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<467>溶剂残留简介：INTRODUCTIONThis general chapter applies to existing drug substances, excipients, and products. All substances and products are subject to relevant control of solvents likely to be present in a substance or product.本章节适用于现有的原料药，辅料和制剂。
应对原料药或制剂产品中可能存在溶剂的所有原料及制剂产品进行控制。
Where the limits to be applied comply with those given below, tests for residual solvents are not generally mentioned in specific monographs, because the solvents employed may vary from one manufacturer to another.当限值与下面提供的数值相符合，残留溶剂的测试方法一般不会在专论中特别，因为不同制造商所使用的溶剂不同。
The objective of this general chapter is to provide acceptable amounts of residual solvents in pharmaceuticals for the safety of the patient. The chapter recommends the use of less toxic solvents and describes levels considered to be toxicologically acceptable for some residual solvents.本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。
[467]有机挥发性杂质残留溶剂限度根据药典要求，药品中残留溶剂定义：在药物或赋形剂制造或使用过程中，或药物制剂生产过程中残存的有机挥发性物质。
目前制药技术不能完全去除残留溶剂。
药物或赋形剂合成中选择适当的溶剂可提高得率，或获得某些特性如晶型、纯度和溶解性。
因此，合成中所用溶剂有时可能是危险因素。
本章节不包括涉及用于组分的溶剂或溶剂化物。
尽管如此，以上产品仍应标明所含溶剂含量并证明对人体安全。
由于残留溶剂不用于治疗用途，因此应尽可能除去，以符合药物、赋形剂和产品规格要求、GMP或其他质量标准。
药物制剂中所含溶剂不得高于安全性评价规定限度。
众所周知，药物、赋形剂、药物制剂不应含能引起不可逆毒副作用（Ⅰ级，见表1）的残留溶剂，除非证明有很好的风险-效益比。
应对引起次级严重毒副作用的残留溶剂（Ⅱ级，见表2）规定限度，以防止病人发生潜在的不良反应。
理想状态下，应尽可能使用低毒性溶剂（Ⅲ级，见表3）。
本章节所有溶剂列表见附录1。
下述表格及限度并不代表全部。
当医药工业发展需使用其他溶剂情况下，应将新溶剂添加到列表中。
当药物、赋形剂、药物制剂生产和纯化过程中残留已知有机溶剂时，应依法检查溶剂限度。
本限度检查仅检查用于制造和纯化加工所用的溶剂。
虽然制造商可能选择测试药物，我们可采用累积法从制造工艺水平计算产品中残留溶剂。
如残留溶剂计算结果等于或低于本章节规定限度，可不进行残留溶剂检查。
如残留溶剂计算结果高于本章节规定限度，仍需检查残留溶剂限度以确定是否精加工降低了有关溶剂水平至可接受量。
如残留溶剂为制造所用溶剂，必须检查药物制剂残留溶剂限度。
附录2为有关残留溶剂的相关背景资料。
根据安全评估残留溶剂分类国际化学安全机构用术语“可忍受日摄食量”（TDI）描述有毒化学物质残留限度。
世界卫生组织和其他国家和国际卫生机构用术语“可接受日摄食量”（ADI）来描述残留限度。
术语“允许日接触量”（PDE）定义为根据药效学残留溶剂可接受摄入量，避免与ADIs混淆。
[467]有机挥发性杂质残留溶剂限度根据药典要求，药品中残留溶剂定义：在药物或赋形剂制造或使用过程中，或药物制剂生产过程中残存的有机挥发性物质。
目前制药技术不能完全去除残留溶剂。
药物或赋形剂合成中选择适当的溶剂可提高得率，或获得某些特性如晶型、纯度和溶解性。
因此，合成中所用溶剂有时可能是危险因素。
本章节不包括涉及用于组分的溶剂或溶剂化物。
尽管如此，以上产品仍应标明所含溶剂含量并证明对人体安全。
由于残留溶剂不用于治疗用途，因此应尽可能除去，以符合药物、赋形剂和产品规格要求、GMP或其他质量标准。
药物制剂中所含溶剂不得高于安全性评价规定限度。
众所周知，药物、赋形剂、药物制剂不应含能引起不可逆毒副作用（Ⅰ级，见表1）的残留溶剂，除非证明有很好的风险-效益比。
应对引起次级严重毒副作用的残留溶剂（Ⅱ级，见表2）规定限度，以防止病人发生潜在的不良反应。
理想状态下，应尽可能使用低毒性溶剂（Ⅲ级，见表3）。
本章节所有溶剂列表见附录1。
