溶液在升温熔化过程中，当达到某一温度T时，固本中开始出现液态，此温度称为溶液的共溶点，或称为开始溶化温度。

冻干曲线在冻干过程中，把产品和板层的温度，冷凝器的温度和真空度对应时间制成的。

崩解在升华过程中，某些已干燥的产品，当温度达到某一数值时，会失去刚性，变得有粘性，发生类似塌方的现象称为崩解。

——上海东富龙有限公司第一章前言_______________________________________________________________________ 3第一节冷冻干燥的原理 __________________________________________________________ 8第二节冷冻干燥的一般过程_______________________________________________________ 10第四节冻干过程中主要参数的控制__________________________________________________ 16第二章冻干工艺的一般原则和标准操作规程 ____________________________________________ 18第一节冻干工艺的一般原则_______________________________________________________ 18第二节真空冷冻干燥的标准操作规程_______________________________________________ 22第三章冷冻干燥设备的安装与调试____________________________________________________ 24第一节冻干机的安装要求_________________________________________________________ 24第二节冻干机的运行调试_________________________________________________________ 25第三节系统常见故障分析及日常维护_______________________________________________ 26第四章制药冻干机设备的GMP 验证__________________________________________________ 28第一节GMP 验证的基本概念_______________________________________________________ 28第二节验证的类型________________________________________________________________ 28第五节冻干机验证的一般步骤及主要内容____________________________________________ 31第五章药品冷冻干燥的GMP 工艺验证________________________________________________ 35第六章药品冷冻干燥工艺的放大_____________________________________________________ 46第一节中间试验放大的问题点_____________________________________________________ 47第二节瓶药传热及升华速度的理论解析_____________________________________________ 47第三节将试验机的冻干结果往生产装置上放大工艺___________________________________ 49附录一专业术语___________________________________________________________________ 52附录二系统的常见故障分析_________________________________________________________ 53附录三常用单位换算_______________________________________________________________ 57附录四水的饱和蒸汽压力（-99 C〜-1 C） _____________________________________ 58附录五东富龙公司真空冷冻干燥系统验证方案__________________________________________ 59第一章前言一、国内、外真空冷冻干燥技术的发展1、国外真空冷冻干燥技术的发展历程及现状冷冻干燥技术是指将水溶液在低温下冻结，而后在真空状态下将其中的水分不经过液体状态而直接升华，这样干燥后的物质，其物理、化学和形状基本不变，有效成分损失小，复水性好，密封保存周期长。

真空冷冻干燥技术讲解⑴上海东富龙科技有限公司张耀平第一节冷冻干燥技术原理干燥是保持物质不致腐败变质的方法之一。

干燥的方法有许多，如晒干、煮干、烘干、喷雾干燥和真空干燥等。

但这些干燥方法都是在0℃以上或更高的温度下进行。

干燥所得的产品，一般是体积缩小、质地变硬，有些物质发生了氧化，一些易挥发的成分大部分会损失掉，有些热敏性的物质，如蛋白质、维生素会发生变性。

微生物会失去生物活力，干燥后的物质不易在水中溶解等。

因此干燥后的产品与干燥前相比在性状上有很大的差别。

而冷冻干燥法不同于以上的干燥方法，产品的干燥基本上在0℃以下的温度进行，即在产品冻结的状态下进行，直到后期，为了进一步降低干燥产品的残余水份含量，才让产品升至0℃以上的温度，但一般不超过40℃。

