创伤性脑损伤动物模型的研究进展

创伤性脑损伤动物模型研究进展李上勋;王博维;刘丹;何光龙;王昊;段祎杰;邢景军;周红艳;周亦武【摘要】Abstract; Traumatic brain injury(TBI) is a highly complex multi-factorial disorder. Animal models of TBI are used to elucidate primary and secondary injury mechanisms and pathophysiological changesand to provide the diagnostic and therapeutical basis for TBI. The choices of animal models depend upon the research objectives. However, various animal models have limitations. The models only can duplicate the pivotal injury mechanisms or a certain important pathophysiological course. The characteristics of human TBI can not fully be reflected by using these models. In the review, animal models of traumatic brain injury are classified as dynamic direct brain injury, indirect dynamic brain injury and combined neuro-trau-matic models. Several common models are described for consideration.%创伤性脑损伤(traumatic brain injury,TBI)是多因素作用的高度复杂过程,TBI动物实验研究有利于阐明TBI原发性、继发性损伤机制及病理生理学过程,为诊断及治疗提供依据.动物模型的选择依赖于研究目的,然而各种动物模型均具有局限性,仅能复制TBI关键的损伤机制或某一重要的病理生理学过程而无法全面反映人脑TBI的特征.本文将TBI动物模型分为直接动态性脑损伤、间接动态性脑损伤、联合性神经创伤模型等三大类,并着重介绍其中几种常用模型,以供参考.【期刊名称】《法医学杂志》【年(卷),期】2011(027)004【总页数】5页(P286-289,294)【关键词】法医病理学;脑损伤;综述[文献类型];模型,动物【作者】李上勋;王博维;刘丹;何光龙;王昊;段祎杰;邢景军;周红艳;周亦武【作者单位】华中科技大学同济医学院法医学系,湖北武汉430030;鄂州市公安局,湖北鄂州436000;华中科技大学同济医学院法医学系,湖北武汉430030;中华人民共和国公安部物证鉴定中心,北京100038;华中科技大学同济医学院法医学系,湖北武汉430030;华中科技大学同济医学院法医学系,湖北武汉430030;华中科技大学同济医学院法医学系,湖北武汉430030;华中科技大学同济医学院法医学系,湖北武汉430030;华中科技大学同济医学院法医学系,湖北武汉430030【正文语种】中文【中图分类】DF795.1创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）可分为原发性损伤、原发性损伤进展期、继发性损伤、再生共4个时期[1]。