下述表格及限度并不代表全部。
当医药工业发展需使用其他溶剂情况下，应将新溶剂添加到列表中。
当药物、赋形剂、药物制剂生产和纯化过程中残留已知有机溶剂时，应依法检查溶剂限度。
本限度检查仅检查用于制造和纯化加工所用的溶剂。
虽然制造商可能选择测试药物，我们可采用累积法从制造工艺水平计算产品中残留溶剂。
如残留溶剂计算结果等于或低于本章节规定限度，可不进行残留溶剂检查。
如残留溶剂计算结果高于本章节规定限度，仍需检查残留溶剂限度以确定是否精加工降低了有关溶剂水平至可接受量。
如残留溶剂为制造所用溶剂，必须检查药物制剂残留溶剂限度。
附录2为有关残留溶剂的相关背景资料。
根据安全评估残留溶剂分类国际化学安全机构用术语“可忍受日摄食量”（TDI）描述有毒化学物质残留限度。
世界卫生组织和其他国家和国际卫生机构用术语“可接受日摄食量”（ADI）来描述残留限度。
术语“允许日接触量”（PDE）定义为根据药效学残留溶剂可接受摄入量，避免与ADIs混淆。
溶剂名称限度/%限度/ppm溶剂名称限度/%限度/ppm第一类溶剂（应该避免使用）第二类溶剂（应该限制使用）苯0.0002 2 二氧六环0.038 380 四氯化碳0.0004 4 2-乙氧基乙醇0.016 160 1,2-二氯乙烷0.0005 5 乙二醇0.062 620 1,1-二氯乙烷0.0008 8 甲酰胺0.022 220 1,1,1-三氯乙烷0.15 1500正己烷0.029 290甲醇0.3 3000 第二类溶剂（应该限制使用）2-甲氧基乙醇0.005 50 乙腈0.041 410甲基丁基酮0.005 50 氯苯0.036 360甲基环己烷0.118 1180 三氯甲烷0.006 60 N-甲基吡咯烷酮0.053 530 环己烷0.388 3880硝基甲烷0.005 50 1,2-二氯乙烯0.187 1870吡啶0.02 200 二氯甲烷0.06 600四氢噻吩0.016 160 1,2-而甲氧基乙烷0.01 100四氢化萘0.01 100 N,N-二甲基乙酰胺0.109 1090四氢呋喃0.072 720 N,N-二甲基甲酰胺0.088 880 甲苯0.089 890 1,1,2-三氯乙烯0.0008 8 二甲苯* 0.217 2170 * 通常含有60%间二甲苯、14%对二甲苯、9%邻二甲苯和17%乙苯溶剂名称 限度/%限度 /ppm溶剂名称 限度/%限度 /ppm第三类溶剂 （药品GMP 或其他质量要求限制使用）第三类溶剂（药品GMP 或其他质量要求限制使用）醋酸 0.5 5000 丁酮 0.5 5000 丙酮 0.5 5000 甲基异丁基酮 0.5 5000 甲氧基苯 0.5 5000 异丁醇 0.5 5000 正丁醇 0.5 5000 正戊醇 0.5 5000 仲丁醇 0.5 5000 正丙醇 0.5 5000 乙酸丁酯 0.5 5000 异丙醇 0.5 5000 叔丁基甲基醚 0.5 5000 乙酸丙酯0.5 5000 异丙基苯 0.5 5000 二甲基亚砜 0.5 5000第四类溶剂（尚无足够毒理学资料）# 乙醇 0.5 5000 1,1-二乙氧基丙烷 乙酸乙酯 0.5 5000 1,1-二甲氧基甲烷 乙醚 0.5 5000 2,2-二甲氧基丙烷 甲酸乙酯 0.5 5000 异辛烷 甲酸 0.5 5000 异丙醚 正庚烷 0.5 5000 甲基异丙基酮 乙酸异丁酯 0.5 5000 甲基四氢呋喃 乙酸异丙酯 0.5 5000 石油醚 乙酸甲酯 0.5 5000 三氯醋酸 3-甲基-1-丁醇0.5 5000 三氟醋酸#药品生产企业在使用时应提供该类溶剂在制剂中残留水平的合理性论证报告。
USP30：残留溶剂 <467>一类和二类溶剂（水溶性的物品）程序A：一类残留溶剂标准贮备液：取1.0ml的USP一类残留溶剂混合物RS到100ml的容量瓶中，加入9ml的二甲基亚砜，用水稀释到刻度，混匀。
取1.0ml该溶液到100ml的容量瓶中，用水稀释到刻度，混匀。
取1.0ml该溶液到10ml的容量瓶中，加水稀释到刻度，混匀。
一类残留溶剂标准液：移取1.0ml的一类残留溶剂标准贮备液到合适顶空安瓿瓶中，加5.0ml的水，加塞，加盖，混匀。
二类残留溶剂标准贮备液：取1.0ml的USP二类残留溶剂混合物A(RS)到100ml的容量瓶中，加水稀释到刻度，混匀，制得二类残留溶剂标准储备液A。
取1.0ml的USP二类残留溶剂混合物B(RS)到100ml 的容量瓶中，加水稀释到刻度，混匀，制得二类残留溶剂标准储备液B。
二类残留溶剂A标准液：移取1.0ml的二类残留溶剂标准贮备液A到合适顶空安瓿瓶中，加5.0ml的水，加塞，加盖，混匀。
二类残留溶剂B标准液：移取5.0ml的二类残留溶剂标准贮备液B到合适顶空安瓿瓶中，加1.0ml的水，加塞，加盖，混匀。
测试贮备液：取约250mg的测试品，准确称量，加入25ml的容量瓶中，加水溶解并稀释到刻度，混匀。
测试液：取测试贮备液5.0ml到合适顶空安瓿瓶中，加1.0ml的水，加塞，加盖，混匀。
一类系统适用性溶液：取1.0ml的一类残留溶剂标准贮备液到合适顶空安瓿瓶中，加入5.0ml的测试贮备液，加塞加盖，混匀。