冷冻干燥就是把含有大量水分物质，预先进行降温冻结成固体，然后在真空的条件下使水蒸汽直接升华出来。

而物质本身剩留在冻结时的冰架子中，因此它干燥后体积不变，疏松多孔。

在升华时冻结产品内的冰或其它溶剂要吸收热量。

引起产品本身温度的下降而减慢升华速度，为了增加升华速度，缩短干燥时间，必须要对产品进行适当加热。

整个干燥是在较低的温度下进行的。

冷冻干燥有下列优点：⑴冷冻干燥在低温下进行，因此对于许多热敏性的物质特别适用。

如蛋白质、微生物之类不会发生变性或失去生物活力。

因此在医药上得到广泛地应用。

⑵在低温下干燥时，物质中的一些挥发性成分损失很小，适合一些化学产品、药品和食品干燥。

⑶在冷冻干燥过程中，微生物的生长和酶的作用无法进行，因此能保持原来的性状。

⑷由于在冻结的状态下进行干燥，因此体积几乎不变，保持了原来的结构，不会发生浓缩现象。

⑸干燥后的物质疏松多孔，呈海绵状，加水后溶解迅速而完全，几乎立即恢复原来的性状。

⑹由于干燥在真空下进行，氧气极少，因此一些易氧化的物质得到了保护。

⑺干燥能排除95-99％以上的水分，使干燥后产品能长期保存而不致变质。

因此，冷冻干燥目前在医药工业、食品工业、科研和其他部门得到广泛的应用。

第三章 冻干机的结构与配置第一节 冻干机在冻干药品生产过程中的关系冻干机在冻干药品生产过程中的关系如下：主要灭菌。

将药品主药和辅料溶解在适当的溶剂中（注射用水）。

用不同孔径的滤器对药液分级过滤，最后用0.22μm 的过滤器除菌过滤。

将已除去的药液灌注到容器中，并在容器端口半上胶塞。

在无菌环境中把半上胶塞的药液或开口托盘（冻干原粉）移至冻干机的干燥箱内搁板上，有的工艺的这一步也可能采用另一腔室先进行预冻结。

通过冻干机的运行，对搁板冻结、抽真空和对搁板加热供能，使药品在固态下，通过升华除去大部分的水分。

然后加热蒸发解吸附去除残余水分。

通过安装在干燥腔室内的液压或螺杆式升降装置全压塞（小瓶冻干）。

对托盘中块状粉进行粉碎、过筛、装桶、加内塞（托盘冻干）。

由此可见，冻干机是冻干生产过程中的主要工艺装备，制品中的水分由它来去除。

制品在冻干腔室内的无菌状态下完成干燥、解吸附除去水分和全压塞等操作。

后 处 理药液配置第二节冻干设备的系统组成产品的冷冻干燥需要在一定装置中进行，这个装置叫做真空冷冻干燥机，简称冻干机。

冻干机主要由制冷系统、真空系统、循环系统、液压系统、控制系统、CIP/SIP 系统及箱体等组成。

一、制冷系统制冷系统在冻干设备中最为重要，被称为“冻干机的心脏”。

制冷系统由制冷压缩机、冷凝器、蒸发器和热力膨胀阀所构成，主要是为干燥箱内制品前期预冻供给冷量；以及为后期冷阱盘管捕集升华水汽供给冷量。

冷冻干燥过程中常常要求温度达到-50℃以下，因此在中、大型冷冻干燥机中常采用两级压缩进行制冷。

主机选用活塞式单机双级图3-1制冷系统压缩机，每套压缩机都有独立的制冷循环系统，通过板式交换器或冷凝盘管，分别服务于板层和冷凝器。

根据控制系统的运行逻辑，压缩机可以独立制冷板层或制冷冷凝器。

制冷机组应有足够大的制冷量储备，能应付绝大多数制冷异常的情况，即使满负荷工作时，也不至于达到系统极限。

在制冷系统中，除装有显示的高、中、低压、油压力表外，还装有各种压力控制器。

冻干工艺培训教材（东富龙）-第八章、药品冷冻干燥工艺的放大第八章药品冷冻干燥工艺的放大在生产冻干制剂的新产品之前,为了以合适的冻干条件获得良好的冻干制品,一般要进行试验制作。

在试验机上对冻结温度、冻结时间、冷却速度、第一阶段干燥期的搁板温度控制程序、箱体压力控制值、第一阶段干燥时间、第二阶段干燥期的搁板升温速度、板层加热温度、箱体压力、第二阶段干燥时间进行试验，同时也对冻干制品的品质、溶解性、稳定性、冻干时间的优化等进行试验研究。