生物技术进展２０１９年㊀第９卷㊀第１期㊀６~１２ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ㊀ＩＳＳＮ２０９５￣２３４１进展评述Ｒｅｖｉｅｗｓ㊀收稿日期:２０１８￣０５￣１４ꎻ接受日期:２０１８￣０８￣２０㊀基金项目:国家自然科学基金项目(３１５００８２８)ꎻ北京市博士后工作经费资助项目(２０１７￣ＺＺ￣０１９)资助ꎮ㊀作者简介:赵清辉ꎬ博士研究生ꎬ研究方向为神经生物学ꎮＥ￣ｍａｉｌ:１１７８９６８６５１＠ｑｑ.ｃｏｍꎮ∗通信作者:谢飞ꎬ助理研究员ꎬ研究方向为生物医学工程ꎮＥ￣ｍａｉｌ:ｘｉｅｆｅｉ９９０８１５＠ｂｊｕｔ.ｅｄｕ.ｃｎꎻ马雪梅ꎬ研究员ꎬ研究方向为生物医学工程ꎮＥ￣ｍａｉｌ:ｘｍｍａ＠ｂｊｕｔ.ｅｄｕ.ｃｎ创伤性脑损伤模型研究进展赵清辉ꎬ㊀琚芳迪ꎬ㊀苏泽华ꎬ㊀罗秋丽ꎬ㊀仪㊀杨ꎬ㊀张晓康ꎬ㊀张㊀鑫ꎬ㊀谢㊀飞∗ꎬ㊀马雪梅∗北京工业大学生命科学与生物工程学院ꎬ北京１００１２４摘㊀要:创伤性脑损伤(ｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙꎬＴＢＩ)不仅发病率和死亡率较高ꎬ而且也会导致其幸存者的认知活动和感觉运动功能产生不同程度的障碍ꎮ建立合理的ＴＢＩ模型有助于理解ＴＢＩ病理生理机制并探索其治疗方案ꎮ许多创伤性脑损伤动物模型(属体内模型ꎬｉｎｖｉｖｏＴＢＩｍｏｄｅｌ)已被用来复制人类各种创伤性脑损伤ꎬ遗憾的是ꎬ在动物实验中具有神经保护作用的治疗方案在临床研究中大多无效ꎮ由于体外培养的细胞未掺杂体内复杂的影响因素ꎬ各种创伤性脑损伤体外模型(ｉｎｖｉｔｒｏＴＢＩｍｏｄｅｌ)被逐步建立起来ꎮ根据致伤方式的不同ꎬ可将常用的体内动物模型和体外细胞模型分为机械作用力损伤模型㊁压力损伤模型㊁爆炸伤模型㊁反复性轻度损伤模型ꎮ对上述常用ＴＢＩ模型的特点进行了综述和比较分析ꎬ以期为寻找在临床上具有神经保护效果的策略提供帮助ꎮ关键词:创伤性脑损伤ꎻ体内模型ꎻ体外模型ꎻ动物模型ꎻ细胞模型ＤＯＩ:１０.１９５８６/ｊ.２０９５￣２３４１.２０１８.００６７ＰｒｏｇｒｅｓｓｏｎＭｏｄｅｌｓｏｆＴｒａｕｍａｔｉｃＢｒａｉｎＩｎｊｕｒｙＺＨＡＯＱｉｎｇｈｕｉꎬＪＵＦａｎｇｄｉꎬＳＵＺｅｈｕａꎬＬＵＯＱｉｕｌｉꎬＹＩＹａｎｇꎬＺＨＡＮＧＸｉａｏｋａｎｇꎬＺＨＡＮＧＸｉｎꎬＸＩＥＦｅｉ∗ꎬＭＡＸｕｅｍｅｉ∗ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＢｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇꎬＢｅｉｊｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙꎬＢｅｉｊｉｎｇ１００１２４ꎬＣｈｉｎａＡｂｓｔｒａｃｔ:Ｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ(ＴＢＩ)ｎｏｔｏｎｌｙｈａｓｈｉｇｈｅｒｍｏｒｂｉｄｉｔｙａｎｄｍｏｒｔａｌｉｔｙꎬｂｕｔａｌｓｏｌｅａｄｓｔｏｖａｒｙｉｎｇｄｅｇｒｅｅｓｏｆｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｉｎｃｏｇｎｉｔｉｖｅａｃｔｉｖｉｔｉｅｓａｎｄｓｅｎｓｏｒｉｍｏｔｏｒｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆｉｔｓｓｕｒｖｉｖｏｒｓ.ＥｓｔａｂｌｉｓｈｉｎｇａｒｅａｓｏｎａｂｌｅＴＢＩｍｏｄｅｌｈｅｌｐｓｔｏｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｔｈｅｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙｏｆＴＢＩａｎｄｅｘｐｌｏｒｅｉｔｓｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ.Ｍａｎｙａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓｏｆｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ(ｂｅｌｏｎｇｔｏｉｎｖｉｖｏＴＢＩｍｏｄｅｌｓ)ｈａｖｅａｌｒｅａｄｙｂｅｅｎｕｓｅｄｔｏｒｅｐｌｉｃａｔｅｖａｒｉｏｕｓｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｉｅｓｉｎｈｕｍａｎ.Ｕｎｆｏｒｔｕｎａｔｅｌｙꎬｍｏｓｔｏｆｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｒｅｇｉｍｅｎｓｗｉｔｈｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓｉｎａｎｉｍａｌｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓｐｒｏｖｅｄｔｏｂｅｉｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｉｅｓ.Ｓｉｎｃｅｃｅｌｌｓｃｕｌｔｕｒｅｄｉｎｖｉｔｒｏａｒｅｎｏｔａｄｕｌｔｅｒａｔｅｄｗｉｔｈｃｏｍｐｌｅｘｆａｃｔｏｒｓｗｈｉｃｈｅｘｉｔｉｎｖｉｖｏꎬｉｎｖｉｔｒｏｍｏｄｅｌｓｏｆｖａｒｉｏｕｓｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｉｅｓｈａｖｅｂｅｅｎｓｅｔｕｐｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｌｙ.Ａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｄｉｆｆｅｒｅｎｔｔｙｐｅｓｏｆｉｎｊｕｒｙꎬｔｈｅｃｏｍｍｏｎ￣ｕｓｅｄｉｎｖｉｖｏａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓａｎｄｉｎｖｉｔｒｏｃｅｌｌｍｏｄｅｌｓａｒｅｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｐｈｙｓｉｃａｌｉｎｊｕｒｙｍｏｄｅｌꎬｐｒｅｓｓｕｒｅｉｎｊｕｒｙｍｏｄｅｌꎬｂｌａｓｔ￣ｉｎｄｕｃｅｄｉｎｊｕｒｙｍｏｄｅｌａｎｄｒｅｐｅａｔｅｄｍｉｌｄｉｎｊｕｒｙｍｏｄｅｌ.Ｔｈｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｔｈｅａｂｏｖｅｃｏｍｍｏｎ￣ｕｓｅｄＴＢＩｍｏｄｅｌｓｗｅｒｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｄａｎｄｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅｌｙａｎａｌｙｚｅｄｉｎｏｒｄｅｒｔｏｈｅｌｐｆｏｒｔｈｅｓｅａｒｃｈｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｗｉｔｈｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙꎻｉｎｖｉｖｏｍｏｄｅｌꎻｉｎｖｉｔｒｏｍｏｄｅｌꎻａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌꎻｃｅｌｌｍｏｄｅｌ㊀㊀创伤性脑损伤(ｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙꎬＴＢＩ)是世界范围内的严重问题ꎮ每年ꎬ全世界大约有１０００万人遭受创伤性脑损伤ꎬ并且相当多的患者会因此暂时或永久残疾㊁甚至死亡ꎮ有研究预测ꎬ到２０２０年ꎬＴＢＩ将成为全球负担最重的第三大疾病[１~５]ꎮ此外ꎬＴＢＩ被证实与癫痫㊁阿尔兹海默病㊁帕金森病㊁慢性神经炎等疾病密切相关[６~９]ꎮ为了寻找合理的ＴＢＩ治疗方案ꎬ研究人员建立了许多体内动物模型和体外细胞模型ꎬ用于研究ＴＢＩ的病理生理机制ꎮ鉴于临床上ＴＢＩ发生情况. All Rights Reserved.各异ꎬ研究人员建立了不同类别的动物模型来复制不同类型的创伤性脑损伤ꎬ虽然较大的动物在尺寸上和生理上与人类更为接近ꎬ但由于啮齿类动物具有体积小㊁成本低㊁容易量化等特点ꎬ目前被广泛应用于ＴＢＩ动物模型的建立[１０ꎬ１１]ꎮ早期的ＴＢＩ动物模型主要模拟了脑损伤的生物力学变化ꎬ近年来创建的动物模型还可用于研究由头部创伤引发的分子相互作用机制以及分子级联反应[１１ꎬ１２]ꎮ同样的ꎬ体外ＴＢＩ模型也是研究ＴＢＩ病理生理机制的重要工具ꎬ其优势在于能够减少体内复杂因素的干扰ꎬ从而更准确地反映由机械损伤引起的细胞㊁组织的生物学变化ꎮ此外ꎬ与体内模型相比ꎬ体外模型具有重复性好㊁可控性好㊁实验成本较低㊁伦理问题较少等优势ꎮ根据致伤方式的不同ꎬ常用的ＴＢＩ模型可分为机械作用力损伤模型㊁压力损伤模型㊁爆炸伤模型㊁反复性轻度损伤模型ꎮ本文对上述常用模型进行了综述和比较分析ꎬ以期为寻找在临床上具有神经保护效果的治疗方案提供帮助ꎮ１㊀机械作用力损伤模型１.１㊀机械作用力损伤ＴＢＩ动物模型机械作用力损伤ＴＢＩ动物模型常用的有自由落体打击(ｗｅｉｇｈｔ￣ｄｒｏｐꎬＷＤ)模型和控制性皮层冲击损伤(ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｃｏｒｔｉｃａｌｉｍｐａｃｔꎬＣＣＩ)模型ꎮＷＤ是一种常用的造模方法ꎬ通过重物自由下落打击硬脑膜或者颅骨造成脑损伤ꎬ通常采用一根导管来引导重物自由下落ꎬ通过重物的重量和下落的高度来控制损伤程度[１０ꎬ１１ꎬ１３]ꎮＦｅｅｎｅｙＷＤ模型是通过直接打击硬脑膜造成脑皮质挫伤ꎬ并通过调节撞击头的重量和自由下落的高度来建立轻度㊁中度㊁重度脑损伤模型ꎬ主要用于模拟脑震荡和脑挫裂伤[１４~１８]ꎮＭａｒｍａｒｏｕＷＤ模型在Ｆｅｅｎｅｙ模型的基础上做了２个方面的改进:①将麻醉大鼠固定在海绵平台上ꎬ既可确保外力的瞬时性ꎬ也可在打击后通过抽出海绵平台ꎬ避免二次打击ꎻ②在顶部正中放置１个直径１ｃｍ㊁厚０.３ｃｍ的金属片以确保外力作用的弥散性ꎬ主要用于模拟弥漫性脑损伤ꎮ此模型的优点是方法简单㊁条件易于控制等ꎻ缺点是致死率较高ꎮＣＣＩ模型是通过高速运动的空气所产生的冲击力带动金属撞击头直接打击暴露的硬脑膜ꎬ造成一定程度的脑损伤ꎮ其主要用于复制ＴＢＩ后皮质组织缺失㊁急性硬膜下血肿㊁轴索损伤㊁脑震荡㊁血脑屏障(ｂｌｏｏｄ￣ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒꎬＢＢＢ)功能障碍甚至昏迷等症状ꎮ该模型可以通过调节撞击停留时间㊁撞击速度㊁打击深度来控制损伤程度[１９~２１]ꎮ与ＭａｒｍａｒｏｕＷＤ模型相比ꎬＣＣＩ模型改善了机械因素ꎬ极大降低了模型致死率ꎻ还可通过脑立体定位仪对颅脑打击位置精准定位ꎬ打击力度更为精确ꎻ同时ꎬ撞击后ꎬ撞击头自动迅速回收ꎬ避免了因挤压造成的损伤或因重物反弹造成的二次损伤[１１ꎬ２２ꎬ２３]ꎮ总之ꎬＣＣＩ模型致伤准确㊁重复性好㊁稳定性高ꎬ使ＴＢＩ生物力学的研究更为有效ꎮ１.２㊀机械作用力损伤ＴＢＩ细胞模型机械作用力损伤ＴＢＩ细胞模型主要包括机械横断体外细胞模型(ｃｅｌｌｔｒａｎｓｅｃｔｉｏｎｉｎｊｕｒｙ)和牵张损伤体外细胞模型(ｃｅｌｌｓｔｒｅｔｃｈｉｎｊｕｒｙ)ꎮ机械横断体外细胞模型是采用塑料细针㊁刀片或激光将附着在培养皿上的神经细胞突起与胞体离断ꎬ用于模拟穿刺伤㊁穿透性颅骨骨折以及ＴＢＩ后各种脑组织病变ꎮＦａｄｅｎ等[２４]采用１个由２８个不锈钢叶片连接的冲击装置ꎬ对培养的大鼠皮层神经元细胞诱导机械损伤ꎬ切割装置在９６孔组织培养板的细胞层中做均匀切割ꎬ间距为１.２ｍｍꎻ２４ｈ后通过检测乳酸脱氢酶(ｌａｃｔａｔｅｄｅｈｙｄｒｏ￣ｇｅｎａｓｅꎬＬＤＨ)释放量来测定细胞活力ꎮ结果显示ꎬ切割装置直接导致叶片下的细胞死亡ꎬ２４ｈ内ꎬ伤口周围的神经细胞逐渐死亡ꎮ随后ꎬ研究人员对模型进行改进ꎬ直接省去冲击装置ꎬ采用更为简单的黄色枪头(直径１.５ｍｍ)和白色枪头(直径１ｍｍ)机械性划割培养的大鼠皮层神经元细胞ꎬ根据划伤面积的不同来建立不同程度的损伤模型[２５ꎬ２６]ꎮ该模型无需特殊设备条件ꎬ操作简便ꎬ是一种简单有效的体外模型ꎻ而其不足是机械损伤参数无严格的标准ꎬ损伤严重程度仅以损伤细胞数目分级ꎮ牵张损伤体外细胞模型是通过改变细胞形态造成细胞不同程度的伸展牵张ꎬ目的主要是为了研究ＴＢＩ的生物力学效应ꎮ其中应用较为广泛的模型是通过压缩气体使夹持的圆形板变形ꎬ圆形板上贴壁的神经细胞也随之变形ꎬ根据施加的压力大小不同造成轻度㊁中度和重度损伤[２７~２９]ꎮ此模型的缺点:在较高的变形速率下ꎬ圆形板易造成不均匀变形ꎻ由于细胞需粘附在基材上ꎬ细胞的粘７赵清辉ꎬ等:创伤性脑损伤模型研究进展. All Rights Reserved.附性形变的验证就十分重要ꎮ另一种得到广泛应用的是采用微流体装置建立模型ꎬ通过向柔性聚二甲基硅氧烷(ｐｏｌｙｄｉｍｅｔｈ￣ｙｌｓｉｌｏｘａｎｅꎬＰＤＭＳ)膜下方的气动通道施加气体压力ꎬ造成ＰＤＭＳ膜形变进而引起轴突拉伸损伤[３０]ꎮ采用微流体装置模型的优势是可以检测损伤对神经细胞特定部分的影响ꎬ即可对神经细胞特定的区域(如胞体㊁轴突)进行精确损伤ꎻ而其不足之处是需要笨重的气动装置ꎬ设备仪器较为复杂[３１]ꎮ２㊀压力损伤模型２.１㊀压力操作ＴＢＩ动物模型压力损伤ＴＢＩ动物模型主要包括液压冲击伤(ｆｌｕｉｄｐｅｒｃｕｓｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙꎬＦＰＩ)模型和穿透性脑损伤(ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇｂａｌｌｉｓｔｉｃ￣ｌｉｋｅｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙꎬＰＢＢＩ)模型ꎮＦＰＩ模型是通过向颅腔内快速注入一定量的生理盐水造成脑组织的变形和移位ꎬ从而导致脑损伤ꎬ损伤程度取决于压力脉冲的强度ꎮＦＰＩ模型可以复制人类ＴＢＩ后颅内出血㊁脑肿胀和渐进性灰质损害等病理生理特点ꎬ主要用于复制临床无颅骨骨折的ＴＢＩ[３２~３７]ꎮ根据颅骨钻孔位置的不同ꎬＦＰＩ模型可以分为中央(矢状缝上)ＦＰＩ模型㊁矢状窦旁(距中线<３.５ｍｍ)ＦＰＩ模型和侧方(距中线>３.５ｍｍ)ＦＰＩ(ｌａｔｅｒａｌｆｌｕｉｄｐｅｒｃｕｓｓｉｏｎｉｎ￣ｊｕｒｙꎬＬＦＰＩ)模型ꎮ早期的ＦＰＩ模型主要是通过控制钟摆下落的高度这一单一变量来控制损伤程度ꎮ为了提高可重复性ꎬＫａｂａｄｉ等[３８]开发了一种微处理器控制的气动装置ꎬ采用这种新型设备ꎬ冲击压力和停留时间均可得到精确控制以减少试验之间的差异ꎮＬＦＰＩ模型产生的认知功能障碍㊁神经行为障碍等是临床上ＴＢＩ患者常见的症状ꎮ但是由于造成脑干损伤ꎬ呼吸暂停时间延长ꎬＦＰＩ模型与其他模型相比具有较高的致死率ꎮ因此ꎬ大鼠ＬＦＰＩ模型中开颅手术部位的选择确定对损伤程度至关重要ꎬ建模时要精确控制开颅手术的位置ꎬ以提高模型的可靠性和重复性ꎮ另一种模拟颅内压升高的模型是ＰＢＢＩ模型ꎬ其由高能量弹头和冲击波造成ꎬ这种冲击波在大脑中产生了数倍于弹丸本身尺寸的临时腔ꎬ而其损伤程度取决于弹射的路径和能量转移的程度ꎮ目前ꎬ已开发出多种新的ＰＢＢＩ啮齿动物模型ꎮＤａｖｉｓ等[３９]将ＰＢＢＩ探针经由骨窗进入大脑右半球ꎬ进针深度为１.２ｃｍꎬ由计算机程序控制ꎬ向探针内充水ꎬ使探针弹性头膨胀ꎬ产生１个椭圆形的水球ꎬ体积等于大脑体积的１０％ꎬ球囊放水后ꎬ探头缩回ꎬ从而建立ＰＢＢＩ模型ꎮ大鼠ＰＢＢＩ模型会造成白质和灰质损伤㊁脑水肿㊁癫痫㊁皮层扩散㊁神经胶质细胞增生㊁神经炎症等ꎬ还会体现出由此造成的感觉障碍以及认知功能障碍的症状ꎮ与其他ＴＢＩ模型相比ꎬ由于ＰＢＢＩ模型损伤的渗透性及其形成的暂时性腔ꎬ其在整个原发病灶中会引起广泛的脑内出血[１１ꎬ４０]ꎮ正是ＰＢＢＩ模型所具有的特点ꎬ使其对研究中度或重度颅脑损伤的机制具有重要意义ꎮ２.