脓毒症相关认知障碍的发病机制及防治新策略

.综述.脓毒症相关认知障碍的发病机制及防治新策略"汪江红1综述，伉奕"，唐薇1,叶芮伶1,罗思宇1,万东审校(1.重庆医科大学附属第一医院急诊医学科&重症医学科，重庆400016#.重庆市第五人民医院400062)［关键词］脓毒症/并发症；认知障碍/病因学；认知障碍/预防和控制；认知障碍/治疗；综述DOI：10.3969/j.issn.10095519.2019.18017中图法分类号：R631+.2；B842.1文章编号：1009-5519(2019)18-2818-04文献标识码：A脓毒症最新定义为机体对感染反应失调而引起危及生命的器官功能障碍%1。

在重症监护室(ICU)的疾病谱中脓毒症及其并发症是较常见的疾病$近年来，重症监测与救治技术明显进步，脓毒症救治成功率明显提高，幸存者数量明显增加，全球每年新增约1400万例脓毒症幸存者2$但幸存者往往合并长期认知障碍%1。

脓毒症幸存者出院后需更加精细的照护和康复治疗，需投入大量的时间、精力和医疗花费，无疑给患者家庭和社会带来沉重的负担因此，系统了解脓毒症相关认知障碍的发病机制，深入探讨其可能的防治策略，以期改观其临床结局，具有重要的医学价值和社会意义。

1流行病学脓毒症患者常存在睡眠-觉醒周期紊乱、意识受损、认知障碍、明显的精神错乱和昏迷等大脑局灶性或弥漫性功能障碍，称为脓毒症相关性脑病(SAE)%&。

在ICU中SAE发生率为7%〜70%%&；主要表现为认知障碍，包括记忆力、注意力、视觉空间能力下降和执行困难。

脓毒症相关认知障碍病程长，显著降低了幸存者的生理功能、生活质量，以及日常社会、生活能力因此，需高度重视脓毒症相关认知障碍给患者带来的危害。

2临床征象SAE可表现出一系列临床征象，包括诸多脑源性和非脑源性症状和体征、影像学及血生化指标检测异常。

尽管这些临床征象大多数是非特异性的，但及早进行多个指标的联合监测可能有助于及早识别脓毒症相关脑损害，尤其是认知障碍。

2.1疾病严重程度脓毒症后长期认知障碍与疾病严重程度密切相关,并受年龄因素的影响4。

脓毒症所致器官功能障碍越严重，年龄越大，患者认知障碍越严重5。

2.2谵妄持续时间谵妄持续时间是ICU重症患者是否出现长期认知障碍的预测因子4。

头颅磁共振弥散张量成像研究表明，脓毒症患者谵妄持续时间越长，其脑白质结构完整性受损越严重，相应的认知障碍也越严重。

因此，评估脓毒症患者谵妄持续时间有助于预测其认知障碍的程度。

2.3海马不对称性萎缩海马组织是空间学习和形成长期记忆的结构基础。

动物实验证实，SAE患者具有脑区特异性，集中于海马6。

早期研究发现，腹腔注射脂多糖(LPS)制备的脓毒症大鼠学习、记忆能力发生明显改变，并伴海马受损，奠定了脓毒症相关认知障碍的解剖学基础%7。

一项基于头颅核磁共振成像的研究发现，与健康对照组比较，脓毒症幸存者左侧海马体积显著减少进一步从神经影像学角度揭示了海马受损可能是脓毒症相关认知障碍的解剖学基础；也显示出脓毒症所致脑损害具有脑组织结构亲嗜性特征。

2.4脑电图(EEG)异常EEG能客观记录脑细胞群自发性、节律性电活动。

脓毒症患者EEG检查具有更多的低频活动「8,大脑对外界刺激的反应性减弱9，对脓毒症致急性脑损伤具有较高的预测价值。

2.5大脑激活模式改变功能磁共振成像(fMRI)通过刺激视觉、听觉、触觉等特定感官，激活大脑皮层相应功能区，并通过磁共振图像显示受试者受刺激后脑部活化模式的变化。

fMRI检测发现，脓毒症相关认知障碍患者存在脑区活化模式异常%10&;危重患者出院后3个月时检查fMRI也能较准确地评估患者的脑功能状态；尤其在工作记忆模式(N-back task)下，fMRI 能较好地预测脑功能损伤的发生及程度%。

2.6分子标记物异常中枢神经特异性蛋白和神经元特异性烯醇化酶均可用作脓毒症相关脑损害的生物标记物，有研究表明，在ICU的患者中第3天使用神经元特异性烯醇化酶联合白细胞介素-6(IL-6)诊断SAE更具有意义%12。