色谱系统<见色谱621>：气相色谱，配制：FID检测器，0.32mm×30mm的炭化硅胶柱，涂布1.8µm厚的G43或0.53mm×30m的广口柱，涂布3µm厚的G43。
载气为氮气或氢气，线速约为35cm/秒，分流比为1：5。
柱温：40℃保持20分钟，然后以10℃/分钟的速度升温至240℃，保持20分钟；进样口和检测器的温度分别为140℃和250℃。
残留溶剂的鉴别、控制、定量【注意-在下列各方法中指定的无有机物水在色谱上应没有明显的杂质干扰峰】1类和2类残留溶剂水溶性样品步骤A一类标准贮备溶液：转移1.0mLUSP一类残留溶剂混合溶液标准品于100mL容量瓶中，加9mL二甲基亚砜，以水稀释至刻度，混匀。
转移1.0mL此溶液于100mL容量瓶中，以水稀释至刻度，混匀。
转移1.0mL该溶液于10mL容量瓶中，以水稀释至刻度，混匀。
一类标准溶液：转移1.0mL一类标准贮备溶液于适合的顶空进样样品瓶中，加入5.0mL水，压上瓶塞和瓶盖，混匀。
二类标准贮备溶液转移l.OmLUSP二类残留溶剂混合溶液A标准品于100mL容量瓶中，以水稀释至刻度，混匀。
此为二类标准贮备溶液4。
转移l.OmLUSP二类残留溶剂混合溶液B标准品于100mL容量瓶，以水稀释到刻度，混匀。
此为二类标准贮备溶液B。
二类混合溶液4标准溶液转移1.0mL二类标准贮备溶液4于适当的顶空进样样品瓶中，加入5.OmL水，压上瓶塞和瓶盖，混匀。
二类混合溶液B标准溶液转移5.0mL二类标准贮备溶液B于适当的顶空进样样品瓶中，加入1.0mL水，压上瓶塞和瓶盖，混匀。
供试贮备溶液：精确称取250mg供试样品，转引至25mL容量瓶中，溶于水并以水稀释至刻度，混匀。
供试溶液：转移5.0mL供试贮备溶液于适当的顶空进样样品瓶中，加入1.0mL水，压上瓶塞和瓶盖，混匀。
一类系统适应性溶液转移1.0mL一类标准贮备溶液于适当的顶空进样样品瓶中，加入5.0mL供试贮备溶液，压上瓶塞和瓶盖，混匀。
色谱系统（见色谱＜621＞）:该气相色谱仪装备一个火焰离子化（FID）检测器，一个0.32mm X30m毛细管柱（fused-silicacolumn）内部涂以1.8-pm厚的phaseG43涂层或者一个0.53mm X30m大孔径毛细管柱以3.0-pm厚的phaseG43为涂层。
载气为氮气或氦气，线速度为每秒35cm，分流比为1：5。
Solvent Other Names Structure Class Acetic acid Ethanoic acid CH3COOH Class 3
Acetone 2-Propanone
Propan-2-one
CH3COCH3 Class 3
Acetonitrile CH3CN Class 2 Anisole Methoxybenzene Class 3 Benzene Benzol Class 1
1-Butanol n-Butyl alcohol
Butan-1-ol
CH3(CH2)3OH Class 3
2-Butanol sec-Butyl alcohol
Butan-2-ol
CH3CH2CH(OH)CH3 Class 3
Butyl acetate Acetic acid butyl ester CH3COO(CH2)3CH3 Class 3 tert-Butylmethyl ether 2-Methoxy-2-methylpropane (CH3)3COCH3 Class 3 Carbon tetrachloride Tetrachloromethane CCl4 Class 1
Chlorobenzene Class 2
Chloroform Trichloromethane CHCl3 Class 2
Cumene
Isopropylbenzene
(1-Methylethyl)benzene
Class 3
Cyclohexane Hexamethylene Class 2
1,2-Dichloroethane sym-Dichloroethane
Ethylene dichloride
Ethylene chloride
CH2ClCH2Cl Class 1
1,1-Dichloroethene 1,1-Dichloroethylene
Vinylidene chloride
H2C=CCl2 Class 1
1,2-Dichloroethene 1,2-Dichloroethylene
Acetylene dichloride
ClHC=CHCl Class 2
1,2-Dimethoxyethane Ethyleneglycol dimethyl ether
Monoglyme
Dimethyl cellosolve
H3COCH2CH2OCH3 Class 2
N,N-Dimethylacetamide DMA CH3CON(CH3)2 Class 2 N,N-Dimethylformamide DMF HCON(CH3)2 Class 2
Dimethyl sulfoxide Methylsulfinylmethane
Methyl sulfoxide
DMSO
(CH3)2SO Class 3
1,4-Dioxane
p-Dioxane
[1,4]Dioxane
Class 2