２㊀压力损伤ＴＢＩ细胞模型压力损伤ＴＢＩ细胞模型包括加压损伤(ｃｏｍ￣ｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ)神经细胞模型和负压引流损伤(ｖａｃｕｕｍａｓｓｉｓｔｅｄｉｎｊｕｒｙ)神经细胞模型ꎮ加压损伤神经细胞模型即通过向体外培养的细胞施加一定的压力从而造成细胞损伤ꎬ主要用于复制闭合性脑损伤或ＦＰＩ模型ꎮ但为了获得细胞反应ꎬ增加的压力需远超过ＴＢＩ期间发生的水平ꎮ在培养基产生的静水压力条件下ꎬ脑部变形可能非常小ꎬ因为脑组织几乎是不可压缩的ꎬ因此ꎬ需要更高的压力(１５个大气压左右)才能造成损伤ꎮ陈翰博[４１]将星形胶质细胞的培养盒与加压器连接并密封ꎬ注入氮氧混合气体ꎬ分别给予不同大小的压力ꎬ结果显示加压后细胞体积增大㊁水肿明显ꎬ且随着压力的增加ꎬ水肿更为明显ꎮ加压损伤模型与ＴＢＩ后临床病理生理相似ꎬ且方法简单㊁条件易于控制ꎬ可通过调整压力值来控制损伤程度ꎬ主要用于中枢神经系统(ｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓ￣ｔｅｍꎬＣＮＳ)中神经细胞机械性损伤的研究ꎬ也适用于ＴＢＩ后各神经细胞继发性损伤的研究[４２~４４]ꎮ负压引流损伤神经细胞模型是通过使用微流控装置和实验室真空来损伤轴突ꎮ一旦轴突生长至相邻隔室ꎬ采用巴斯德吸管在第二隔室入口真空抽吸ꎬ在第二隔室产生一个气泡ꎬ此气泡会对第二隔室的轴突产生剪切力ꎬ造成轴突损伤ꎮ因此ꎬ该装置会导致轴突损伤且不影响胞体ꎬ这种损伤方法随后被用于筛选潜在的轴突再生的治疗ꎮ基于微流体和真空的损伤机制也可用于模拟和表征急性轴索变性(ａｃｕｔｅａｘｏｎａｌｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎꎬ８生物技术进展ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ. All Rights Reserved.ＡＡＤ)[３１]ꎮＺｈｏｕ等[４５]使用微流体真空吸入损伤模型来研究损伤后观察到的成熟轴突再生减少的途径ꎮ在成熟轴突中ꎬ线粒体锚定蛋白(ｍｉｔｏｃｈｏｎ￣ｄｒｉａ￣ａｎｃｈｏｒｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｓｙｎｔａｐｈｉｌｉｎ)ＳＮＰＨ阻碍线粒体运输ꎬ从而在损伤部位产生能量缺陷ꎮ通过敲除ＳＮＰＨ基因增强线粒体运输ꎬ通过增加线粒体转运和维持受损轴突的ＡＴＰ供应促进了损伤后的轴突再生ꎮ因此ꎬ真空吸入损伤模型可以表征线粒体运输以及受损轴突的能量供应ꎬ并且能够为轴突再生提供新的治疗策略[３１]ꎮ此模型的不足之处在于需要互相连接的隔室之间的高流体阻力以限制对特定神经元区域的伤害ꎮ该阻力通常由微流体装置中的微槽提供ꎬ因此ꎬ必须仔细调整真空的持续时间和强度以减少对非特定区域的损害ꎮ３㊀爆炸伤模型颅脑爆炸伤主要指的是由爆炸冲击波和投射物造成的颅脑损伤(ｂｌａｓｔ￣ｉｎｄｕｃｅｄｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙꎬｂＴＢＩ)ꎬ是现代战争中的主要伤型ꎮ国内外学者针对ｂＴＢＩ建立了各种各样的模型ꎬ其中常用的有自由场爆炸模型㊁爆炸管模型㊁小型爆炸源模型㊁以及高级爆炸模拟器(ａｄｖａｎｃｅｄｂｌａｓｔｓｉｍｕｌａｔｏｒꎬＡＢＳ)模型[４６~４９]ꎮＡＢＳ模型无需使用炸药ꎬ而是以压缩气体作为动力ꎮ其结构为一圆柱形管ꎬ中间采用一种特殊材质的薄膜将圆柱形管分割为２个室ꎬ分别为加压区和测试区ꎬ当加压区气压上升到一定程度击破隔膜所产生的冲击波ꎬ会对放置于测试区的动物头部造成损伤ꎮＲｏｄｒｉｇｕｅｚ等[４９]采用的激波管待测区长度为２ｍ㊁加压区长度为２.５４ｍ㊁隔膜厚度为０.４ｍｍꎬ将大鼠头部放于激波管待测区ꎬ通过将空气加压至１２３０ｋＰａ左右冲破隔膜产生冲击波ꎬ造成大鼠头部损伤ꎬ从而建立ｂＴＢＩ动物模型ꎮＡＢＳ模型是目前ｂＴＢＩ研究领域中应用最多的模型ꎬ其优点主要是安全性高㊁可在室内操作ꎬ从而降低了外界的干扰ꎻ且可通过调节隔膜的材料ꎬ产生不同大小的冲击波[３６ꎬ５０~５２]ꎮ但需要注意的是ꎬＡＢＳ模型也有其自身的重要缺点:①气体驱动冲击波的物理特性可能不同于爆炸冲击波ꎻ②隔膜碎片可能对受试对象产生影响ꎻ③管出口附近产生的射流效应可能对受试对象产生影响[４６]ꎮ同样的ꎬ将培养的神经细胞以及脑组织切片放在激波管待测区ꎬ则可建立ｂＴＢＩ体外模型ꎮＣａｍｐｏｓ￣Ｐｉｒｅｓ等[５３]将小鼠海马脑片细胞面向激波管ꎬ分别采用不同冲击压力来建立创伤模型ꎬ并利用碘化丙啶(ｐｒｏｐｉｄｉｕｍｉｏｄｉｄｅꎬＰＩ)染色法检测细胞死亡水平ꎮ结果表明ꎬ爆炸伤的损伤程度随冲击压峰值和冲击波的增加而增加ꎬ且冲击波诱导的细胞死亡方式主要是细胞凋亡ꎮ４㊀反复性轻度损伤模型反复性轻度创伤性脑损伤(ｒｅｐｅａｔｅｄｍｉｌｄｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ)模型通常发生在需接触的运动(拳击㊁篮球㊁足球㊁橄榄球)及家暴等情况中[１１ꎬ５４]ꎮ越来越多的证据表明ꎬ反复脑震荡会导致行为异常和病理改变ꎮ目前已建立了多种反复性轻度创伤性脑损伤模型ꎬ如ＣＣＩ模型㊁ＷＤ模型㊁ＦＰＩ模型㊁Ｂｌａｓｔ￣ＴＢＩ模型㊁ｃｅｌｌｓｔｒｅｔｃｈｉｎｊｕｒｙ模型[３７ꎬ５５~５８]ꎮ研究表明ꎬ短时间内反复轻度ＴＢＩ可以造成弥漫性轴索损伤和慢性神经炎ꎬ而这些病理生理现象与阿尔兹海默病㊁帕金森综合症等神经退行性疾病密切相关ꎮ由于轻度脑损伤往往被人们忽略ꎬ但反复性轻度创伤性脑损伤可能是灾难性或致命性的ꎬ因此ꎬ反复性轻度创伤性脑损伤模型对ＴＢＩ后神经退行性疾病的研究具有重要意义ꎮ综上所述ꎬＴＢＩ模型的建立为研究相关发病机制㊁开发有效治疗方案奠定了基础ꎮ现将各模型的特点做一总结ꎬ具体见表１ꎮ５㊀展望尽管利用ＴＢＩ模型开展脑损伤研究已取得了一定进展ꎬ但仍存在一些难以克服的不足ꎮ常用的ＴＢＩ模型动物(特别是啮齿类动物)的大脑与人脑在生理学上存在一定程度的相似性ꎬ但在脑结构和功能方面仍存在显著差异ꎬ如在脑几何形状㊁颅角度㊁回旋复杂性㊁灰质与白质灰分比例等方面均存在差异ꎬ这对ＴＢＩ模型的建立会产生不良影响[１１ꎬ３３]ꎮ许多ＴＢＩ模型的研究并未严格测量ＴＢＩ前后的生理变量ꎬ包括ＣＯ２分压㊁Ｏ２分压㊁ｐＨ㊁血压和脑温等ꎬ而这些变量在确定机体对损伤和治疗的病理生理反应中非常重要ꎮ此外ꎬ年９赵清辉ꎬ等:创伤性脑损伤模型研究进展. All Rights Reserved.表１㊀常用ＴＢＩ动物模型及细胞模型的特点Ｔａｂｌｅ１㊀Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｃｏｍｍｏｎ￣ｕｓｅｄＴＢＩａｎｉｍａｌａｎｄｃｅｌｌｍｏｄｅｌｓ.类别致伤类型局限性优势机械损伤动物模型细胞模型ＦｅｅｎｅｙＷＤ[１１ꎬ１４~１８ꎬ５９]脑皮质挫伤ꎬ脑震荡需开骨窗ꎬ致死率高方法简单ꎬ条件易控ＭａｒｍａｒｏｕＷＤ[１０ꎬ１１ꎬ１３]弥漫性损伤ꎬ轴索损伤致死率高方法简单ꎬ条件易控ＣＣＩ[１９~２３ꎬ３７ꎬ５５]脑皮质缺失ꎬ脑震荡设备昂贵㊁需开骨窗重复性好ꎬ致伤准确牵张损伤体外细胞模型[２４~２６]轴索损伤以及穿刺伤需标准化不需特殊设备仪器条件机械横断体外细胞模型[２８~３１ꎬ６０ꎬ６１]神经细胞的轴索损伤仪器复杂㊁设备昂贵细胞特定区域精确损伤压力损伤动物模型细胞模型ＦＰＩ[３２~３８ꎬ５７]颅内出血以及脑肿胀致伤机制与临床不同重复性好㊁稳定性高ＰＢＢＩ[１１ꎬ３９ꎬ４０]颅内出血及颅内压升高需标准化以及特殊设备致伤与临床类似加压损伤精神细胞模型[４１ꎬ４３ꎬ４４]复制颅内压升高需控压装置方法简单ꎬ条件易控负压引流损伤神经细胞模型[３１ꎬ４５]神经细胞的轴索损伤压力控制需精细化致伤准确ꎬ方法简单爆炸伤ｂｌａｓｔ￣ＴＢＩ[４６~５１]爆炸冲击波损伤特殊设备ꎬ射流效应致伤与战创伤类似ＡＢＳ[５２ꎬ５３]爆炸冲击波损伤隔膜碎片影响可室内操作ꎬ安全性高重复性轻度损伤[３７ꎬ５５~５８]弥漫性脑损伤需标准化致伤与临床类似龄㊁性别㊁物种对ＴＢＩ结果也会产生影响[２ꎬ４ꎬ５ꎬ６２~６４]ꎬ需多加研究ꎮ而ＴＢＩ体外模型的局限性主要表现在组织细胞可能在离体后产生有害的应激反应ꎻ其次ꎬ组织细胞在取材的过程中已经受到损伤ꎬ这在一定程度上可能对组织的实验性损伤产生影响ꎮＴＢＩ体外模型需要重点解决的问题是减少细胞外环境(如血液㊁活化的巨噬细胞等)对神经细胞的影响ꎬ以及降低组织细胞在取材过程中造成的损伤[６０ꎬ６５ꎬ６６]ꎮ有时ꎬ基于体内模型与体外模型的研究会产生相互矛盾的结果ꎬ但这并不意味着体外模型检测结果不准确ꎬ可能与环境(如炎症反应㊁温度调节㊁氧合和局部离子浓度)的差异有密切关系[１１ꎬ４７ꎬ５９ꎬ６１ꎬ６５ꎬ６７]ꎮ利用２种ＴＢＩ模型进行研究各有利弊ꎬ因此ꎬ在研究一种新的治疗手段或药物时ꎬ应联合应用不同类型的ＴＢＩ体内㊁体外模型ꎬ以模拟在损伤期间引起的不同病理生物学反应ꎬ采用这种交叉验证的方式ꎬ可使实验结果更为真实㊁可靠ꎬ减少假阳性结果的产生ꎮ参㊀考㊀文㊀献[１]㊀ＲｕｆｆＲＬꎬＲｉｅｃｈｅｒｓＲＧ.Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ:Ｌｅａｒｎｉｎｇｆｒｏｍｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ[Ｊ].Ｊ.Ａｍ.Ｍｅｄ.Ａｓｓｏｃ.ꎬ２０１２ꎬ３０８(１９):２０３２－２０３３.[２]㊀ＨｙｄｅｒＡＡꎬＷｕｎｄｅｒｌｉｃｈＣＡꎬＰｕｖａｎａｃｈａｎｄｒａＰꎬｅｔａｌ..Ｔｈｅｉｍｐａｃｔｏｆｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｉｅｓ:Ａｇｌｏｂａｌｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ[Ｊ].ＮｅｕｒｏＲｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎꎬ２００７ꎬ２２(５):３４１－３５３. [３]㊀ＴａｙｌｏｒＣＡꎬＢｅｌｌＪＭꎬＢｒｅｉｄｉｎｇＭＪꎬｅｔａｌ..Ｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ￣ｒｅｌａｔｅｄｅｍｅｒｇｅｎｃｙｄｅｐａｒｔｍｅｎｔｖｉｓｉｔｓꎬｈｏｓｐｉｔａｌｉｚａｔｉｏｎｓꎬａｎｄｄｅａｔｈｓ￣ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓꎬ２００７ａｎｄ２０１３[Ｊ].ＭＭＷＲＳｕｒｖｅｉｌｌ.Ｓｕｍｍ.ꎬ２０１７ꎬ６６(９):１－１６.[４]㊀ＭａｊｄａｎＭꎬＰｌａｎｃｉｋｏｖａＤꎬＢｒａｚｉｎｏｖａＡꎬｅｔａｌ..ＥｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｏｆｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｉｅｓｉｎＥｕｒｏｐｅ:Ａｃｒｏｓｓ￣ｓｅｃｔｉｏｎａｌａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＬａｎｃｅｔＰｕｂｌｉｃＨｅａｌｔｈꎬ２０１６ꎬ１(２):ｅ７６－ｅ８３. [５]㊀ＣｈｅｎｇＰꎬＹｉｎＰꎬＮｉｎｇＰꎬｅｔａｌ..Ｔｒｅｎｄｓｉｎｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎ￣ｊｕｒｙｍｏｒｔａｌｉｔｙｉｎＣｈｉｎａꎬ２００６－２０１３:Ａｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ￣ｂａｓｅｄｌｏｎｇｉ￣ｔｕｄｉｎａｌｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＰＬｏＳＭｅｄ.ꎬ２０１７ꎬ１４(７):ｅ１００２３３２. [６]㊀ＳｃｏｔｔＧꎬＲａｍｌａｃｋｈａｎｓｉｎｇｈＡＦꎬＥｄｉｓｏｎＰꎬｅｔａｌ..Ａｍｙｌｏｉｄｐａ￣ｔｈｏｌｏｇｙａｎｄａｘｏｎａｌｉｎｊｕｒｙａｆｔｅｒｂｒａｉｎｔｒａｕｍａ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙꎬ２０１６ꎬ８６(９):８２１－８２８.[７]㊀ＪａｆａｒｉＳꎬＥｔｍｉｎａｎＭꎬＡｍｉｎｚａｄｅｈＦꎬｅｔａｌ..ＨｅａｄｉｎｊｕｒｙａｎｄｒｉｓｋｏｆＰａｒｋｉｎｓｏｎｄｉｓｅａｓｅ:Ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＭｏｖｅｍｅｎｔＤｉｓｏｒｄ.ꎬ２０１３ꎬ２８(９):１２２２－１２２９. [８]㊀ＷｅｂｓｔｅｒＫＭꎬＳｕｎＭꎬＣｒａｃｋＰꎬｅｔａｌ..Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｅｐｉ￣ｌｅｐｔｏｇｅｎｅｓｉｓａｆｔｅｒｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].Ｊ.Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍ.ꎬ２０１７ꎬ１４:１０.[９]㊀ＤｅＫｏｓｋｙＳＴꎬＢｌｅｎｎｏｗＫꎬＩｋｏｎｏｍｏｖｉｃＭＤꎬｅｔａｌ..Ａｃｕｔｅａｎｄｃｈｒｏｎｉｃｔｒａｕｍａｔｉｃｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｉｅｓ:Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ[Ｊ].Ｎａｔ.Ｒｅｖ.Ｎｅｕｒｏｌ.ꎬ２０１３ꎬ９(４):１９２－２００. [１０]㊀ＨｏｕＪꎬＮｅｌｓｏｎＲꎬＷｉｌｋｉｅＺꎬｅｔａｌ..Ｍｉｌｄａｎｄｍｉｌｄ￣ｔｏ￣ｍｏｄｅｒａｔｅｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ￣ｉｎｄｕｃｅｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅａｎｄｅｎ￣ｄｕｒｉｎｇｍｕｌｔｉｐｌｅｃｏｍｏｒｂｉｄｉｔｉｅｓ[Ｊ].Ｊ.Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍ.ꎬ２０１７ꎬ３４(１６):２４５６－２４６６.[１１]㊀ＸｉｏｎｇＹꎬＭａｈｍｏｏｄＡꎬＣｈｏｐｐＭ.Ａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓｏｆｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].Ｎａｔ.Ｒｅｖ.Ｎｅｕｒｏｓｃｉ.ꎬ２０１３ꎬ１４(２):１２８－１４２.[１２]㊀ＫａｔｚｅｎｂｅｒｇｅｒＲＪꎬＬｏｅｗｅｎＣＡꎬＷａｓｓａｒｍａｎＤＲꎬｅｔａｌ..ＡＤｒｏｓｏｐｈｉｌａｍｏｄｅｌｏｆｃｌｏｓｅｄｈｅａｄｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].０１生物技术进展ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ. All Rights Reserved.Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡꎬ２０１３ꎬ１１０(４４):４１５２－４１５９. [１３]㊀ＭａｒａｍａｒｏｕＡꎬＦｏｄａＭＡꎬｖａｎｄｅｎＢｒｉｎｋＷ.