在将试验机上试验得到的冻干条件放大到生产装置上的时候，能否直接地将试验制造的冻干程序往生产装置移行。

几乎所有的放大实验研究结果都表明，在同样的搁板温度控制程序下，生产装置的冻干时间要延长。

因此，在往生产装置放大时，如何对试验时的冻干条件、冻干程序进行修正，已成为冻干制剂的技术人员非常关心的课题之一。

第一节中间试验放大的问题点将试验机上试验得到的干燥程序放大到生产装置时，有各种各样的问题，在试验机与生产装置之间本身就存在着内在的差异及性能上的差异。

一、装置基本性能的差异基本性能主要是：搁板温度性能（板层冷却速度、最低温度、升温速度、最高温度、板层控制温度）、冷凝器性能（捕水量、最低温度、冷却系统、冷凝器温度的控制）、真空性能（抽气速度、极限真空、漏率）、真空控制方式（节流控制、掺气控制）。

二、试验机与生产装置传热上的差异药瓶制剂升华热量的供给，是通过下搁板面往药瓶底面的传热以及从箱体壁面和上搁板面的辐射传热进行的。

无疑前者是处于支配地位，但后者也是热源。

例如SUS 制的箱体内将药瓶叉排配置在搁板上，在板层温度-5o C干燥的情况下，与辐射热量不易传到中心部药瓶，相比外周部药瓶的干燥速度将增大30%程度。

关于板层的传热均匀性问题，正在探求增加搁板内的导热流体的流量流速，改善流路，提高搁板、托盘、药瓶底面的平面性等对策。

另一方面，从箱体壁面的辐射传热量与以下诸因素相关：A.搁板的辐射率、箱体壁的辐射率B.搁板表面、箱体壁面、药瓶之间的辐射角系数C.箱体壁面温度因此，试验机与生产装置的传热差异表现在以下方面：A.各板层的搁板温度均匀性的差异B.搁板控温精度差异C.从箱体壁面传到药瓶的辐射热量的差异特别是，试验机传到板层上药瓶的辐射热量与生产装置有相当差异。

浒干工艺培训教材（东富龙）一，二章、真空冷冻干燥原理第二章冷冻干燥基础理论第一节冷冻干燥的原理一、冻干的概念、目的及应用冷冻干燥就是把含有大量水分的物质，预先进行降温冻结成固体。

然后在真空的条件下使水蒸汽直接从固体中升华出来，而物质本身留在冻结的冰架子中，从而使得干燥制品不失原有的固体骨架结构，保持物料原有的形态,且制品复水性极好。

利用冷冻干燥目的是为了贮存潮湿的物质，通常是含有微生物组织的水溶液，或不含微生物组织的水溶液。

产品在冻结之后置于一个低水气压下，这时包含冰的升华，直接由固态在不发生熔化的情况下变成汽态。

与其他干燥方式相比避免了化学、物理和酶的变化，从而确保了制品物性在保存时不易改变。

实际需要的低水汽压是靠真空的状况下达到的。

真空冷冻干燥技术主要应用于：(1)热稳定性差的生物制品，生化类制品，血液制品，基因工程类制品等药物冻干;(2)为保持生物组织结构和活性，外科手术用的皮层、骨骼、角膜、心瓣膜等生物组织的处理；(3)以保持食物色、香、味和营养成分以及能迅速复水的咖啡、调料、肉类、海产品、果蔬的冻干；(4)在微胶囊制备、药品控释材料等方面的应用。

以保持生鲜物质不变性的人参、蜂皇浆、龟鳖等保健品及中草药制剂的加工；(5)超微细粉末功能材料如：光导纤维、超导材料、微波介质材料、磁粉以及能加速反应工程的催化剂的处理等。

