抗菌药物的联合应用

抗生素的联合应用与配伍联合应用抗生素目的是为了提高疗效降低毒性、延缓或避免抗药性的产生。

不同种类抗生素联合应用可表现为协同、累加、无关、拮抗四种效果。

按其作用性质可分为四类：①繁殖期杀菌剂：有β-内酰胺类、先锋霉素族；②静止期杀菌剂：如氨糖甙类、多粘菌素类；③速效抑菌剂：四环素类、氯霉素类、大环内脂类等；④慢效抑菌剂，如磺胺类。

不同种类的抗生素可产生迥然不同的效果。

（一）抗菌药联合应用后其结果有以下几种情况协同、累加、无关或拮抗作用。

据报道两种抗菌药物联合应用时约25%发生协同作用；60%～70%为无关或累加作用（大多数为无关作用）；而发生拮抗作用者仅占5%～10%，繁殖杀菌期杀菌剂与静止杀菌剂联用后获协同作用的机会增多；快效抑菌剂与繁殖期杀菌剂联合可产生拮抗作用；快效抑菌剂之间联合一般产生累加作用，快效与慢效抑菌剂联用也产生累加作用；静止期杀菌剂与快效抑菌剂联用可产生协同和累加作用；繁殖期杀菌剂与慢效抑菌剂联用呈无关作用。

繁殖期、静止期杀菌剂、快速抑菌剂联合应用，常发生协同和累加作用。

（二）联合用药适应证临床没有明确指征不宜联合应用抗生素，不合理的联用有仅不能增加疗效，反而降低疗效增加不良反应和产生耐药性机会。

因此要严格控制联合用药。

以下5种情况可作为联合应用抗生素的参考指征：1．混合感染。

2．严重感染。

3．感染部位为一般抗菌药物不易透入者。

4．抑制水解酶的菌种感染。

5．为防止耐药菌株的发生而需要长期使用抗生素类药物者，而该类细菌极易产生抗药性；如结核菌。

（三）常见病原菌的联合用药在病原菌及敏情况不明时，可根据临床所见判断可能的病原菌，并凭经验选用抗生素进行治疗，药敏试验有结果后，再根据药敏试验选用抗生素。

1．葡萄球菌感染约90%的葡萄球菌株能产生青霉素，对青霉素G氨基苄青霉素及四环素高度耐药。

近年来对红霉素、卡那霉素耐药率也升高，而对庆大霉素、氯霉素、强力霉素等耐药率低，对头孢噻吩、头孢吡啶、万古霉素及利福平极少耐药。

2023版抗菌药物临床应用指导原则（实用版）目录1.抗菌药物的演变历史2.抗菌药物的分类与联合用药3.抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中的应用4.抗菌药物的治疗性和预防性应用原则5.选择合适的抗菌药物治疗正文抗菌药物在现代医疗领域中扮演着重要的角色，自 20 世纪初以来，随着细菌的演变，抗菌药物也在不断发展和更新。

从最初的青霉素到如今各种新型抗菌药物，它们的应用不仅治愈了许多患者，也挽救了许多生命。

然而，抗菌药物的不合理应用导致的不良后果，如不良反应的增多，细菌耐药性的增长，以及治疗的失败等，给患者健康乃至生命造成重大影响。

因此，了解抗菌药物的演变历史，掌握抗菌药物的分类与联合用药，理解抗菌药物在治疗性和预防性应用方面的原则，以及选择合适的抗菌药物治疗，对于临床医生和患者来说至关重要。

一、抗菌药物的演变历史从 20 世纪初至今，抗菌药物的演变经历了以下几个阶段：1.1920-1960 年：以球菌（如葡萄球菌、链球菌）为主导的抗菌药物应用阶段。

2.1960-1980 年：以杆菌（如铜绿假单胞菌等）为主导的抗菌药物应用阶段。

3.1980-1990 年：以耐甲氧西林的金葡菌等为主导的抗菌药物应用阶段。

4.1990-2000 年：以 MRSA/MRE、PRP、VRE 等为主导的抗菌药物应用阶段。

5.2000 年至今：以 ESBL、AMPC 等为主导的抗菌药物应用阶段。

二、抗菌药物的分类与联合用药抗菌药物可分为以下几类：1.青霉素类：对革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌有较好的治疗效果。

2.头孢菌素类：广谱抗菌，对多种革兰氏阳性和阴性菌有较好的治疗效果。

3.红霉素类：对革兰氏阳性菌、支原体、衣原体、螺旋体和阿米巴原虫有较好的治疗效果。

4.大环内酯类：对革兰氏阴性菌和阳性菌有较好的治疗效果，同时对支原体、衣原体和厌氧菌感染也有疗效。

5.氟喹诺酮类：广谱抗菌，对多重耐药菌有抗菌活性，组织浓度高，口服吸收好。

6.磺胺类：对革兰氏阳性菌和阴性菌有较好的治疗效果，同时对支原体和阿米巴原虫也有疗效。

抗生素的联合用药抗生素的联合用药是指同时应用两种或两种以上的抗菌药物。

临床上多数感染应用一种抗生素即可控制，但当临床上通过扩大抗菌谱来达到治疗单一抗生素不能控制的严重感染、在实验室检查未明确前进行经验性治疗、减少耐药情况的发生、降低药物毒副作用或获得抗生素的协同作用等目的时，常常采取联合用药。