Ａｎｅｗｍｏｄｅｌｏｆｄｉｆｆｕｓｅｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙｉｎｒａｔｓ[Ｊ].Ｊ.Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ.ꎬ１９９４ꎬ８０(２):３０１－３１３.[１４]㊀ＦｅｅｎｅｙＤＭꎬＢｏｙｅｓｏｎＭＧꎬＬｉｎｎＲＴꎬｅｔａｌ..Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓｔｏｃｏｒｔｉｃａｌｉｎｊｕｒｙ:Ｉ.Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙａｎｄｌｏｃａｌｅｆｆｅｃｔｓｏｆｃｏｎｔｕｓｉｏｎｓｉｎｔｈｅｒａｔ[Ｊ].ＢｒａｉｎＲｅｓ.ꎬ１９８１ꎬ２１１(１):６７－７７.[１５]㊀ＰａｎｇＡＬꎬＸｉｏｎｇＬＬꎬＸｉａＱＪꎬｅｔａｌ..Ｎｅｕｒａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓ￣ｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆａｐｏｐｔｏｓｉｓꎬＢｃｌ￣ｘＬｕｐ￣ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎꎬａｎｄｒｅｃｏｖｅｒｙｏｆｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎａｒａｔｍｏｄｅｌｏｆｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＣｅｌｌＴｒａｎｓｐｌａｎｔ.ꎬ２０１７ꎬ２６(７):１２６２－１２７５.[１６]㊀ＣｈｅｎＸꎬＷｕＳꎬＣｈｅｎＣꎬｅｔａｌ..Ｏｍｅｇａ￣３ｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄｆａｔｔｙａｃｉｄｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎａｔｔｅｎｕａｔｅｓｍｉｃｒｏｇｌｉａｌ￣ｉｎｄｕｃｅｄｉｎｆｌａｍｍａ￣ｔｉｏｎｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅＨＭＧＢ１/ＴＬＲ４/ＮＦ￣κＢｐａｔｈｗａｙｆｏｌｌｏｗｉｎｇｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].Ｊ.Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍ.ꎬ２０１７ꎬ１４:１４３.[１７]㊀ＪｉａＪꎬＣｈｅｎＦꎬＷｕＹ.ＲｅｃｏｍｂｉｎａｎｔＰＥＰ￣１￣ＳＯＤ１ｉｍｐｒｏｖｅｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｒｅｃｏｖｅｒｙａｆｔｅｒｎｅｕｒａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｎｒａｔｓｗｉｔｈｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].Ｅｘｐ.Ｔｈｅｒ.Ｍｅｄ.ꎬ２０１８ꎬ１５(３):２９２９－２９３５.[１８]㊀ＨｅＨꎬＬｉｕＷꎬＺｈｏｕＹꎬｅｔａｌ..Ｓｅｖｏｆｌｕｒａｎｅｐｏｓｔ￣ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇａｔｔｅｎｕａｔｅｓｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ￣ｉｎｄｕｃｅｄｎｅｕｒｏｎａｌａｐｏｐｔｏｓｉｓｂｙｐｒｏｍｏｔｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙｖｉａｔｈｅＰＩ３Ｋ/ＡＫＴｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＤｒｕｇＤｅｓ.Ｄｅｖ.Ｔｈｅｒ.ꎬ２０１８ꎬ１２:６２９－６３８.[１９]㊀ＬｉｇｈｔｈａｌｌＪＷ.Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｃｏｒｔｉｃａｌｉｍｐａｃｔ:Ａｎｅｗｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙｍｏｄｅｌ[Ｊ].Ｊ.Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍ.ꎬ１９８８ꎬ５(１):１－１５. [２０]㊀ＷａｎｇＷꎬＺｈａｎｇＨꎬＬｅｅＤＨꎬｅｔａｌ..Ｕｓｉｎｇｆｕｎｃｔｉｏｎａｌａｎｄｍｏ￣ｌｅｃｕｌａｒＭＲＩｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓｔｏｄｅｔｅｃｔｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｎｅｕｒｏ￣ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎａｆｔｅｒｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＢｒａｉｎＢｅｈａｖ.Ｉｍ￣ｍｕｎ.ꎬ２０１７ꎬ６４:３４４－３５３.[２１]㊀ＣｈｅｎｇＳＸꎬＸｕＺＷꎬＹｉＴＬꎬｅｔａｌ..ｉＴＲＡＱ￣ｂａｓｅｄｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓｒｅｖｅａｌｓｔｈｅｎｅｗｅｖｉｄｅｎｃｅｂａｓｅｆｏｒｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎ￣ｊｕｒｙｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｔａｒｇｅｔｅｄｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏ￣ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓꎬ２０１８ꎬ１５(１):２１６－２３２.[２２]㊀ＷａｎｇＬꎬＺｈａｏＣꎬＷｕＳꎬｅｔａｌ..Ｈｙｄｒｏｇｅｎｇａｓｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｍ￣ｐｒｏｖｅｓｔｈｅｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅａｆｔｅｒｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙｖｉａｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｍｉＲ￣２１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].Ｓｈｏｃｋꎬ２０１８ꎬ５０(３):３０８－３１５.[２３]㊀ＬｅａｒｙＪＢꎬＢｏｎｄｉＣＯꎬＬａＰｏｒｔｅＭＪꎬｅｔａｌ..Ｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆ￣ｆｉｃａｃｙｏｆｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔａｎｄｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅａｌｏｎｅａｎｄｉｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎａｆｔｅｒｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｃｏｒｔｉｃａｌｉｍｐａｃｔｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].Ｊ.Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍ.ꎬ２０１７ꎬ３４(２):４４４－４５０.[２４]㊀ＦａｄｅｎＡＩꎬＭｏｖｓｅｓｙａｎＶＡꎬＫｎｏｂｌａｃｈＳＭꎬｅｔａｌ..Ｎｅｕｒｏｐｒｏ￣ｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｎｏｖｅｌｓｍａｌｌｐｅｐｔｉｄｅｓｉｎｖｉｔｒｏａｎｄａｆｔｅｒｂｒａｉｎｉｎ￣ｊｕｒｙ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２００５ꎬ４９(３):４１０－４２４. [２５]㊀黄卫东ꎬ费舟ꎬ章翔ꎬ等.体外培养大鼠脑皮层神经元机械性损伤模型的建立[Ｊ].第四军医大学学报ꎬ２００４ꎬ２５(４):３０７－３０９.[２６]㊀ＬｉｕＷꎬＣｈｅｎＹꎬＭｅｎｇＪꎬｅｔａｌ..Ａｂｌａｔｉｏｎｏｆｃａｓｐａｓｅ￣１ｐｒｏｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔＴＢＩ￣ｉｎｄｕｃｅｄｐｙｒｏｐｔｏｓｉｓｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｖｉｖｏ[Ｊ].Ｊ.Ｎｅｕ￣ｒｏｉｎｆｌａｍｍ.ꎬ２０１８ꎬ１５:４８.[２７]㊀ＳａｙｋａｌｌｙＪＮꎬＨａｔｉｃＨꎬＫｅｅｌｅｙＫＬꎬｅｔａｌ..Ｗｉｔｈａｎｉａｓｏｍｎｉｆｅｒａｅｘｔｒａｃｔｐｒｏｔｅｃｔｓｍｏｄｅｌｎｅｕｒｏｎｓｆｒｏｍｉｎｖｉｔｒｏｔｒａｕｍａｔｉｃｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＣｅｌｌＴｒａｎｓｐｌａｎｔ.ꎬ２０１７ꎬ２６(７):１１９３－１２０１.[２８]㊀ＣａｔｅｒＨＬꎬＳｕｎｄｓｔｒｏｍＬＥꎬＭｏｒｒｉｓｏｎＩＩＩＢ.Ｔｅｍｐｏｒａｌｄｅｖｅｌｏｐ￣ｍｅｎｔｏｆｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｃｅｌｌｄｅａｔｈｉｓｄｅｐｅｎｄｅｎｔｏｎｔｉｓｓｕｅｓｔｒａｉｎｂｕｔｎｏｔｓｔｒａｉｎｒａｔｅ[Ｊ].Ｊ.Ｂｉｏｍｅｃｈ.ꎬ２００６ꎬ３９(１５):２８１０－２８１８.[２９]㊀ＳａｌｖａｄｏｒＥꎬＢｕｒｅｋＭꎬＦöｒｓｔｅｒＣＹ.Ｓｔｒｅｔｃｈａｎｄ/ｏｒｏｘｙｇｅｎｇｌｕ￣ｃｏｓｅｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ(ＯＧＤ)ｉｎａｎｉｎｖｉｔｒｏｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ(ＴＢＩ)ｍｏｄｅｌｉｎｄｕｃｅｓｃａｌｃｉｕｍａｌｔｅｒａｔｉｏｎａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃａｓ￣ｃａｄｅ[Ｊ].Ｆｒｏｎｔ.Ｃｅｌｌ.Ｎｅｕｒｏｓｃｉ.ꎬ２０１５ꎬ９:３２３.[３０]㊀ＹａｐＹＣꎬＫｉｎｇＡＥꎬＧｕｉｊｔＲＭꎬｅｔａｌ..Ｍｉｌｄａｎｄｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅｖｅｒｙｍｉｌｄａｘｏｎａｌｓｔｒｅｔｃｈｉｎｊｕｒｙｔｒｉｇｇｅｒｓｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔａｌｍｉｓｌｏｃａｌｉｚａ￣ｔｉｏｎａｎｄｇｒｏｗｔｈｃｏｎｅｃｏｌｌａｐｓｅ[Ｊ].ＰＬｏＳＯＮＥꎬ２０１７ꎬ１２(５):ｅ０１７６９９７.[３１]㊀ＳｈｒｉｒａｏＡＢꎬＫｕｎｇＦＨꎬＯｍｅｌｃｈｅｎｋｏＡꎬｅｔａｌ..Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｐｌａｔｆｏｒｍｓｆｏｒｔｈｅｓｔｕｄｙｏｆｎｅｕｒｏｎａｌｉｎｊｕｒｙｉｎｖｉｔｒｏ[Ｊ].Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ.Ｂｉｏｅｎｇ.ꎬ２０１８ꎬ１１５(４):８１５－８３０.[３２]㊀ＤｉｘｏｎＣＥꎬＬｙｅｔｈＢＧꎬＰｏｖｌｉｓｈｏｃｋＪＴꎬｅｔａｌ..Ａｆｌｕｉｄｐｅｒｃｕｓ￣ｓｉｏｎｍｏｄｅｌｏｆｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙｉｎｔｈｅｒａｔ[Ｊ].Ｊ.Ｎｅｏｒｏ￣ｓｕｒｇ.ꎬ１９８７ꎬ６７(１):１１０－１１９.[３３]㊀ＭｏｒａｌｅｓＤＭꎬＭａｒｋｌｕｎｄＮꎬＬｅｂｏｌｄＤꎬｅｔａｌ..Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｍｏｄｅｌｓｏｆｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ:Ｄｏｗｅｒｅａｌｌｙｎｅｅｄｔｏｂｕｉｌｄａｂｅｔｔｅｒｍｏｕｓｅｔｒａｐ?[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅꎬ２００５ꎬ１３６(４):９７１－９８９.[３４]㊀ＡｌｄｅｒＪꎬＦｕｊｉｏｋａＷꎬＬｉｆｓｈｉｔｚＪꎬｅｔａｌ..Ｌａｔｅｒａｌｆｌｕｉｄｐｅｒｃｕｓｓｉｏｎ:Ｍｏｄｅｌｏｆｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].Ｊ.Ｖｉｓ.Ｅｘｐ.ꎬ２０１１(５４):ｅ３０６３.[３５]㊀ＬｉｕＹＲꎬＣａｒｄａｍｏｎｅＬꎬＨｏｇａｎＲＥꎬｅｔａｌ..Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｍｅｔａ￣ｂｏｌｉｃａｎｄｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｃｅｒｅｂｒａｌｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎｓａｆｔｅｒｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ:Ａｎｉｎｖｉｖｏｉｍａｇｉｎｇｓｔｕｄｙｉｎｔｈｅｒａｔ[Ｊ].Ｊ.Ｎｕｃｌ.Ｍｅｄ.ꎬ２０１０ꎬ５１(１１):１７８８－１７９５.[３６]㊀ＥｖａｎｓＬＰꎬＮｅｗｅｌｌＥＡꎬＭａｈａｊａｎＭＡꎬｅｔａｌ..Ａｃｕｔｅｖｉｔｒｅｏｒｅｔ￣ｉｎａｌｔｒａｕｍａａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].Ａｎｎ.Ｃｌｉｎ.Ｔｒａｎｓ.Ｎｅｕｒｏｌ.ꎬ２０１８ꎬ５(３):２４０－２５１. [３７]㊀ＦｅｈｉｌｙＢꎬＦｉｔｚｇｅｒａｌｄＭ.Ｒｅｐｅａｔｅｄｍｉｌｄｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ:Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｄａｍａｇｅ[Ｊ].ＣｅｌｌＴｒａｎｓｐｌａｎｔ.ꎬ２０１７ꎬ２６(７):１１３１－１１５５.[３８]㊀ＫａｂａｄｉＳＶꎬＨｉｌｔｏｎＧＤꎬＳｔｏｉｃａＢＡꎬｅｔａｌ..Ｆｌｕｉｄ￣ｐｅｒｃｕｓｓｉｏｎ￣ｉｎｄｕｃｅｄｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙｍｏｄｅｌｉｎｒａｔｓ[Ｊ].Ｎａｔ.Ｐｒｏｔｏｃ.ꎬ２０１０ꎬ５(９):１５５２.[３９]㊀ＤａｖｉｓＡＲꎬＳｈｅａｒＤＡꎬＣｈｅｎＺꎬｅｔａｌ..Ａｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｔｗｏｃｏｇｎｉｔｉｖｅｔｅｓｔｐａｒａｄｉｇｍｓｉｎａｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙｍｏｄｅｌ[Ｊ].Ｊ.Ｎｅｕｒｏｓｃｉ.Ｍｅｔｈ.ꎬ２０１０ꎬ１８９(１):８４－８７.[４０]㊀ＳｈｅａｒＤＡꎬＬｕＸＣＭꎬＰｅｄｅｒｓｅｎＲꎬｅｔａｌ..Ｓｅｖｅｒｉｔｙｐｒｏｆｉｌｅｏｆｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇｂａｌｌｉｓｔｉｃ￣ｌｉｋｅｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙｏｎｎｅｕｒｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｏｕｔ￣ｃｏｍｅꎬｂｌｏｏｄ￣ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙꎬａｎｄｂｒａｉｎｅｄｅｍａｆｏｒ￣ｍａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｊ.Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍ.ꎬ２０１１ꎬ２８(１０):２１８５－２１９５. [４１]㊀陈翰博.下调水通道蛋白￣４在脑水肿时可能产生双刃剑作用的研究[Ｄ].昆明:昆明医科大学ꎬ博士学位论文ꎬ２０１５. [４２]㊀ＰｏｐｏｖａＤꎬＫａｒｌｓｓｏｎＪꎬＪａｃｏｂｓｓｏｎＳＯＰ.ＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｎｅｕｒｏｎｓｄｅｒｉｖｅｄｆｒｏｍｍｏｕｓｅＰ１９ꎬｒａｔＰＣ１２ａｎｄｈｕｍａｎＳＨ￣ＳＹ５Ｙｃｅｌｌｓｉｎｔｈｅａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｃｈｅｍｉｃａｌ￣ａｎｄｔｏｘｉｎ￣ｉｎｄｕｃｅｄｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ[Ｊ].ＢＭＣＰｈａｒｍａｃｏｌ.Ｔｏｘｉｃｏｌ.ꎬ２０１７ꎬ１８:４２. [４３]㊀张永和ꎬ赵宁ꎬ易声禹ꎬ等.气压致离体中枢神经细胞损伤模型[Ｊ].第四军医大学学报ꎬ２００２ꎬ２３(５):４２３－４２５. [４４]㊀ＳｍｉｔｈＭＥꎬＥｓｋａｎｄａｒｉＲ.Ａｎｏｖｅｌｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｔｏｍｏｄｅｌｐｒｅｓｓｕｒｅ￣ｉｎｄｕｃｅｄｃｅｌｌｕｌａｒｉｎｊｕｒｉｅｓｉｎｔｈｅｂｒａｉｎ[Ｊ].Ｊ.Ｎｅｕｒｏｓｃｉ.１１赵清辉ꎬ等:创伤性脑损伤模型研究进展. All Rights Reserved.Ｍｅｔｈ.ꎬ２０１８ꎬ２９３:２４７－２５３.[４５]㊀ＺｈｏｕＢꎬＹｕＰꎬＬｉｎＭＹꎬｅｔａｌ..Ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｏｎｏｆａｘｏｎｒｅｇｅｎｅｒａ￣ｔｉｏｎｂｙｅｎｈａｎｃｉｎｇｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｔｒａｎｓｐｏｒｔａｎｄｒｅｓｃｕｉｎｇｅｎｅｒｇｙｄｅｆｉｃｉｔｓ[Ｊ].Ｊ.ＣｅｌｌＢｉｏｌ.ꎬ２０１６ꎬ２１４(１):１０３－１１９. [４６]㊀ＫｏｖａｃｓＳＫꎬＬｅｏｎｅｓｓａＦꎬＬｉｎｇＧＳＦ.ＢｌａｓｔＴＢＩｍｏｄｅｌｓꎬｎｅｕ￣ｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙꎬａｎｄｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｓｅｉｚｕｒｅｒｉｓｋ[Ｊ].Ｆｒｏｎｔ.Ｎｅｕ￣ｒｏｌ.ꎬ２０１４ꎬ５:４７.[４７]㊀ＲｉｓｌｉｎｇＭꎬＰｌａｎｔｍａｎＳꎬＡｎｇｅｒｉａＭꎬｅｔａｌ..Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｂｌａｓｔｉｎｄｕｃｅｄｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｉｅｓꎬｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｓｔｕｄｉｅｓｉｎｒａｔｓ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅꎬ２０１１ꎬ５４:Ｓ８９－Ｓ９７.[４８]㊀楚燕飞ꎬ李兵仓ꎬ陈菁ꎬ等.大鼠爆炸性脑创伤模型建立[Ｊ].第三军医大学学报ꎬ２００６ꎬ２８(６):６０６－６０７. [４９]㊀ＲｏｄｒｉｇｕｅｚＵＡꎬＺｅｎｇＹꎬＤｅｙｏＤꎬｅｔａｌ..Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｍｉｌｄｂｌａｓｔｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙｏｎｃｅｒｅｂｒａｌｖａｓｃｕｌａｒꎬｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌꎬａｎｄｂｅｈａｖｉｏｒａｌｏｕｔｃｏｍｅｓｉｎｒａｔｓ[Ｊ].Ｊ.Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍ.ꎬ２０１８ꎬ３５(２):３７５－３９２.[５０]㊀李彦腾ꎬ程岗ꎬ刘邦鑫ꎬ等.几种颅脑爆震伤动物模型建立方法的比较[Ｊ].中华神经外科疾病研究杂志ꎬ２０１７ꎬ１６(１):８７－８９.[５１]㊀ＷａｎｇＺꎬＳｕｎＬꎬＹａｎｇＺꎬｅｔａｌ..Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｓｅｒｉａｌｂｉｏ￣ｓｈｏｃｋｔｕｂｅｓａｎｄｔｈｅｉｒａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｃｈｉｎ.Ｍｅｄ.Ｊ.ꎬ１９９８ꎬ１１１(２):１０９－１１３.[５２]㊀Ｃａｍｐｏｓ￣ＰｉｒｅｓＲꎬＤｉｃｋｉｎｓｏｎＲ.ＭｏｄｅｌｌｉｎｇＢｌａｓｔＢｒａｉｎＩｎｊｕｒｙ[Ａ].Ｉｎ:ＢｕｌｌＡＭＪꎬＣｌａｓｐｅｒＪꎬＭａｈｏｎｅｙＰＦ.Ｂｌａｓｔｉｎｊｕｒｙｓｃｉｅｎｃｅａｎｄｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ:Ａｇｕｉｄｅｆｏｒｃｌｉｎｉｃｉａｎｓａｎｄｒｅｓｅａｒｃｈｅｒｓ[Ｍ].ＮｅｗＹｏｒｋ:Ｓｐｒｉｎｇｅｒꎬ２０１６ꎬ１７３－１８２.[５３]㊀Ｃａｍｐｏｓ￣ＰｉｒｅｓＲꎬＫｏｚｉａｋｏｖａＭꎬＹｏｎｉｓＡꎬｅｔａｌ..Ｘｅｎｏｎｐｒｏｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔｂｌａｓｔ￣ｉｎｄｕｃｅｄｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙｉｎａｎｉｎｖｉｔｒｏｍｏｄｅｌ[Ｊ].Ｊ.Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍ.ꎬ２０１８ꎬ３５(８):１０３７－１０４４. [５４]㊀ＬｉｔｈｇｏｗＫꎬＣｈｉｎＡꎬＤｅｂｅｒｔＣＴꎬｅｔａｌ..ＵｔｉｌｉｔｙｏｆｓｅｒｕｍＩＧＦ￣１ｆｏｒｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｆｏｌｌｏｗｉｎｇｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙａｎｄｓｐｏｒｔ￣ｒｅｌａｔｅｄｃｏｎｃｕｓｓｉｏｎ[Ｊ].ＢＭＣＥｎｄｏｃｒ.Ｄｉｓｏｒｄ.ꎬ２０１８ꎬ１８:２０.[５５]㊀ＹｕＦꎬＳｈｕｋｌａＤＫꎬＡｒｍｓｔｒｏｎｇＲＣꎬｅｔａｌ..Ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅｍｏｄｅｌｏｆｍｉｌｄｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙｐｒｏｄｕｃｅｓｃｏｒｔｉｃａｌａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓｄｅ￣ｔｅｃｔａｂｌｅｂｙｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｄｉｆｆｕｓｉｏｎｉｍａｇｉｎｇꎬｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏ￣ｇｙꎬａｎｄｂｅｈａｖｉｏｒ[Ｊ].Ｊ.Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍ.ꎬ２０１７ꎬ３４(７):１３６４－１３８１.[５６]㊀ＫａｎｅＭＪꎬＡｎｇｏａ￣ＰéｒｅｚＭꎬＢｒｉｇｇｓＤＩꎬｅｔａｌ..Ａｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｏｆｈｕｍａｎｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅｍｉｌｄｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].Ｊ.Ｎｅｕｒｏｓｃｉ.Ｍｅｔｈ.ꎬ２０１２ꎬ２０３(１):４１－４９.[５７]㊀ＳｈｕｌｔｚＳＲꎬＭａｃＦａｂｅＤＦꎬＦｏｌｅｙＫＡꎬｅｔａｌ..Ｓｕｂ￣ｃｏｎｃｕｓｓｉｖｅｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙｉｎｔｈｅＬｏｎｇ￣Ｅｖａｎｓｒａｔｉｎｄｕｃｅｓａｃｕｔｅｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍ￣ｍａｔｉｏｎｉｎｔｈｅａｂｓｅｎｃｅｏｆｂｅｈａｖｉｏｒａｌｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｓ[Ｊ].Ｂｅｈａｖ.ＢｒａｉｎＲｅｓ.ꎬ２０１２ꎬ２２９(１):１４５－１５２.[５８]㊀ＳｋｏｔａｋＭꎬＷａｎｇＦꎬＣｈａｎｄｒａＮ.ＡｎｉｎｖｉｔｒｏｉｎｊｕｒｙｍｏｄｅｌｆｏｒＳＨ￣ＳＹ５Ｙｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａｃｅｌｌｓ:Ｅｆｆｅｃｔｏｆｓｔｒａｉｎａｎｄｓｔｒａｉｎｒａｔｅ[Ｊ].Ｊ.Ｎｅｕｒｏｓｃｉ.Ｍｅｔｈ.ꎬ２０１２ꎬ２０５(１):１５９－１６８. [５９]㊀Ｅｓｔｒａｄａ￣ＲｏｊｏＦꎬＭａｒｔíｎｅｚ￣ＴａｐｉａＲＪꎬＥｓｔｒａｄａ￣ＢｅｒｎａｌＦꎬｅｔａｌ..Ｍｏｄｅｌｓｕｓｅｄｉｎｔｈｅｓｔｕｄｙｏｆｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].Ｒｅｖ.Ｎｅｕｒｏｓｃｉ.ꎬ２０１８ꎬ２９(２):１３９－１４９.[６０]㊀ＭｏｒｒｉｓｏｎＩＩＩＢꎬＣａｔｅｒＨＬꎬＢｅｎｈａｍＣＤꎬｅｔａｌ..Ａｎｉｎｖｉｔｒｏｍｏｄｅｌｏｆｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙｕｔｉｌｉｓｉｎｇｔｗｏ￣ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌｓｔｒｅｔｃｈｏｆｏｒｇａｎｏｔｙｐｉｃｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｓｌｉｃｅｃｕｌｔｕｒｅｓ[Ｊ].Ｊ.Ｎｅｕｒｏｓｃｉ.Ｍｅｔｈ.ꎬ２００６ꎬ１５０(２):１９２－２０１.[６１]㊀ＥｌｋｉｎＢＳꎬＭｏｒｒｉｓｏｎＢ.Ｒｅｇｉｏｎ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃｔｏｌｅｒａｎｃｅｃｒｉｔｅｒｉａｆｏｒｔｈｅｌｉｖｉｎｇｂｒａｉｎ[Ｊ].Ｓｔａｐｐ.Ｃａｒ.ＣｒａｓｈＪ.ꎬ２００７ꎬ５１:１２７－１３８. [６２]㊀ＰｕｎｔａｍｂｅｋａｒＳＳꎬＳａｂｅｒＭꎬＬａｍｂＢＴꎬｅｔａｌ..Ｃｅｌｌｕｌａｒｐｌａｙｅｒｓｔｈａｔｓｈａｐｅｅｖｏｌｖｉｎｇｐａｔｈｏｌｏｇｙａｎｄｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｆｏｌｌｏｗｉｎｇｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＢｒａｉｎＢｅｈａｖ.Ｉｍｍｕｎ.ꎬ２０１８ꎬ７１:９－１７.[６３]㊀ＥｒｃｏｌｅＡꎬＭａｇｎｏｎｉＳꎬＶｅｇｌｉａｎｔｅＧꎬｅｔａｌ..Ｃｕｒｒｅｎｔａｎｄｅｍｅｒ￣ｇｉｎｇｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓｆｏｒｐｒｏｂｉｎｇｍｏｌｅｃｕｌａｒｓｉｇｎａｔｕｒｅｓｏｆｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].Ｆｒｏｎｔ.Ｎｅｕｒｏｌ.ꎬ２０１７ꎬ８:４５０.[６４]㊀ＰｒｅｘｌＯꎬＢｒｕｃｋｂａｕｅｒＭꎬＶｏｅｌｃｋｅｌＷꎬｅｔａｌ..Ｔｈｅｉｍｐａｃｔｏｆｄｉ￣ｒｅｃｔｏｒａｌａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓｉｎｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙｐａｔｉｅｎｔｓｇｒｅａｔｅｒｔｈａｎ６０￣ｙｅａｒｓ￣ｏｌｄ[Ｊ].Ｓｃａｎｄ.Ｊ.ＴｒａｕｍａＲｅｓｕｓ.ꎬ２０１８ꎬ２６:２０.[６５]㊀ＭｏｒｒｉｓｏｎＩＩＩＢꎬＥｌｋｉｎＢＳꎬＤｏｌｌéＪＰꎬｅｔａｌ..Ｉｎｖｉｔｒｏｍｏｄｅｌｓｏｆｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].Ａｎｎｕ.Ｒｅｖ.Ｂｉｏｍｅｄ.Ｅｎｇ.ꎬ２０１１ꎬ１３:９１－１２６.[６６]㊀ＡｄａｍｃｈｉｋＹꎬＦｒａｎｔｓｅｖａＭＶꎬＷｅｉｓｓｐａｐｉｒＭꎬｅｔａｌ..Ｍｅｔｈｏｄｓｔｏｉｎｄｕｃｅｐｒｉｍａｒｙａｎｄｓｅｃｏｎｄａｒｙｔｒａｕｍａｔｉｃｄａｍａｇｅｉｎｏｒｇａｎｏｔｙｐｉｃｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｓｌｉｃｅｃｕｌｔｕｒｅｓ[Ｊ].ＢｒａｉｎＲｅｓ.Ｐｒｏｔｏｃ.ꎬ２０００ꎬ５(２):１５３－１５８.[６７]㊀ＴｈｅｌｉｎＥＰꎬＨａｌｌＣＥꎬＧｕｐｔａＫꎬｅｔａｌ..Ｅｌｕｃｉｄａｔｉｎｇｐｒｏ￣ｉｎ￣ｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏｋｉｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓａｆｔｅｒｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙｉｎａｈｕｍａｎｓｔｅｍｃｅｌｌｍｏｄｅｌ[Ｊ].Ｊ.Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍ.ꎬ２０１８ꎬ３５(２):３４１－３５２.２１生物技术进展ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ. All Rights Reserved.。

