抗病毒药物的研发与机制研究

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摘要：畜禽的病毒病是兽医临床上最　为严重的疾病．对畜牧生产的影响较　为严重．．由于病毒独特的结构特点．　导致在临床上尚未有对病毒作用的可　靠药物　目前在兽医临床上使用的抗　病毒药物主要有金刚烷胺、利巴韦林、　吗啉胍等：也使用中草药对某些病毒　感染疾病进行预防，如板蓝根、黄芪、　金银花等。随着生物技术和药理学的　快速发展．越来越多的新型抗病毒药　物将被研制出来．指导兽医临床．促　进畜牧业的发展　、　关键词：兽医：抗病毒药物：研究进展　病毒病是兽医临床上对动物危害　最为严重的传染病之一，特别是－－－　高治病性病毒病的流行．往往会给养　４２口叵囵匝届圈２０１３．１　１　殖业带来巨大的损失。畜禽的病毒病　通常传播快，致病率和致死率高，严　重危害畜禽的健康和生命，影响畜牧　业生产，凶此，临床上的抗病毒药物　的使用就最得尤为重要　１病毒的特征及感染机制　病毒是一类具有特殊繁殖方式的　胞内寄生性的非细胞型微生物．其结　构简单，个体微小，一般以病毒颗粒　或荇病毒于的形式存在．具柯一一定的　形态结构，且具行传染性。完整的病　毒颗粒是｝扫核酸和蛋闩质组成的　核　酸构成病毒的基　组，为病毒的复制、　遗传和变异等功能提供遗传信息．．蛋　Ｆ１质是构成衣壳的主要成分，衣壳的　功能保护病毒的恢酸不受破坏　蚪能　介导核酸进入宿主细胞　、　病毒感染细胞主嘤包括以Ｆ几个　过程：①吸附，吸附敏感的宿丰细胞　是病毒复制的第－步，病毒通过静电　吸附和特异性受体吸附两个阶段完成　对细胞的吸附；　传人　脱壳，吸附　到宿主细胞表而后，将它的核酸注入　刮宿主细胞内；（　复制，利用宿主细　胞的物质进行生物合成．包括核酸的　复制、转录与蛋ｎ质合成，台成的核　酸与蛋白质装配成子代病毒颗粒；④　释放，溶解破坏细胞，或以ｆ｝Ｊ芽的形　式从宿主细胞中释放　来．再去感染　新的细胞　２兽医临床上常用的抗病毒药物　分类　２．１金刚烷胺类　金刚烷胺类药物是一种的窄谱的　抗病毒药物，主要作州是阻止病毒蛋　与宿主细胞融合，或者阻Ｉ卜病毒的　脱壳，从而使病毒无法完成复制过程。　在临『末　，金刚烷胺类药物主要用于　禽流感、牛的剐流感、牛病毒性腹泻　以及猪流感的防治。但是由于该药物　的大量使用，流感病毒已普遍对其产　生了耐药性，临床治疗效果不如从前　２．２病毒唑　又称为利巴韦林、　氮唑核｝｛：，　是吗　类似物。其作用机理是抑制肌　自：单磷酸脱氢酶，使鸟　单磷酸合成　受抑制，从而抑制病毒ＤＮＡ、ＲＮＡ的　合成。病毒唑能抑制流感病毒ＲＮＡ多　聚酶．抑制病毒ＲＮＡ合成，对流感病　毒效果较强。病毒唑常用作腺病毒、　疱疹病毒、流感病毒、副流感病毒、　痘病毒等感染性疾病防治。长期用对　机体细胞有毒害作刚　２　３焦磷酸化合物　能与病毒在焦磷酸结合位非竞争　抑制病毒ＤＮＡ多聚酶，抑制多种脱氧　核　：■磷酸。非竞争地抑制逆转录酶．　作刖１：依赖ＲＮＡ的ＤＮＡ及展质和模　板　要抑制疱疹病毒、逆转求病盘．　临『术上川于防治鸡　５立电氏病　、猪　伪ｊ千犬病、牛乳　炎、个传染性舜气　管炎、鸡传染性喉　管炎等　２　４祸毒灵　也称为｝Ｉ　５啉胍，足・种广潜的抗　病毒药物。对流感病毒、削流感病毒、　耳病薄、呼吸道合也体病毒等ＲＮＡ病　毒仃作用，列ＤＮＡ，　的某些病毒电　一定的抑制作川．．　作ＪＨ机珲是埘病　毒增值用　的各个阶段几乎均柯抑制　作ＪＨ，仉是主要抑制ＲＮＡ聚合酶的活　性及蛋　质合成。临『术｝　主要用Ｆ鸡　传染性支气管炎、鸡传染性喉　管炎、　鸡癍等的防治　２．５细胞因子　应用最广的是十扰素、门细胞介　素、转移因子、反义核酸和基　合成　胸腺肽等。其中ｆ扰素是一种活性很　强的免疫调节因子，分为ｆ　和ｎ型　两种　Ｉ型与抗病毒作用仃荚，Ⅱ型　在免疫调节中起重要作用。十扰素不　能直接作用于病毒．而是在木感染的　细胞表面与特殊受体结合产生抗病毒　蛋白，并且参与免疫调节。细胞因子　医临床上的应川不广泛，　２．６中药及其他抗病毒药物　随着两药耐药性的产生，＿｝ｌ草药　以接特有的优势受到兽药界的重视　巾草药的抗病毒途径有两种：　一是直　接抑制病毒．干扰病毒的繁殖过程：　二是间接抑制病毒，增强免疫调节。　穿心莲、板蓝根、大青叶、金银花、　地丁、黄苠、紫草、贯众、大黄、茵　陈、虎仗等巾草药郁具有某种抗病毒　作用，对鸡传染性法氏囊病、坞传．染　性支气管炎、鸡新城疫、鸡传染性喉　气管炎、鸭病毒性肝炎、牛流感、禽　流感、猪流感等，都具有防治作『｛ｊ．．　其他的抗病毒药物包括聚肌胞、　于四洋一河北省迁安市畜牧水产技术服务中心　０　００一　