最近另有学者发现，利尿钠肽家族生物标志物—C型利尿钠肽及其氨基末端前肽C型利尿钠肽在中枢神经系统(CNS)水平最高，具有作为SAE标志物的可能%13。

由此可见，脓毒症患者疾病严重程度、谵妄持续时间、EEG异常、大脑激活模式改变及生物标记物异常等多项指标均可提示脓毒症相关脑损害。

若多模"基金项目：国家自然科学基金资助项目(81873034-H2809)；重庆市自然科学基金资助项目(cstc2018jcyjAX0158) *重庆市卫生健康委员会医学科研面上项目(2015MSXM014)；重庆市南岸区科研计划项目(〔2017/6) $%通信作者,E-mail:wandongcqykdx@ 。

式动态监测上述指标变化更能发挥其对脓毒症相关认知障碍的预测价值$3发病机制脓毒症相关脑损伤机制非常复杂，目前尚未完全明了$众多学者一致认为，脓毒症导致外周免疫系统激活、炎症介质释放及细菌壁成分(如内毒素等)损伤血脑屏障(BBB),使外周免疫细胞和炎症因子、细菌壁成分迁移入大脑，激活脑内小胶质细胞，而引起继发性炎性脑损害和氧化应激性损伤，尤其是海马损伤，最终导致认知障碍$其中BBB破坏、神经炎性反应、氧化应激性神经损伤、继发性炎性脑损害等是脓毒症相关认知障碍的关键环节$3.1BBB破坏为外周炎性损伤因子进入CNS打开门户BBB是外周系统性炎性反应累及CNS的门户$BBB损伤和内皮功能障碍与危重患者长期谵妄的发生有关$动物模型发现，脓毒症相关认知障碍的发生、发展与BBB破坏直接相关[14]$发生脓毒症后脑内基质金属蛋白酶(MMP)家族成员(如MMP2、MMP-9)表达上调，活性增加，参与了BBB的破坏；抑制MMP-2.MMP-9可显著改善脓毒症导致的BBB破坏和认知障碍%15&$此外，脓毒症导致BBB中内皮细胞间的紧密连接蛋白3(claudin-3)和claudin-5表达下调，也是其导致BBB破坏的重要原因[14]$BBB破坏,外周白细胞得以进入CNS,从而激活小胶质细胞，引起神经炎性反应，最终导致认知障碍%16&$采用体内给予LPS或盲肠结扎穿孔(CLP)等方法制备的脓毒症动物模型研究结果显示，脓毒症状态下BBB结构完整性遭破坏，外周血自然杀伤细胞通过受损的BBB进入脑内，并募集中性粒细胞，引发脑内神经炎性反应，导致认知障碍[17]$类似模型研究还发现，发生脓毒症后细菌释放的LPS可激活外周先天免疫系统，产生细胞因子、趋化因子、补体和一氧化氮等炎症介质，进一步损伤内皮细胞，加剧破坏BBB；外周免疫细胞向脑内迁移，初始在局灶范围激活小胶质细胞和星形胶质细胞，继而产生炎症级联反应，引发炎症因子风暴，出现神经炎性损害，介导认知障碍%16&$因此，脓毒症致BBB受损是脓毒症相关脑损害的重要解剖结构基础，防治BBB损伤，加速受损BBB修复可望成为防治脓毒症相关脑损害的重要途径$3.2小胶质细胞持续活化介导长程的神经炎性反应小胶质细胞是CNS的免疫细胞，动物实验已证实，在脓毒症相关认知障碍过程中发挥着关键作用$ CLP诱导脓毒症后可在海马、皮质区域中检测到小胶质细胞活化标记物——CD11-b、诱导型一氧化氮合成、精氨酸酶和IL10%18；激活的小胶质细胞可分泌大量IL1.、IL6、肿瘤坏死因子/(TNF/)和MMP,该部分炎性细胞因子可破坏星形胶质细胞间的紧密连接、削弱神经元的功能、减少海马区兴奋性突触数量，进而产生相应的中枢神经毒性，介导认知障碍%19&$小胶质细胞源性的TNF/JL-邛可持续至脓毒症后90 d%18$学者们还观察到激活的小胶质细胞显著增加了大鼠海马区的氧化应激水平和炎性反应％0&;脓毒症后小胶质细胞诱导的神经炎症状态持续存在可能是导致其发生远期认知改变的基础$因此，小胶质细胞活化的级联放大作用可被认为是发生神经炎性反应的关键因素$聚焦于靶向调节小胶质细胞活化、遏制神经炎性反应的持续发生可能是防治脓毒症相关认知障碍的另一重要策略$3.3炎性反应与氧化应激协同加剧脓毒症相关认知障碍脓毒症诱发脑部，尤其是海马区的急性期炎性反应和氧化应激性损伤是导致认知缺陷和神经退变的重要机制％1$外周血内毒素及炎性细胞因子可通过受损的BBB进入CNS,大量产生氮自由基和氧自由基，引发氧化应激性脑损伤%14$同时，诱导脑内小胶质细胞激活并释放大量炎性细胞因子，最终诱发神经细胞凋亡和神经系统的能量障碍导致认知障碍，产生长期的认知障碍%18$在脓毒症期间由炎性反应与氧化应激所致的神经病理改变可能是永久性神经损伤导致长期缺陷的起点$总之，在脓毒症相关认知障碍过程中BBB破坏是系统性炎性反应波及CNS的重要突破口，而脑内持续活化的小胶质细胞则是神经炎性反应的放大器，炎性反应与氧化应激协同加剧了脓毒症相关认知障碍$上述研究成果启发学者们从不同角度进行深层次思考，为防治脓毒症相关脑损害研发新策略$4防治新策略迄今为止尚缺乏针对性强的干预措施用以逆转脓毒症相关认知障碍$在积极治疗原发病、多器官保护与支持的基础上，及早识别和处理谵妄、早期物理康复联合认知功能训练，以及早期心理干预均有助于防治脓毒症相关认知障碍的发生、发展$此外，靶向调节大脑皮质和海马区氧化应激水平、调制小胶质细胞激活状态及功能表型，减轻神经炎性损害等策略在动物实验中均显示出良好的效果，能有效改善脓毒症相关认知障碍的预后，有望转化为防治脓毒症相关认知障碍的临床新策略$41抑制炎性细胞因子水平炎性细胞因子是脓毒症的重要介质，中枢神经系统中由小胶质细胞释放的炎性细胞因子在全身炎性反应中具有重要的作用，可由小胶质细胞释放$多项研究表明，IL1.与脓毒性相关性脑病中的谵妄有关两；IL1受体拮抗剂(IL-1ra)可通过降低前额叶皮质和纹状体中IL1、IL6、TNF/水平，防止记忆障碍、认知障碍％3$细辛醚和石杉碱甲均可通过抑制TNF/J L-邛表达，改善LPS 诱导的记忆障碍%15&$提示抑制炎性细胞因子表达、减轻神经炎性损害是防治脓毒症相关认知障碍的一项重要策略$42保护BBB结构和功能完整性MMP是具有降解微血管基底板成分作用的一类酶，激活后可通过降解claudin和闭锁蛋白打开BBB,增加BBB通透性$ MMP抑制剂可阻止claudin的降解并减少BBB的破坏,MMP-2/9抑制剂可辅助治疗大鼠认知功能减退％口。