医苑纵横创伤性脑损伤生物学标记物的研究进展王　博1　门连超1　张　瑜21沧州市中心医院 河北省沧州市 061000 2河北省体育科学研究所 河北省石家庄市 050011【摘　要】面对当前创伤性脑损伤发生率不断上升的趋势，寻找一种行之有效的生物学标记物，具有相当重要的现实意义。

结合实际情况，本文对近几年创伤性脑损伤生物学标记物的研究进展情况进行分析，旨意为相关人员的研究工作提供参考资料。

【关键词】创伤性脑损伤；生物学标记物；研究进展最近几年，因为车祸、高空坠落等意外事件频发，在这种情况下，引起创伤性脑损伤的发生概率呈现出了逐年上升趋势。

当前这种现象已然成为了，造成青壮年死亡以及残疾的主要原因。

其为当前世界性医疗卫生领域严重的问题。

最新流行病学调查指出，在美国，每天大约有170万人发生创伤性脑损伤，其中大约有27万人接受了住院治疗。

5.2万人死亡，12.4万人存在永久性残疾。

所以说对于创伤性脑损伤，开展积极化评估，为当前亟待解决的重要问题。

最近几年，国内学者证实，研究创伤性脑损伤生物学标志物能够有效的判断，患者脑损伤情况，进而受到了广泛关注。

为了全面分析创伤性脑损伤生物学标记物的研究进展情况，本文利用文献综述的方式，对该命题进行全面分析，现将具体结果汇报如下。

1 生物学标志物在创伤性脑损伤中的评估价值现如今，临床中有多类生物学标记物已经被应用到相关疾病的诊断和预后判断之中。

之所以出现这种现象，主要原因在于上述标志物能够全面反映出机体器官功能以及损害情况，其对于疾病严重程度判定以及相关指导提供了科学化理论依据。

但值得说明的是，对于创伤性脑损伤疾病，依旧缺少一个相对理想的生物学标记物。

虽然说截止到当前学术界在分子以及基因水平方面经过大量的动物模型实验和临床标本对于创伤性脑损伤开展研究，且已经取得了一定效果。

但针对该疾病的致病机制和早期性临床诊断干预治疗以及预后评估，仍旧缺少一种具有特异性以及敏感性为一体的生物学标记物[1]。

叔丁基对苯二酚对大鼠创伤性脑损伤治疗作用的实验研究的开题报告题目：叔丁基对苯二酚对大鼠创伤性脑损伤治疗作用的实验研究一、研究背景：创伤性脑损伤是指人类大脑受到外部物理性打击、撞击、挤压等暴力因素导致的脑神经组织、细胞结构损伤，患者表现为意识障碍、神经功能障碍等症状。

目前世界各地每年因创伤性脑损伤而死亡的患者约为100-200万人，尽管现代医学技术在诊治方面已有较大进展，但脑损伤的康复治疗却依旧存在困难。

叔丁基对苯二酚是一种已知的苯酚类药物，具有镇痛、抗炎、抗氧化等多种药理作用。

近年来的研究表明，叔丁基对苯二酚在脑损伤治疗中也具有一定的潜力，但其具体作用机制，对其治疗作用的影响尚需进行深入的实验研究。

二、研究目的：本研究旨在探索叔丁基对苯二酚在创伤性脑损伤治疗中的作用机制，验证其是否具有较好的治疗效果，并为深入研究提供可行的实验依据。

三、研究方法：1. 实验动物：雄性Sprague-Dawley大鼠20只，体重200-250g。

2. 实验设计：随机分为对照组和治疗组，每组10只大鼠。

3. 制备创伤性脑损伤模型：采用自由落体法制备大鼠创伤性脑损伤模型。

4. 受试药物：叔丁基对苯二酚。

5. 实验指标：每隔24小时进行定量神经功能评估，包括神经行为学评分，电生理检查、神经肽、神经元标记物等生化指标。

6. 数据处理：经过数据统计和分析，采用SPSS 22.0软件进行资料处理，采用T 检验、方差分析和相关性分析等方法分析实验数据。

四、研究意义：本实验将为探讨叔丁基对苯二酚在治疗创伤性脑损伤方面的作用机制和优势提供有力的实验依据，为促进治疗效果的提高和患者的康复开展更深入、更广泛的研究奠定基础。