二、冷冻干燥的原理及优点1、水的状态平衡图物质有固、液、汽三态，物质的状态与其温度和压力有关。

图示出水（乩0）的状态平衡图。

图中OA、OB、0C三条曲线分别表示冰和水、水和水蒸汽、冰和水蒸汽两相共存时其压力和温度之间的关系。

分别称为溶化线、沸腾线和升华线。

此三条曲线将图面分为I、u、in三个区域，分别称为固相区、液相区和气相区。

箭头1、2、3分别表示冰溶化成水，水汽化成水蒸汽和冰升华成水蒸汽的过程。

曲线0B的顶端有一点K,其温度为374-C,称为临界点。

若水蒸汽的温度高于其临界温度374c时，无论怎样加大压力，水蒸汽也不能变成水。

东富龙冻干机说明书产品型号：LY08搁板有效总面积：7点78平方米最大捕水量：150千克总功率：47千瓦外形尺寸：4915乘2500乘2960毫米总重量：5200千克冻干原理：真空冷冻干燥就是把含有大量水份物质，预先进行降冻结成固体，然后在一定真空条件下使水蒸汽直接从固体中升华出来，而物质本身剩留在冻结时的冰架中，因此它干燥后体积不变、疏松多孔冰在升华时要吸收热量，引起产品本身温度下降而减慢升华速度，为了增加升华速度，缩短干燥时间，必须要对产品进行适当加热。

整个干燥过程是在较低温度下进行的。

冷冻干燥有下列优点：1、制品在冻干腔室内的无菌状态下完成干燥、解吸附水份和全压塞等操作.2、适于液体加工，操作简便，作业过程容易简化，无菌环境便于控制。

3、能除去物质中百分之九十五到九十九的水份，稳定性好，易于长期保存药物的有效成份。

4、许多生物制品、药品、食品在水和热的作用下很容易产生变性或分解，为了长期保存，最适宜的方法是生低温下冻结干燥。

5、制品中水份的去除，无热处理过程。

6、制品冻干后的体积、形状基本不变，物质呈干粉状态，无干缩。

7、在冷冻干燥过程中，微生物的生长和酶的作用无法进行。

因此能保持原来的性状。

真空冷冻干燥系统操作规程：一、确认冻干箱内测温探头已安放准确确认冷凝器内化霜水已排放干净.二、确认冷凝器内化霜水已排放干净。

三、确认冷却水、压缩空气、总电源稳供应冷冻干燥手动操作：1、旋开控制柜钥匙开关，进入冷冻干燥操作界面，点击“手动”，进入手动操作系统。

2、开循环泵或循环泵，确认泵的出口压力左右。

3、开压缩机、板冷阀、压缩机、板冷阀，对制品进行预冻。

4、当制品温度达到工艺所要求的温度后，恒温一段时间.5、恒温结束后，对冷凝器进行制冷，即关板冷阀、板冷阀、开冷凝器阀、冷凝器阀。

6、当冷凝器温度低于零下四十五度后，开启真空泵组，两秒钟后开小蝶阀，两分钟后开大蝶阀，开始抽真空。

7、当冻干箱的真空度达到10帕以上，设定“手动参数”中的“导热油”温度，开启电加热处理，开始一次升华。

第三章冻干机的结构与配置第一节冻干机在冻干药品生产过程中的关系 冻干机在冻干药品生产过程中的关系如下:前处理过程 _k 主要灭菌。

在无菌环境中把半上胶塞的药液或»幵□托盘（冻干原粉）移至冻干机的干燥箱内搁板上，有的工艺的这 —步也可能采用号一腔室先进行预药液配置 药液过滤药液灌装将药品主药和辅料溶解在适当的溶•剂中（注射用水）O＞用不同孔径的滤器对药液分级过滤,最后用0.22 “ m 的过滤器除菌过滤。

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资料内容仅供您学习参考，如有不'气之处.请联系改正或者删除。