Ethanol Ethyl alcohol CH3CH2OH Class 3 2-Ethoxyethanol Cellosolve CH3CH2OCH2CH2OH Class 2 Ethyl acetate Acetic acid ethyl ester CH3COOCH2CH3 Class 3
Ethylene glycol 1,2-Dihydroxyethane
1,2-Ethanediol
HOCH2CH2OH Class 2
Ethyl ether
Diethyl ether
Ethoxyethane
1,1¢-Oxybisethane
CH3CH2OCH2CH3 Class 3
Ethyl formate Formic acid ethyl ester HCOOCH2CH3 Class 3 Formamide Methanamide HCONH2 Class 2 Formic acid HCOOH Class 3 Heptane n-Heptane CH3(CH2)5CH3 Class 3 Hexane n-Hexane CH3(CH2)4CH3 Class 2 Isobutyl acetate Acetic acid isobutyl ester CH3COOCH2CH(CH3)2 Class 3 Isopropyl acetate Acetic acid isopropyl ester CH3COOCH(CH3)2 Class 3 Methanol Methyl alcohol CH3OH Class 2 2-Methoxyethanol Methyl cellosolve CH3OCH2CH2OH Class 2 Methyl acetate Acetic acid methyl ester CH3COOCH3 Class 3
3-Methyl-1-butanol
Isoamyl alcohol
Isopentyl alcohol
3-Methylbutan-1-ol
(CH3)2CHCH2CH2OH Class 3
Methylbutylketone 2-Hexanone
Hexan-2-one
CH3(CH2)3COCH3 Class 2
Methylcyclohexane Cyclohexylmethane Class 2 Methylene chloride Dichloromethane CH2Cl2 Class 2
Methylethylketone 2-Butanone
MEK
Butan-2-one
CH3CH2COCH3 Class 3
Methyl isobutyl ketone 4-Methylpentan-2-one
4-Methyl-2-pentanone
MIBK
CH3COCH2CH(CH3)2 Class 3
2-Methyl-1-propanol
Isobutyl alcohol
2-Methylpropan-1-ol
(CH3)2CHCH2OH Class 3
N-Methylpyrrolidone 1-Methylpyrrolidin-2-one
1-Methyl-2-pyrrolidinone
Class 2
Nitromethane CH3NO2 Class 2 Pentane n-Pentane CH3(CH2)3CH3 Class 3
1-Pentanol Amyl alcohol
Pentan-1-ol
Pentyl alcohol
CH3(CH2)3CH2OH Class 3
1-Propanol Propan-1-ol CH3CH2CH2OH Class 3
Propyl alcohol
2-Propanol
Propan-2-ol
Isopropyl alcohol
(CH3)2CHOH Class 3
Propyl acetate Acetic acid propyl ester CH3COOCH2CH2CH3 Class 3 Pyridine Class 2
Sulfolane Tetrahydrothiophene
1,1-dioxide
Class 2
Tetrahydrofuran Tetramethylene oxide
Oxacyclopentane
Class 2
Tetralin 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalene Class 2 Toluene Methylbenzene Class 2
1,1,1-Trichloroethane Methylchloroform CH3CCl3 Class 1 Trichloroethylene 1,1,2-Trichloroethene HClC=CCl2 Class 2
Xylene* Dimethylbenzene
Xylol
Class 2
* Usually 60% m-xylene, 14% p-xylene, 9% o-xylene with 17% ethyl benzene. APPENDIX 2. ADDITIONAL BACKGROUND
A2.1. Environmental Regulation of Organic Volatile Solvents。