慢性乙型肝炎的抗病毒药物研发进展

乙型病毒性肝炎是指由B型肝炎病毒（HBV）感染而引起的，肝细胞坏死和炎症，可分为急性肝炎和慢性炎，能引起一系列的并发症，如肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌（HCC）。其中，慢性乙型肝炎（CHB）是指能够检测出至少连续6个月的乙肝表面抗原（HBsAg）或（和）HBV DNA阳性。这是一个非常严重的世界性的公共问题。全球曾感染HBV约20亿人，其中CHB感染者为3.5亿人，每年约有78.6万人死于HBV感染所致的并发症。世界卫生组织对肝癌统计显示中国的新发病例数和死亡病例数均占全球的50%以上，且不断上升。全球肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分别为30%和45%。我国肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分别高达60%和80%。20多年的乙型肝炎疫苗政策的实施和近些年抗病毒治疗的广泛应用，使得我国婴幼儿HBV的感染率大幅下降，急性HBV发生明显减少，但感染HBV人口逐渐老龄化，近年HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的所占比例也不断上升。本文对近些年慢性乙型肝炎治疗的靶点和药物做一综述。

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乙型肝炎病毒的复制周期和抗病毒靶点

HBV生命周期开始于吸附到肝细胞上，即病毒膜表面抗原大蛋白（LHBsAg）与肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸协同转运蛋白结合(NTPC)结合，然后通过受体介导的内吞作用进入到肝细胞质。经内化释放出病毒核衣壳蛋白(CP)包裹的松弛状DNA，CP经机制不详的磷酸化后在肝细胞核孔入口处脱去衣壳，使裸露的rcDNA进入肝细胞核。之后的rcDNA发生了在宿主DNA聚合酶帮助下的正链缺口修复和在拓扑异构酶作用下的两条环状DNA链的共价连接,最终形成具有超螺旋结构的共价闭合环状DNA（cccDNA）。通常cccDNA主要是以游离基因的形式存在于肝细胞中，作为后续病毒RNA转录的模板。另外cccDNA可以沉默，也可以整合到宿主的基金组里且高度稳定存在于干细胞的生命周期中。尽管肝细胞内cccDNA水平能够通过抗病毒治疗来抑制，但是cccDNA似乎很难被根除。cccDNA可以编码4种主要的RNA转录体，其中最大的RNA转录体具有信使RNA（mRNA）和前基因组RNA（pgRNA）的功能。pgRNA作为逆转录、聚合酶翻译和核衣壳蛋白合成的模板。病毒蛋白的翻译涉及到4种重叠的开放阅读框（ORF）：表面包膜（S）、核衣壳（C），聚合酶（P）和X。S的ORFs编码3种不同表面膜蛋白：大、中、小的HBsAg蛋白，C的ORFs编码病毒核心抗原（HBcAg）和前核蛋白。HBcAg介导pgRNA的衣壳化。前核蛋白最终在内质网中经过蛋白水解变成病毒e抗原（HBeAg）。HBeAg可能有免疫调节作用，能够促进宿主内的慢性感染，是病毒复制的重要标志。P的ORFs编码HBV聚合酶，该聚合酶在复制过程中有多种功能，包括促进病毒DNA的合成，逆转录和pgRNA的降解。X的ORFs编码病毒X蛋白（HBxAg），被认为涉及多个功能如细胞周期调控，信号传导，转录激活和病毒DNA修复，还与肝癌的发生相关。HBV核衣壳的装配是在肝细胞质里开始的'。PgRNA封装在核衣壳里成为逆转录和新的HBVDNA合成的模板。PgRNA在HBV DNA聚合酶的介导下发生逆转录生成新病毒粒子，即衣壳化的rcDNA。病毒rcDNA接下来既可以重新脱衣壳进入肝细胞核形成新的循环，增加肝细胞核内的病毒cccDNA存储，也可以同富集在内质网上的HBsAg蛋白发生进一步的装配，形成成熟的子代HBV，最终通过发芽或膜泡运输分泌到宿主细胞外。