神经干细胞研究的新进展神经干细胞是一种能够不断自我复制并分化成不同类型神经细胞的细胞。

近年来，随着研究者对其性质及潜在用途的认识加深，神经干细胞研究正成为生命科学领域的热门话题。

本文将介绍一些神经干细胞研究的新进展。

神经干细胞治疗帕金森病Parkinson's Disease (PD)是一种不可治愈的神经退行性疾病，会导致患者肌肉僵硬、震颤等不良反应。

神经干细胞治疗是一种利用自身细胞修复缺陷的方法。

2016年，美国加州大学旧金山分校的研究人员分离出了一种微型胶囊，可以容纳成千上万的神经干细胞并保护其免受免疫攻击。

这项研究在动物模型中取得了很好的效果，未来有望成为PD患者治疗的一种新方法。

人类胰岛素产生细胞在大脑内部进行繁殖神经干细胞有很大的潜力用于治疗神经损伤和疾病。

2013年发表在《自然》杂志上的一项研究表明，人类胰岛素产生细胞能在大脑内部进行繁殖，而它们具有能够分化成神经元和胶质细胞的潜能。

研究表明，胰岛素不仅在控制血糖水平方面具有重要作用，而且对大脑的生长和发育也至关重要。

这项发现为神经系统疾病的治疗提供了新的可能性。

神经干细胞移植治疗创伤性脑损伤创伤性脑损伤（TBI）是一种常见的致残或死亡原因，目前尚无治愈方法。

但是，随着神经干细胞研究的深入，这种情况正在发生变化。

神经干细胞移植在TBI的治疗中取得了显著的效果。

这种技术不仅可以修复受损的神经元，还可以促进神经功能的恢复。

2018年，美国迈阿密大学出版了一份研究报告，表明神经干细胞移植可以显著改善TBI患者的神经功能和生活质量。

结论神经干细胞具有广泛的临床应用潜力，可以用于治疗多种神经系统疾病。

随着技术的不断进步和研究的深入，相信神经干细胞研究将会有更多的新进展。

创伤性脑损伤生物学标记物的研究进展作者：王博门连超张瑜来源：《现代养生·下半月》2018年第09期【摘要】面对当前创伤性脑损伤发生率不断上升的趋势，寻找一种行之有效的生物学标记物，具有相当重要的现实意义。

结合实际情况，本文对近几年创伤性脑损伤生物学标记物的研究进展情况进行分析，旨意为相关人员的研究工作提供参考资料。

【关键词】创伤性脑损伤;生物学标记物;研究进展最近几年，因为车祸、高空坠落等意外事件频发，在这种情况下，引起创伤性脑损伤的发生概率呈现出了逐年上升趋势。

当前这种现象己然成为了，造成青壮年死亡以及残疾的主要原因。

其为当前世界性医疗卫生领域严重的问题。

最新流行病学调查指出，在美国，每天大约有170万人发生创伤性脑损伤，其中大约有27万人接受了住院治疗。

5.2万人死亡，12.4万人存在永久性残疾。

所以说对于创伤性脑损伤，开展积极化评估，为当前亟待解决的重要问题。

最近几年，国内学者证实，研究创伤性脑损伤生物学标志物能够有效的判断，患者脑损伤情况，进而受到了广泛关注。

为了全面分析创伤性脑损伤生物学标记物的研究进展情况，本文利用文献综述的方式，对该命题进行全面分析，现将具体结果汇报如下。

1 生物学标志物在创伤性脑损伤中的评估价值现如今，临床中有多类生物学标记物已经被应用到相关疾病的诊断和预后判断之中。

之所以出现这种现象，主要原因在于上述标志物能够全面反映出机体器官功能以及损害情况，其对于疾病严重程度判定以及相关指导提供了科学化理论依据。

但值得说明的是，对于创伤性脑损伤疾病，依旧缺少一个相对理想的生物学标记物。

虽然说截止到当前学术界在分子以及基因水平方面经过大量的动物模型实验和临床标本对于创伤性脑损伤开展研究，且已经取得了一定效果。

但针对该疾病的致病机制和早期性临床诊断干预治疗以及预后评估，仍旧缺少一种具有特异性以及敏感性为一体的生物学标记物[1]。

理想化生物学标志物应当满足下述条件：（1）其能够全面反映出脑损伤程度。

创伤性脑损伤合并骨折中加速骨折愈合过程中相关因子的表达马乐园;赵岩;乔万庆;朱锋【摘要】BACKGROUND: Brain injury can promote fracture healing is becoming an issue of concern, but the underlying mechanism remains unknown.OBJECTIVE: To establish a model of cerebral injury combined with right tibial fracture, and to investigate the cerebrospinal fluid and serum levels of calcitonin gene-related peptide, nerve growth factor and insulin-like growth factor-1.METHODS: New Zealand white rabbits were randomly divided into four groups: group A: blank control group;group B: simple brain injury group; group C: simple tibial fracture group; group D: tibial fracture combined with brain injury. The cerebrospinal fluid and serum levels of calcitonin gene-related peptide, nerve growth factor and insulin-like growth factor-1 were detected at different time points. The rabbits in the groups C and D were sacrificed at 1, 4 and 8 weeks after modeling to remove the whole tibia, and scanned by X-ray. The callus volume was calculated, and the pathological changes wereanalyzed.RESULTS AND CONCLUSION: The fracture healing was faster in the group D than the group C. The callus volume,trabecular width, trabecular area ratio, and the number of newly born vessels in the group D were significantly higher than those in the group C at 4 weeks after modeling (P < 0.05). The cerebrospinal fluid and serum levels of calcitonin gene-related peptide, nerve growth factor and insulin-like growth factor-1 in the group D were significantly higher than those in the group C (P <0.05), and the cerebrospinal fluid levels reached the maximum values earlier than did the serum levels. Furthermore, in the group D, the calcitonin gene-related peptide level was increased earlier than the other two factors. To conclude, calcitonin gene-related peptide, nerve growth factor and insulin-like growth factor-1 are essential factors involved in promoting fracture healing after traumatic brain injury, and moreover calcitonin gene-related peptide shows a stronger ability than the other factors.%背景:颅脑损伤能促进骨折愈合的现象,近年逐渐成为热点话题,但其发生机制还不明确.目的:建立颅脑损伤合并右侧胫骨骨折兔模型,观察血清及脑脊液降钙素基因相关肽及神经生长因子及胰岛素样生长因子1在骨折愈合中的变化趋势.方法:将新西兰大白兔随机分为4组,对照组、单纯颅脑创伤组、单纯骨折组及颅脑创伤合并骨折组,后3组分别建立颅脑损伤模型、右侧胫骨骨折模型及颅脑损伤合并右侧胫骨骨折模型,对照组为正常新西兰大白兔.建模后检测各组不同时间脑脊液、血清中的3种因子表达水平.对于骨折组及颅脑创伤合并骨折组分别建模后1,4,8周麻醉处死,取骨全长拍X射线片,测量骨痂体积并进行病理分析.结果与结论:颅脑创伤合并骨折组骨折愈合速度比单纯骨折组快;建模后4周颅脑创伤合并骨折组骨痂体积、骨小梁宽度、骨小梁面积比、新生血管数量明显高于单纯骨折组(P<0.05);颅脑创伤合并骨折组血清及脑脊液中3种因子较单纯骨折组明显升高(P<0.05),且3种因子于脑脊液中达峰时间较血清明显提前.在颅脑创伤合并骨折组中3种因子相比,其中降钙素基因相关肽升高时间较神经生长因子、胰岛素样生长因子1早.结果证实,在颅脑损伤后促进骨折愈合过程中,降钙素基因相关肽、神经生长因子及胰岛素样生长因子1是促进骨折愈合的相关因素,其中降钙素基因相关肽促进骨折愈合的速度最快.【期刊名称】《中国组织工程研究》【年(卷),期】2017(021)032【总页数】7页(P5115-5121)【关键词】组织构建;骨组织工程;脑损伤;骨折愈合;降钙素基因相关肽;神经生长因子;胰岛素样生长因子1;加速;骨痂体积;血清;脑脊液;病理切片;异位骨化;新生血管;新疆维吾尔自治区自然科学基金【作者】马乐园;赵岩;乔万庆;朱锋【作者单位】新疆医科大学第一附属医院,新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市 830054;新疆医科大学第一附属医院,新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市 830054;新疆医科大学第一附属医院,新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市 830054;新疆医科大学第一附属医院,新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市 830054【正文语种】中文【中图分类】R3180 引言 Introduction脑损伤合并骨折的患者骨痂超常生长，甚至肌肉组织中会呈现出异位骨化的现象[1-3]。

创伤性脑损伤后海马区S1PR1表达与NSCs增殖的关系叶玉勤;杨永祥;苏鑫洪;何军;陈晓燕;贺晓生【摘要】Objective The potential association between hippocampal sphingosine-1-phosphate receptor 1(S1PR1) expression and neural stem cells (NSCs) proliferation in a rat model of traumatic brain injury (TBI) was studied.Methods Ninety-six rats were randomly divided into TBI 1 d group,3 d group,7 d group,14 d group,21d group,28 d group (10 in each),and six control groups (6 in each).TBI model was induced by a controlled cortical injury device.NSCs were double-labeled by thymidine analog 5-Bromo-2-deoxyUridine (BrdU) and sex determining region Y-box 2 (Sox2) with immunofluorescence staining.The level of S1PR1 protein in hippocampus was detected by Western Blot at scheduled time-points after TBI.Results NSCs in hippocampus was activated at 1 d after TBI,reached the peak at 7 d,was followed by a decrease from 7 d to 28 d when maintaineda higher level compared to control group (P ＜0.05).Hippocampal S1PR1 protein was increased from 1 d post trauma,and peaked around 7d,decreased at 14 d,21 d,and 28 d to a lower level but still higher than that of control group (P ＜0.05).Conclusion The S1PR1 expression varies in a similar temporal pattern with NSCs proliferation in hippocampus,indicating that S1PR1 may be required for the neurogenesis after TBI.%目的探讨创伤性脑损伤(TBI)后大鼠海马区1-磷酸鞘氨醇受体1(S1 PR1)的表达变化特点及其与神经干细胞(NSCs)增殖的关系.方法96只健康雄性SD大鼠随机分为TBI后1、3、7、14、21、28 d组(n=10)和各时点相应的对照组(n=6).采用控制性皮层损伤法建立大鼠TBI模型,5-溴脱氧尿嘧啶核苷(BrdU)和性别决定相关基因簇2(Sox2)免疫荧光染色双标NSCs,观察TBI后海马区NSCs的增殖趋势,Western Blot检测和分析海马区S1PR1的表达变化规律.结果与对照组相比,伤后第1天海马区NSCs 数量增多,第7天达到高峰,第14、21、28天逐渐减少(P＜0.05).海马区S1PR1于伤后第1天表达显著上调,高峰出现在伤后第7天,于第14、21、28天表达逐渐下调(P＜0.05).结论 TBI后海马区S1PR1表达变化与NSCs增殖趋势在时程上一致,S1PR1可能在TBI后神经再生与修复过程中具有重要调控作用.【期刊名称】《中华神经外科疾病研究杂志》【年(卷),期】2017(016)002【总页数】5页(P110-114)【关键词】创伤性脑损伤;1-磷酸鞘氨醇受体1;神经干细胞;海马【作者】叶玉勤;杨永祥;苏鑫洪;何军;陈晓燕;贺晓生【作者单位】第四军医大学西京医院神经外科,陕西西安710032;解放军第163医院神经外科,湖南长沙410000;第四军医大学西京医院神经外科,陕西西安710032;第四军医大学西京医院神经外科,陕西西安710032;第四军医大学西京医院神经外科,陕西西安710032;第四军医大学西京医院神经外科,陕西西安710032;第四军医大学西京医院神经外科,陕西西安710032【正文语种】中文【中图分类】R651.1创伤性脑损伤(traumatic brain injury, TBI)是以高致残率和致死率居于各类创伤之首，不仅可直接造成原发性脑组织损伤，还引发一系列继发性病理生理改变导致级联损伤效应,导致TBI的预后往往不理想。