冻结。

经过冻干机的运行，对搁板冻结、抽真空和对搁板加热供能，使药品在固态下，经过升华除去大部分的水分。

然后加热蒸发解吸附去除残余水分。

•经过安装在干燥腔室内的液压或螺杆式升降装置全压塞（小瓶冻干）。

4对托盘中块状粉进行粉碎、过筛.装桶、加内塞（托盘冻干）。

由此可见，冻干机是冻干生产过程中的主要工艺装备，制品中的水分由它来去除。

制品在冻干腔室内的无菌状态下完成干燥、解吸附除去水分和全压塞等操作。

第二节冻干设备的系统组成产品的冷冻干燥需要在一定装置中进行，这个装置叫做真空冷冻干燥机，简称冻干机。

冻干机主要由制冷系统.真空系统、循环系统、液压系统、控制系统、CIP/SIP系统及箱体等组成。

后处理被称为”冻干机的心脏”。

制冷系统由制冷压缩机、冷凝器、蒸发器和热力膨胀阀所构成，主要是为干燥箱内制品前期预冻供给冷量；以及为后期冷阱盘管捕集升华水汽供给冷量。

冷冻干燥过程中常常要求温度达到-50°C以下，因此在中、大型冷冻干燥机中常采用两级压缩进行制冷。

主机选用活塞式单机双级图3-1制冷系统压缩机，每套压缩机都有独立的制冷循环系统，经过板式交换器或冷凝盘管，分别服务于板层和冷凝器。

根据控制系统的运行逻辑，压缩机能够独立制冷板层或制冷冷凝器。

制冷机组应有足够大的制冷量储备，能应付绝大多数制冷异常的情况，即使满负荷工作时，也不至于达到系统极限。

第五章冷冻干燥设备的安装与调试第一节冻干机的安装要求冻干设备到达用户方后,生产厂家均会提供设备安装、调试等方面的服务,但有些项目是需用户方预先做好准备,提高冻干设备到厂后的安装进度.具体要求如下：一、安装设施的厂房要求系统要求厂房的承载能力应大于700Kg/㎡,地面平整牢固,厂房内不能有腐蚀性和易燃易爆气体.不需预埋地脚.厂房内应包括主机房、具室、控制室、无菌室等.主机房和控制室的环境温度允许在5～30℃,无剧烈变化,太阳不直射设备.无菌室可根据制品情况自行决定洁净级别,湿度要求40%～80%.无菌室外可根据制品情况自行决定洁净级别和湿度.二、公用设施的提供1、冷却水冷却水是用于对压缩机的水冷凝器连接,用户必须根据厂方的提供的《平面布置图》提前准备好进水、回水管道,并且在管道上安装截止阀门,冷却水可以采用冷却水池循环水,也可以采用冷却塔,一般厂方不会做强行规定,但必须满足如下条件：A、须是干净的冷却水,水中无漂浮或悬浮物,水质的干净与否直接影响冷却水的冷却效果,而且干净的冷却水不会对水冷冷凝器造成污染和堵塞.B、为了使冷却水更好的发挥冷却效果,冷却水的水温应低于28摄氏度,如果在高温地区,无法保证需要水温的情况下,建议用户采用冷却机组在高温时对冷却水进行冷却,这样就不会造成压缩机的损坏.C、必须有足够量的冷却水满足冷却的要求,通常根据水冷冷凝器的换热要求决定,厂方会提前通知用户,标注在相关文件上.2、压缩空气压缩空气是为了给一些气动控制阀门做动力的动力源,只需要很少的压缩控制就可以带动这些工艺阀门,在冻干或清洗消毒过程中必须是常开的,否那么系统将报警,造成工艺过程的中途停止,压缩空气的气源必须满足如下条件：57 / 7A、为了不腐蚀和污染设备上的重要工艺阀门及管道,压缩空气必须是干燥和纯净的；B、虽然对于用量没有特殊要求,但对于压力是有规定的,必须满足5bar以上的气源.3、电力供应电源必须是380V/50Hz的长期工业用电,总电源必须具有接地连接的三相五线制的总电源,必须有足够的电力供应才能满足设备长时间运行的供电,设备所需要的功率千瓦数厂方会以文件形式提前通知用户,用户必须根据厂方提出的要求进行电力提供.4、清洗用水通常情况下,厂方对清洗水不会做明确的规定,用户根据设备的容积及SOP中规定的清洗的批次来决定需要多少量的清洗水来完成清洗过程；采用纯水或者注射用水或者其他清洗水方式进行清洗由用户自行规定,但为了使厂方提供的清洗喷嘴能够发挥正常的清洗效果,对于清洗水的压力必须满足3~4bar的要求.5、消毒用蒸汽厂方提供的干燥箱是完全满足压力容器的要求,并且是通过中国相关监检部门检验通过的,是符合安全要求的容器.但用户对于SIP过程的操作人员还是需要相关的培训,以安全的完成整个消毒过程,对于提供有以下要求：1、必须是纯净的蒸汽,并且经过过滤无氧化物；2、必须有足够的蒸汽流量；3、必须有足够的蒸汽压力,能够满足1.6bar的要求,并且可以控制的.6、其它要求用户根据安装要求对设备进行现场就位校正水平〔略向后方倾斜〕后,可直接设备机房件与无菌室隔离,对于一些管道连接和部件阀门安装的支架和线槽等应提前准备,及一些安装调试时的照明等,在整个安装调试过程中,用户应能尽量的配合厂方,双方共同完成.三、冻干机安装要求1、冻干机安装到指定位置,整机应处于水平放置.2、安装无菌室隔离墙.3、安装电器柜的电缆线或支架.4、公用介质应由用户方进行管路连接,具体要求如下：①冷却水管路安装<包括进口和出口>管径：***管, 螺纹用量：***T/h t≤28℃P≥kg/cm2管径材质：镀锌管②压缩空气接到冻干机进气口上管径：***用量：***m3/min Pa≥③后箱化霜水、清洗水接到进口上管径：***接口用量：Pa≥3Kg/cm2管径材质：不锈钢④排水管、地漏总排水管：***管,螺纹地漏：D>***⑤总电源接入电气柜主隔离开关上电压：380V频率：50Hz用量：***KW连接方式：三相五线制⑥真空泵排气管道接到排气口上管径：***⑦无菌空气接入冻干箱和冷凝器进气口上⑧从电气柜到控制柜的电缆线槽或支架注：上述***代表其由用户实际所用冻干机类型决定.第二节冻干机的运行调试一、运行前的准备1)在运行前应对冻干机作全面检查.2)干燥箱彻底的清洁,除净所有不凝结物质〔如油脂、污垢、溶媒等〕,排除箱内水分,然后进行板层上料工作,所有的板层必须装载均匀.3)箱门及其密封处不能带有其它杂质.59 / 74)确认制品的探头正确放置.5)确认控制系统所有开关都复位.6)在不过分用力的情况下,关闭干燥室的门.7)所有仪表都处于正常工作状态.8)确认没有报警信号显示.9)根据需要设置的制冷、加热温度及速率.10)电气柜上的钥匙开关处于"开"位置.二、第一次运行如果设备是第一次运行或停放时间较长,需要运行或重新运行时,为确认设备的性能状况,应首先作一次空载运行.