科技僖息　０科教视野Ｏ　ＳＣＩＥＮＣＥ＆ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ　ＩＮＦＯＲＭＡＴＩＯＮ　２００７年第２Ｏ期　

抗病毒药物及作用机制　

张莉莉　（南京农业大学江苏南京２１００００）　摘要：通过阅读大量的文献资料，介绍有关目前临床应用的抗病毒药物的作用机制、核苷类药物类型、抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂及正　在研发的抗疱疹病毒蛋白酶抑制剂。　关键词：作用机制；抗病毒药物；核苷酸类药物；酶抑制剂　病毒是一类没有细胞结构但有遗传、复制等生命特征的微生物。　因病毒感染引起的疾病有病毒性肝炎、艾滋病、麻疹、流行性腮腺炎、　风疹、带状疱疹等。这些疾病传染性强，传播广泛。由于病毒的复制必　须依赖宿主的细胞和酶系统，而能抑制病毒复制的药物也干扰细胞的　代谢。因此，抗病毒药物应有较高的选择性，即能阻断病毒的复制，而又　要昼避免损伤未感染的细胞。现就常用抗病毒药物及作用机制作一综　述。　１．目前临床应用的抗病毒药物的作用机制［１］　１．１影响病毒入侵　金刚烷胺与金刚乙胺干扰甲型流感病毒外膜的Ｍｚ离子通道以抑　制核衣壳释放，阻碍病毒入侵，它们仅用于预防及早期治疗甲型流感　病毒引起的流感。　１，２阻止病毒进入细胞　抗ＨＩＶ药恩夫韦地，是目前临床应用的唯一的融合抑制剂，它是　通过抑制病毒外膜与细胞膜融合从而干扰ＨＩＶ进入细胞。　１，３影响病毒核酸复制　影响病毒核酸复制的抗病毒药物可分为竞争性抑制剂与非竞争　性抑制剂两种类型。　１．３．１竞争性抑制剂　（１）药物需经活化后直接渗入病毒ＤＮＡ合成。核苷与单核苷类似　物均属于此范畴。碘苷　是２０世纪６Ｏ年代出现的第一个抗疱疹病毒　的化学合成药物。对单纯疱疹病毒Ｉ型、牛痘病毒及腺病毒等ＤＮＡ型　病毒有一定的抑制作用。作用机制是与胸腺嘧啶核苷互相竞争磷酸化　酶和聚合酶，抑制ＤＮＡ病毒合成或形成无感染力的ＤＮＡ，终止病毒繁　殖。由于其全身用药毒性大，有致畸、致突变等危害，故只使用其０１１％　滴眼剂、０１５％眼膏治疗单纯疱疹病毒角膜炎，亦有配成外用搽剂治疗　单纯疱疹引起的皮肤损害。属于此类型的药物还有ＴＦｒ、ＣＣ、Ａｒａ—Ａ、　Ａｒａ—ＡＭＰ。　（２）药物被磷酸化后发挥作用。药物首先被病毒编码的特异性酶　磷酸化形成单磷酸，并依次形成三磷酸活化形式，从而抑制病毒ＤＮＡ　多聚酶活性和病毒ＤＮＡ合成。如阿昔洛韦（ＡＣＶ）［３１，由于它仅在疱疹　病毒感染的细胞内被病毒编码的胸苷激酶磷酸化为单磷酸（ＡＣＶ—　ＭＰ）形式，并逐渐被细胞胸苷激酶磷酸化为三磷酸（ＡＣＶ—ＴＰ）活化形　式，从而抑制ＤＮＡ多聚酶活性并抑制病毒ＤＮＡ合成，结果使ＤＮＡ链　延长终止，从而抑制疱疹病毒ＤＮＡ复制。阿昔洛韦在正常细胞乃不能　或极少被磷酸化，因此对正常细胞毒性小，被称为第二代抗疱疹病毒　药物或选择性抗疱疹病毒药物。ＶＡＣＶ、ＰＣＶ、ＦＣＶ、ＧＣＶ属此类型。　（３）药物抑制病毒逆转录酶活性。叠氮胸苷￣（ＡＺＴ）为第一个抗人　免疫缺陷病毒（Ｈｉｖ）药物，自１９８７年上市至今已有３５个国家批准使　用，对艾滋病（ＡＩＤＳ）早期、艾滋病相关综合症（ＡＲｃ１有一定临床疗效。本　品在被ＨＩＶ感染的细胞中，能被磷酸化为三磷酸化合物（Ａｚ　而竞　争性抑制病毒逆转录酶，脱氧胸苷三磷酸代替病毒的ＤＮＡ，使ＤＮＡ链　终止增长，从而阻碍病毒的繁殖。ＡＺＴＴＰ对病毒逆转录酶的亲和力比　细胞ＤＮＡ聚合酶强１００倍。因此，其抗病毒作用有高度选择性。　（４）药物同时抑制病毒多种酶的活性。利巴韦恩ｆＲＢＶ）在细胞内被　腺苷激酶磷酸化为单磷酸（ＲＢＶ—ＭＰ）形式后抑制磷酸肌苷脱氢酶活　性，阻断肌苷单磷酸形成鸟苷单磷酸，降低细胞核苷酸库内ＧＴＰ水　平．