创伤性脑损伤后脑回路紊乱的监测方法：临床前研究前沿葛成龙赵春光翻译马新华校对摘要:轻度创伤性脑损伤(TBI)常引起病理生理损伤，表现为急性和慢性神经功能障碍。

在试图修复和重新连接中断的回路以弥补传入和传出连接缺失时，产生了错误回路，并导致神经功能缺陷，包括脑震荡后的症状。

TBI诱导的生理和代谢上的病理改变了与行为相关回路功能相关的神经元的结构和功能。

复杂的神经处理过程在某种程度上主要是由调节性神经递质系统所介导的回路控制的，在受伤后，信号通路可能受到急性或慢性的破坏，因此成为治疗的主要靶点。

通过时间和空间分辨率增强技术在实验模型中监测神经递质信号，可以记录行为相关回路中的体内细胞外神经递质信号。

在这里，我们回顾了TBI文献中的临床前证据，这些证据提示了神经递质改变在神经回路导致了急性期和慢性期的神经缺陷的作用，以及为体内神经化学监测而开发的方法。

耦合创伤性脑损伤模型证明慢性行为异常与体内实时监控神经递质技术能够直接描述和量化神经递质信号，并对研究行为和信号通路的方法有直接影响。

关键词:创伤性脑损伤;神经递质;回路;行为;发病率;电化学;谷氨酸;多巴胺;脑震荡后症状;微生物群简介:轻度创伤性脑损伤的急性慢性缺陷创伤性脑损伤(TBI)在全美有超过250万人，是造成非致命伤害的主要原因。

在急诊科报告的TBI患者中，75%以上被诊断为轻度TBI。

轻度创伤性脑损伤被定义为由于外部物理力量对头部的机械作用导致短暂的意识丧失或精神状态改变(撞击后30分钟格拉斯哥昏迷评分为13-15分)而不造成组织损伤的急性脑损伤。

创伤性脑损伤可分为局灶性损伤和双侧损伤。

局灶性脑损伤常出现颅骨骨折、脑内及硬膜下血肿、蛛网膜下腔出血等明显损伤，颅内压明显升高。

TBI是快速旋转和/或线性加速和减速力造成的神经和血管结构广泛损害的结果，影像学研究未发现明显的病理损伤。

对人和动物的研究已经表明主要为神经病变、微血管破裂、白质损伤和轴突断裂。

颅脑损伤基础研究的新进展创伤性颅脑损伤（traumatic brain injury，TBI）是一个全球性的健康问题。

近年来，随着分子生物学及其他相关学科的发展和认识水平的提高，国内、外对颅脑损伤的基础研究主要围绕在颅脑损伤后继发性损伤机制和损伤后微循环变化两方面展开。

综合国内外有关颅脑损伤的基础研究文献，现就这方面的研究综述如下。

1脑损伤发生的机制TBI最初仅为部分性损伤，但以后数小时至数天内会有许多继发性损害[1]，即二次脑损伤（secondary brain insult，SBI）。

大量动物实验和临床研究证实，外伤造成的脑损害并不仅仅是在伤后瞬间完成的，而是伤后数小时至数天内逐渐形成的继发性脑组织缺血、缺氧、细胞周围内环境的改变。

后者是外伤后脑损害的主要病理过程。

此过程系由多种因素综合所致，其既可导致神经元死亡也可在治疗过程中被修复。

二次损伤会明显加重原发脑损伤和创伤性脑水肿，是导致神经功能障碍的主要原因[2]。

目前认为，颅脑损伤的机制主要有以下几方面因素。

1.1自由基产生增加在小鼠颅脑损伤模型中，一氧化氮（NO）自由基作为一个重要的观察指标，其合成量是大幅增加的[3]。

研究表明，脑组织中超氧岐化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化酶含量较低，其自身清除氧自由基的能力差。

自由基反应在脑损伤后脑组织能量代谢障碍以及细胞膜结构破坏等病理过程中起重要作用[3]。

颅脑外伤患者伤后早期脑脊液中脂质过氧化物含量显著升高，并且与伤情和预后有关。

伤情越重，升高程度越显著，患者预后越差。

大量实验研究证实，氧自由基清除剂能够减轻颅脑伤后继发性脑损害、保护血脑屏障、减轻脑水肿、防止神经元膜结构损害等。

糖皮质激素、维生素C、甘露醇等是临床广泛应用的氧自由基清除剂，但临床疗效尚不确定。

1.2神经递质受体及其受体异常颅脑损伤后神经递质和受体出现递质释放、突触前或突触后结合及神经元内信息传递异常[4]。

颅脑损伤后异常变化的神经递质有：乙酰胆碱、儿茶酚胺、5-羟色胺、兴奋性氨基酸、内源性阿片肽（8-内啡肽、强啡肽、脑啡肽）等。

上海交通大学医学院2008 级硕士学位论文前言在世界范围内，创伤已成为继心脏病、恶性肿瘤、脑血管意外之后的第4位死因。

在小于45 岁的儿童和中青年人群中，创伤则是第一死因。

全身各部位创伤中，创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）死残率高居第1 位1-3。

伴随全球经济以及现代化交通的高速发展，道路交通事故成为创伤性脑损伤首要原因；另外，突发性公共安全事件、建筑事故和自然危害（如地震）增多也导致创伤性脑损伤病人明显增加。

统计数据表明，美国颅脑创伤发生率约为200/10 万人口，每年新发生颅脑创伤病人50 万，其中10属于重型颅脑创伤，大约 2 万人死亡，3 万人致残，直接和间接经济损失数百亿美元。

中国每年大约100 多万人发生颅脑创伤，死亡10 多万人，20 多万人遗留长期昏迷、瘫痪、痴呆、语言功能丧失、记忆功能减退等各种神经功能残疾4-6。

减少颅脑创伤发生率和提高颅脑创伤研究治疗水平，是全社会和医学界共同的责任。

长期以来，创伤性脑损伤的研究受到学者们的广泛关注，大家试图从不同角度对创伤性颅脑损伤的发生原因、生物力学机制、病理生理学、病理形态学及分子病理学变化等方面进行了广泛而深人的研究。

其中，利用动物进行科学研究是必不可少的步骤。

实验动物模型的建立一直是认识和研究创伤性颅脑损伤发病机理与临床救治的一个重要组成部分。

建立创伤性脑损伤的动物模型也是人们进行研究的一个最广泛的方面。

建立一个既能反映人类创伤性颅脑损伤的特点，又便于进行观察和施加处理因素的致伤模型，是学者们长期以来研究的主要目标之一。

通过各种致伤模型，可以模拟创伤性颅脑损伤的发生过程，研究创伤性颅脑损伤原发性损伤和继发性损害的机制，为人类预防及治疗创伤性颅脑损伤提供一个重要的平台。

目前运用各种方法建立的创伤性脑损伤动物模型，应用的侧重点各不相? 晕抟恢忠恢鹿 系摹⒔衔 晟频摹⒖芍谱鞫嘀掷嘈湍运鹕硕 锬Ｐ偷姆椒ā８ 荽瓷诵月 运鹕酥律朔绞胶突 频牟煌 笾驴煞治 匚镒孤淠?a name=baidusnap0>皮质撞击法、控制性气压脑皮质撞击法、液压冲击法、加速或减速负荷致伤法等几种常见类型7 。

不同位置脑损伤模型大鼠坐骨神经的再生马建军;何新泽;王浩琪;孙勃;高云峰;付士杰;王培【摘要】BACKGROUND:Previous studies have shown that traumatic brain injury can promote the regeneration of peripheral nerve by reducing scar collagen in nerve endings.OBJECTIVE:To investigate the effect of brain injury at different locations on the ipsilateral rat sciatic nerve regeneration.METHODS:Ninety-nine healthy male Sprague-Dawley rats were equivalently randomized into three groups:group A,right sciatic nerve transection;group B,right sciatic nerve transection combined with right brain injury;and group C,right sciatic nerve transection combined with left brain injury.All of transected nerves were sutured undermicroscope.Classical Feeney method was used to establish a model of traumatic brain injury.At 4,6,8,10 and 12 weeks after modeling,the sciatic functional index (SFI) was calculated by measuring footprint.At 4,8 and 12 weeks after modeling,the bilateral gastrocnemius were harvested for determining wet weight and calculate wet weight ratio,followed by acetylcholinesterase staining at the motor end plate to detect the absorbance values.At 4,8 and 12 weeks after modeling,fluoro-gold retrograde tracing was used to trace L4-5 vertebrae for 1 week,and the number of spinal cord anterior horn motor neurons positive for fluoro-gold was detected and calculated by fluorescence microscope.RESULTS AND CONCLUSION:The SFI value in each group was gradually improved with time.The SFI value was significantly higher in the groups B and C thanthe group A at 4 and 6 weeks after modeling (P ＜ 0.05),and was further improved in the group B at 8 weeks compared with the groups A and C (P ＜ 0.05).The wet weight ratio of gastrocnemius showed no significant difference among groups at 4 weeks after modeling (P ＞ 0.05),and the group B showed a significantly higher wet weight ratio than the other groups from the 8th week (P ＜ 0.05).Compared with the groups A and C,the absorbance values of motor endplate in group B appeared to be a significant increase at the beginning of the 8th week (P ＜ 0.05).At 4 and 6 weeks after modeling,the number of spinal cord anterior horn motor neurons positive for fluoro-gold was significantly nigher in the groups B and C than in the group A,and the number was significantly higher in the group B than the groups A and C at 12 weeks (all P ＜ 0.05).These finding manifest that brain injury can promote the repair of ipsilateral sciatic nerve injury,thus proving theoretical reference for unveiling the mechanism by which traumatic brain injury promotes peripheral nerve regeneration.%背景:课题组前期研究发现创伤性脑损伤可促进周围神经损伤的修复再生,这可能与减少神经断端胶原瘢痕形成有关.目的:观察不同位置脑损伤对大鼠同一侧坐骨神经损伤后修复的影响.方法:将99只SD雄性大鼠,按照完全随机分组原则,分为单纯右侧坐骨神经损伤组(A组)、右侧坐骨神经损伤并右侧脑损伤组(B组)、右侧坐骨神经损并左侧脑损伤组(C组).全部大鼠右侧坐骨神经完全切断,显微镜下吻合,B组同时采用Feeney方法建立右侧大脑皮质损伤模型,C组建立左侧大脑皮质损伤模型,于造模后4,6,8,10和12周各时间点踩足印并测量数值,计算坐骨神经功能指数;于造模后4,8和12周,取每组大鼠双侧腓肠肌,称湿质量并计算腓肠肌湿质量比;随后取右侧腓肠肌进行运动终板的乙酰胆碱酯酶染色,分析平均吸光度值;于造模后4,8和12周进行右侧坐骨神经处荧光金逆行示踪,示踪1周后取脊髓L4、L5节段做冰冻切片,荧光显微镜观察并计数被荧光金标记的脊髓前角运动神经元.结果与结论:①随时间延长,各组大鼠坐骨神经功能指数逐渐恢复,造模后4、6周时B和C组均优于A组(P＜0.05);自8周起,B组坐骨神经功能指数恢复明显优于A组与C组(P＜0.05);②在造模后4周,3组大鼠的腓肠肌湿质量比无明显差异(P＞0.05);自8周起,B组明显高于A和C组(P＜0.05);③腓肠肌运动终板乙酰胆碱酯酶染色后,在造模后4周,3组间腓肠肌运动终板吸光度差异无显著性意义.自8周起B组吸光度值明显高于A和C组(P＜0.05);④在造模后4周时,B组与C组的荧光金阳性脊髓前角运动神经元的数目均明显多于A组(P＜ 0.05);12周时B组荧光金阳性神经元数量明显较A和C组多(P＜0.05);⑤结果提示,伴有同侧脑损伤可促进大鼠坐骨神经损伤修复再生,这为进一步揭示创伤性脑损伤可促进周围神经损伤的具体机制提供理论依据.【期刊名称】《中国组织工程研究》【年(卷),期】2017(021)036【总页数】6页(P5806-5811)【关键词】组织构建;组织工程;脑损伤;创伤性脑损伤;坐骨神经;周围神经损伤;大鼠;运动终板;坐骨神经功能指数;神经吻合;腓肠肌湿质量比;神经生长因子【作者】马建军;何新泽;王浩琪;孙勃;高云峰;付士杰;王培【作者单位】承德医学院附属医院手足外科,河北省承德市067000;滨州市中心医院,山东省滨州市256600;承德医学院附属医院手足外科,河北省承德市067000;承德医学院附属医院手足外科,河北省承德市067000;承德医学院附属医院手足外科,河北省承德市067000;承德医学院附属医院手足外科,河北省承德市067000;承德医学院附属医院手足外科,河北省承德市067000【正文语种】中文【中图分类】R3180 引言 Introduction周围神经损伤是临床常见的创伤之一，全球每年新增100万患者，并对患者生活质量产生严重影响[1]。