设备抽空速率和真空度可能要差一些,这属于正常现象,但要密切注意以下情况：1)制冷机组的声音、发热2)冷冻机组的油位、色泽3)机头、机尾的结霜4)视液镜的颜色、气泡5)压缩机贮液筒的温度6)循环泵的声音和压力7)放气、放水、化霜阀的漏气8)真空泵开启30min后的声音及排烟口的排烟量压缩机机头结霜的多少、视液镜中气泡的多少能间接反映出膨胀阀开启程度,操作者在调节膨胀阀时每次调节量不可太大,两次之间的时间间隔不低于15min,以便观察系统的运行趋势.三、注意事项1)膨胀阀调节度过大或过小不但不能有效制冷,还会损害设备,应以机头稍微挂霜,视镜中刚好无气泡为宜〔开机2h后观察〕.2)应对冷凝器的膨胀阀和热交换器的膨胀阀分别调整.3)膨胀阀一经调定,就不要再动,除非工况变化很大.第三节系统常见故障分析及日常维护一、冻干设备常见故障及分析在附表中列出了冻干机的一些常见故障、原因和排除方法.二、冻干设备日常维护为确保制品的质量稳定和设备的正常运行,请按以下几个方面作维护检查：1、日常维护检查1)冷却水：温度、压力、流速、洁净程度和水的硬度2)控制系统：热保护器、继电器和接触器等,以及产品的探头、真空规管3)油泵液压缸、油量、油质和压力继电器4)制冷机组：在开机之前和开机后作以下检查：a)压力表读数b)低压压力继电器的动作,特别是冷却水是否开c)制冷机的油面：启动阶段,有/无负荷时d)制冷机的油况：色泽和油位e)制冷机的机壳温度f)吸入口的结霜情况5)真空泵油、油的色泽、混浊情况a)噪音大小b)泵体温度c)真空表头在气压下的校正情况6)箱体：观察窗玻璃洁净情况a)门封条洁净密封情况b)板层升降平衡情况7)导热油循环系统、循环泵工作时油的压力8)膨胀容器的油面和色泽〔开机前、冷却时和加热时〕9)阀门：所有气动阀门的开/关灵活性,必要时修理,尤其是真空蝶阀的开关到位情况,所有电磁阀的有效性2、每周维修检查1)执行日常维护检查2)放尽真空泵排气管的杂质61 / 73)如果需要,给真空泵补充油4)检查真空阀,如果需要,给蝶阀的各部分加润滑脂5)液压缸的油位、油质6)导热液测试搁板温度的均匀性7)抽查一批制品的质量和干燥时间3、每月维护检查1)执行日、周维护工作2)检查板层冷却和加热性能3)检查压缩机组运行情况4)高压表的压力,视液镜的颜色,气泡情况.5)检查真空泵运行,真空阀状况.6)液压装置的状况7)温度探头的校准情况8)真空探头的校准9)抽查一批制品的质量和干燥时间4、每半年进行的维修操作1)执行每日、周、月的维护检查.2)更换真空泵油、清洗过滤器.3)检查压缩机油的酸度和洁净程度,必要时换油.4)检查探头和仪表的准确程度5)检查接地和全部安全装置5、每年进行的维修操作1)执行每日、周、月、半年的维护检查操作.2)大修主要设备部件：压缩机、真空泵、液压装置、阀门和制冷剂过滤器等3)检查全部辅助电器、继电器和脱扣开关接线端子等.4)检查冻干控制器运行情况和PLC运行情况.5)大修设备全部的公用工程6)检查全部仪表的校准情况6、维护检查总结63 / 7。