从而抑制病毒ＲＮＡ和ＤＮＡ合成。ＲＢＶ—ＴＰ抑制病毒ｍＲＮＡ５’帽子　形成，此外对流感病毒ＲＮＡ也有抑制活性，因此ＲＢＶ是广谱ＲＮＡ病　毒、ＤＮＡ病毒药。　１．３．２非竞争性抑制剂　（１）药物直接作用于病毒逆转录酶。治疗艾滋病药物有ＤＬＶ、　ＥＦＶ、ＮＶＰ．它们之间化学结构差异很大，属于非核苷类药物。它们无须　向核苷酸转录酶抑制剂那样先磷酸化成活化形式，而是直接作用于　ＨＩＶ一１逆转录酶活性位点的Ｐ６６疏水ＶＩ袋，破坏逆转录酶的三维结　构．使酶不能发挥作用，最终导致酶失活。从而阻止ＨＩＶ－１的ＲＮＡ逆　转录成ＤＮＡ，阻碍病毒繁殖，称为非核苷酸逆转录酶抑制剂　。　（２）药物直接作用于病毒ＤＮＡ聚合酶。非核苷类抑制剂甲酸钠　ｆＰＦＡ）直接作用于病毒ＤＮＡ聚合酶的焦磷酸键部位，抑制疱疹病毒的　ＤＮＡ合成，不需要经细胞激酶及病毒特异性酶预先活化。　１，４药物作用于流感病毒神经氨酸酶　抗甲型流感病毒、乙型流感病毒的药物扎那米韦与奥司他韦能抑　制病毒神经氨酸酶活性，抑制流感病毒复制。　１．５药物作用于病毒编码的核苷酸还原酶　我国研制的第一个抗疱疹病毒药酞丁安就是通过抑制病毒自身　复制所需要的疱疹病毒编码的核苷酸还原酶活性，从而抑制病毒　ＤＮＡ及蛋白质合成。　１．６药物直接作用于病毒蛋白酶　人类免疫缺陷病毒１型（ＨＩＶ一１）编码的蛋白酶负责将蛋白质前　体加工成病毒核心蛋白及与病毒复制有关的功能蛋白，在ＨＩＶ复制过　程中起关键作用。抑制ＨＩＶ蛋白酶活性，可使ＨＩＶ在被感染细胞内生　成不成熟、无感染性的病毒颗粒。目前临床上应用的治疗艾滋病的８　种ＨＩＶ蛋白酶抑制剂ＡＰＶ、ＡＺＶ、ＦＰＶ、ＩＤＶ、ＮＦＶ、ＲＴＶ、ＳＱＶ、及ｋａｌｅｔｒｅ　均属于此类型。　２．核苷类药物类型［５１　在目前使用的抗病毒药物中，近一半属于核苷类。核苷类抗病毒　药物是目前临床上治疗艾滋病、疱疹、肝炎等病毒性疾病的首选药物，　其作用靶点是ＲＮＡ病毒的逆转录酶或ＤＮＡ病毒的ＤＮＡ聚合酶。它　们模拟天然核苷的结构。竞争性作用于酶活性中心，嵌入正在合成的病　毒ＤＮＡ链中，终止ＤＮＡ链的延长，从而抑制病毒复制。然而该类药物　也存在一些问题，如耐药性、毒副作用大、吸收差和代谢快　。　２．１碱基杂环的修饰　核苷类药物的碱基杂环结构修饰工作主要包括引入取代基、碱基　杂环上的原子替代、环系改变等几方面。　２．２核糖部分的修饰　核苷类药物的核糖部分的结构修饰工作进行得较多，取得了不少　成功的例子，核糖部分的结构修饰主要包括在核糖上引入新取代基、　核糖环上的官能团替换和原子替换、核糖环的开环及开环核糖链的取　代与修饰等方面。　３．抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂　流感是由流感病毒引起的一种严重危害人类健康的急性病毒性　呼吸道传染病，通过空气传播。注射流感疫苗是预防流感最有效的措　施，但由于流感病毒抗原变异极其频繁，会变异出许多亚型，因此通过　现有的流感疫苗也无法对流感进行有效预防。而临床上常用的抗病毒　药物氨基三环癸烷和金刚烷胺只对Ａ型流感病毒有效，并有较大的不　良反应，因此，开发新的抗流感药物就成为目前研究的热点　。近期，全　球性禽流感的爆发已经严重威胁到人类，部分国家和地区已经出现人　感染禽流感病毒并有受感染者死亡的报道。不少国家制订了相关措　施．以应对可能出现的人类流感大规模传播。世界卫生组织指出，禽流　感病毒的Ｈ５Ｎ１型病毒仅能通过禽类传染给人，但这种病毒很容易变　种，一旦与人类流感病毒株接触进行基因重组，就会突变成“人传人”的　禽流感病毒，则人类的生命将受到严重威胁。各个国家相关部门积极　研究相关对策，储备达菲——目前为止对禽流感有效的神经氨酸酶　抑制剂ｆ主要成分为磷酸奥司米韦），通过媒体的宣传逐（下转第４７页）