辛伐他汀则具有缓和脓毒症后claudin-3和claudin-5降解的作用，能维持BBB内皮细胞完整％4$可见，保证BBB结构和功能完整性可减少认知功能减退$4.3减轻氧化应激性脑损伤氧化应激常增加线粒体功能障碍，改善线粒体功能有望减轻脓毒症相关认知障碍$近年来，有研究发现，线粒体靶向蛋白能逆转线粒体功能障碍和脓毒症脑病的认知障碍％5&;氢气吸入和输入富含氢离子的生理盐水可降低脓毒症大鼠海马区氧化应激水平,减轻脓毒症相关认知障碍和神经元凋亡％5&;线粒体丝氨酸蛋白酶是氧化应激下促细胞凋亡的线粒体丝氨酸蛋白酶，其抑制剂——Ucf-101能明显减轻脓毒症大鼠海马区的氧化应激损伤，改善认知障碍％&;脓毒症小鼠静脉注射小清蛋白％6&或使用超氧化物氧化酶抑制剂一一夹竹桃麻素％5&抑制活化的还原型烟酰胺腺嘌吟二核苷酸磷酸氧化酶，可显著下调脑内氧化应激水平，减轻神经炎性损害和氧化性损伤，在一定程度上改善脓毒症相关认知障碍$线粒体靶向肽一一SS-31干预CLP脓毒症大鼠后可防止海马区活性氧酶活性增加、腺嘌吟核苷三磷酸含量降低，此外，SS31还能保护线粒体膜的完整性，防止细胞凋亡和神经元损伤，降低海马IL1.水平％5&$上述研究大多以线粒体氧化应激为干预靶标，采用多种抗氧化性损伤策略，并能有效减轻脓毒症相关认知障碍，提示减轻氧化应激性脑损伤是防止脓毒症相关认知障碍的有效途径$4.4抑制小胶质细胞过度激活减轻神经炎性反应在各种CNS疾病的损伤和修复过程中活化的小胶质细胞具有双重作用$早期小胶质细胞活化可减轻进一步的脑损伤，过度神经炎症引起的神经毒性可导致进一步的急、慢性损伤。