东富龙简要分析--红色云公司主营：医用制药用冻干机及冻干系统，净化设备何为冻干——冷冻干燥，一种制药企业生产资料，用于无菌粉剂的制造基本原理：是基于水的三态变化。

水的固态、液态和气态，三种相态既可以相互转换又可以共存。

当水在三相点（温度为0.01℃，水蒸气压为610.5Pa）时，水、冰、水蒸气三者可共存且相互平衡。

在高真空状态下，利用升华原理，使预先冻结于物料中的水分，不经过冰的融化，直接以冰态升华为水蒸汽被除去，从而达到冷冻干燥的目的。

冻干制品成海绵状、无干缩、复水性极好、含水分极少，相应包装后可在常温下长时间保存和运输。

由于真空冷冻干燥具有其它干燥方法无可比拟的优点，因此该技术问世以来越来越受到人们的青睐。

主要应用在医药、生物制品和食品方面。

血清、菌种、中西医药等生物制品多为一些生物活性物质，真空冷冻干燥技术也为保存生物活性提供了良好的解决途径。

主要系统：冷干机由制冷系统、真空系统、加热系统、电器仪表控制系统所组成。

主要部件为干燥箱、凝结器、冷冻机组、真空泵、加热/冷却装置等。

冻干机相对常规方法，冻干法具有如下优点：●许多热敏性的物质不会发生变性或失活。

●在低温下干燥时，物质中的一些挥发性成分损失很小。

●在冻干过程中，微生物的生长和酶的作用无法进行，因此能保持原来的性状。

●由于在冻结的状态下进行干燥，因此体积几乎不变，保持了原来的结构，不会发生浓缩现象。

●由于物料中水分在预冻以后以冰晶的形态存在，原来溶于水中的无机盐类溶解物质被均匀地分配在物料之中。

升华时，溶于水中的溶解物质就析出，避免了一般干燥方法中因物料内部水分向表面迁移所携带的无机盐在表面析出而造成表面硬化的现象。

●干燥后的物质疏松多孔，呈海绵状，加水后溶解迅速而完全，几乎立即恢复原来的性状。

●由于干燥在真空下进行，氧气极少，因此一些易氧化的物质得到了保护。

●干燥能排除95%～99%以上的水分，使干燥后产品能长期保存而不致变质。

●因物料处于冻结状态，温度很低，所以供热的热源温度要求不高，采用常温或温度不高的加热器即可满足要求。

冻干工艺培训教材(东富龙)-第七章药品冷冻干燥的GMP工艺验证第七章药品冷冻干燥的GMP工艺验证第一节G MP对药品工艺验证的要求GMP对药品工艺验证的原则要求是:1、药品生产验证包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。

2、产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。

当影响产品质量的主要因素,如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时,以及生产一定周期后,应进行验证。

3、应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案,并组织实施。

验证工作完成后应写出验证报告,由验证工作负责人审核批准。

4、验证过程的数据和分析内容应以文件形式归档保存。

验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。

5、药品生产过程的验证内容必须包括:a) 空气净化系统b) 工艺用水及其变更c) 设备清洗d) 主要原辅材料变更e) 灭菌设备和药液滤过及灌封(分装)系统。

(适用于无菌药品生产过程的验证)第二节药品冷冻干燥的GMP验证方案以南海朗肽公司的“外用重组碱性成纤维细胞生长因子冻干粉生产工艺验证方案”为例,来说明药品冷冻干燥的GMP工艺验证。

一、外用重组人碱性成纤维细胞生长因子冻干粉生产工艺验证方案1、方案起草审批2、验证人员名单3、概述3.1冻干粉剂培养基无菌灌装模拟试验验证方案已执行并得到认可,在此基础上,对外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉生产过程进行全面验证,证明整个生产系统能够生产出符合质量标准的产品。

3.2验证目的:通过本方案的实施证明外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉的整个生产过程能进行严格的控制,生产工艺具有良好稳定性,产品质量符合本公司内控标准。

3.3本方案在车间试产的前三批产品的生产过程实施。

4、生产工艺流程图(见附页)5、相关文件6、外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉生产条件验证6.1目的:验证冻干粉制剂生产线的生产要素满足外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉生产条件,从而保证用该生产线生产的外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉符合公司的内控标准。

第六章制药冻干机设备的GMP验证第一节GMP验证的基本概念一、验证的含义《药品生产质量管理规范》（英文名：Good Manufacturing Practices for Drugs或Good Practices in the Manufacturing and Quality Control of Drugs简称英文缩写GMP）是国家药品管理监督局保证药品生产质量的规定，适用于药品生产的全过程（包括从原辅料粉碎到成品外包装）。

验证（validation）是GMP发展史上的里程碑，是药品生产及质量管理中一个全方位的质量活动，是实施GMP的基础。

验证也是质量保证的一种手段，质量保证靠它来实现对GMP的承诺。

GMP中验证概念的引入，标志着质量管理“质量保证”概念的成熟。

WHO的GMP（1992年）给验证定义：能证实任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的行为。

美国cGMP中说：验证的基本概念是保证工艺、设施、设备和规程是适合的。

我国GMP（1998年修订）第八十五条验证定义：是证明任何程序、生产过程、设备物料、活动或系统实际上能导致预想结果，载入文件的行动。

在我国实施GMP 的发展史上，在具有法律地位的GMP之中，首次将“验证”专列一章的是1998年版的GMP，这充分说明国家药品监督管理部门对实施GMP及验证工作的重视。

二、验证的目的制药企业实施GMP认证是保证药品质量，用药安全和促进我国制药工业与国际接轨的根本措施。

实施GMP，从质量管理的角度来说，是药品质量保证的承诺。

特别我国已加入WTO，制药企业要与国际接轨，靠的就是GMP认证，这是进入国际市场的先决条件，也是制药厂生存和发展的前提。

随着GMP在制药与药机行业的贯彻与实施的不断深入，在制药企业GMP认证过程中，对制药装备的验证尤为重视。

特别美国实施的现行GMP即cGMP(Current Good Manufacturing practices)是FDA在1993年印出的最新版本，体现了最新的技术水平。