常用药物概论期中论文

1 / 6抗病毒药物的研究发展姓 名:华 欣学 号:1147125学 院:管理学院摘 要:病毒感染性疾病发病率高，发病快，流行广，是危害人类身体健康的主要原因之一。而且病毒结构较简单，易发生基因变异，产生新的突变病毒株，能对原有的药物产生抗药性，增加了疾病防治的难度。截至2011年4月底，全世界批准临床使用的抗病毒药物有63个品种，而这些药物只能预防和治疗少数几种病毒所致的疾病。国内外正在积极研制新型抗病毒药物，并取得一定进展。关键字:病毒；抗病毒药物发展历程一、病毒（一）病毒概念生物病毒是一类个体微小，结构简单，只含单一核酸（DNA或RNA），必须在活细胞内寄生并以复制方式增殖的非细胞型微生物。国际病毒分类委员会（ICTV）2011年第9次报告，将ICTV所公认的6000多个病毒归为6个目，87个科，19个亚科，349个属，2284个种。“种”作为病毒分类系统中的最小分类阶元，病毒“种”以下的血清型、基因型、毒力株、变异株和分离株的名称由公认的国际专家小组确定，ICTV不负责分类和命名[1]（二）病毒的结构多数病毒直径在100nm(20~200nm），较大的病毒直径为300－450纳米（nm），较小的病毒直径仅为18-22纳米病毒主要由内部的遗传物质和蛋白质外壳组成，核算作为其遗传物质为病毒的复制、遗传和变异提供遗传信息，蛋白质外壳具有抗原性，能保护遗传物质并介导病毒与宿主细胞结合。有些病毒蛋白质外壳外还有一层脂蛋白双层膜结构，称为包膜，能保护外壳，促进病毒与宿主细胞的吸附，也具有抗原性。（三）病毒的生理特点1．既无产能酶系，也无蛋白质和核酸合成酶系，只能利用宿主活细胞内现成代谢系统合成自身的蛋白质和核酸。2．在离体条件下，能以无生命的生物大分子状态存在，并长期保持其侵染活力。3．对一般抗生素不敏感，对干扰素敏感。[2]4．在病毒侵入人体后，机体的免疫系统将对病毒感染产生免疫应答，若病毒繁殖的数量和引起组织损伤超过某一限度，将发生疾病。常用药物概论期中论文