但不合理的联合用药反而会减弱抗菌作用甚至产生严重的毒副反应、二重感染，因此临床医生应明确联合用药指征合理应用抗生素。

抗菌药的相互作用包括药动学、药效学和药剂学三个方面。

其中药动学指药物在体内的吸收、分布、代谢和消除过程；药效学可表现为协同、相加、无关、拮抗四种作用；药剂学一般针对静脉用药而言，包括物理或化学相互作用［1］。

本文主要针对药效学方面进行综述。

1抗菌药物联合应用的理论依据抗菌药物联合在体外或动物体内可表现为“无关”、“相加”、“协同”和“拮抗”四种作用，人体内除非有严格对照的临床试验，这些作用不易判断或鉴别［2］。

无关作用指联合应用后总的作用不超过联合用药中较强者，等于两者相加的总和称为相加作用，联合后的效果超过各药作用之和为协同作用，拮抗作用为联合用药的作用因相互发生抵消而减弱。

根据抗生素对微生物的作用方式，目前将抗生素分为四大类，第一类为繁殖期杀菌剂如青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮类等；第二类为静止期杀菌剂如氨基糖苷类、多黏菌素类等(对繁殖期及静止期细菌均有杀菌作用)；第三类为快效抑菌剂如四环素类、氯霉素类及大环内酯类抗生素等；第四类为慢效抑菌剂如磺胺类、环丝氨酸等。

其中一类和二类常联合应用，如β内酰胺类与氨基糖苷类联合治疗感染性心内膜炎，机制为β内酰胺类可作用于细菌细胞壁转肽酶造成细胞壁的缺损而有利于氨基糖苷类进入细胞内作用于靶位所致。

第三类可因快速阻断了细菌细胞蛋白质合成使细菌处于静止状态致使作用于细菌繁殖期的一类药物活性减弱；第三类与第二类合用可获得相加或协同作用；四类慢效抑菌剂不会影响一类药物的杀菌作用；同类抗生素也可合用，但作用机制或作用方式相同的抗菌药物合用，有可能增加毒性或因诱导灭活酶的产生或竞争同一靶位而出现拮抗现象［2］。

抗菌药物合理配伍，可达到协同或相加作用，从而增强疗效；配伍不当则可发生拮抗作用，使药物之间的相互作用抵消，疗效下降，甚至引起毒副反应。

联合应用抗菌药物应掌握适应症，注意各个品种的针对性，争取协同联合，避免拮抗作用。

现将常用的药物的配伍简介如下：1、β－内酰胺类β－内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类）与β－内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦钠合用有较好的抑酶保护和协同增效作用，青霉素类和丙磺舒合用有协同作用。

与氨基糖甙类呈协同作用，但剂量应基本平衡。

青霉素类不能与四环素类、氯霉素类、大环内酯类、磺胺类等抗菌药合用。

例外的是治疗脑膜炎时，因青霉素不易透过血脑屏障而采用青霉素与磺胺嘧啶合用，但要分开注射，否则会发生理化性配伍禁忌。

治疗脑膜炎也有用氯霉素与大剂量青霉素合用的，其给药顺序为先用青霉素，2－3小时后再用氯霉素。

青霉素与维生素C、碳酸氢钠等也不能同时使用。

2、氨基糖甙类氨基糖甙类（链霉素、庆大霉素、新霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、壮观霉素、安普霉素等）与β－内酰类配伍应用有较好的协同作用。

甲氧苄氨嘧啶（TMP）可增强本品的作用。

氨基糖甙类可与多粘菌素类合用，但不可与氯霉素类合用。

氨基糖甙类药物间不可联合应用以免增强毒性，与碱性药物联合应用其抗菌效能可能增强，但毒性也会增大。

链霉素与四环素合用，能增强对布氏杆菌的治疗作用；链霉素与红霉素合用，对猪链球菌病有较好的疗效：链霉素与万古霉素（对肠球菌）或异烟肼（对结核杆菌）合用有协同作用。

庆大霉素（或卡那霉素）可与喹诺酮药物合用。

链霉素与磺胺类药物配伍应用会发生水解失效。

硫酸新霉素一般口服给药，与阿托品类药物应用于仔猪腹泻。

For personal use only in study and research; not for commercial use３、四环素类四环素类药物（土霉素、四环素、金霉素、强力霉素等）与本品同类药物及非同类药物如泰妙菌素、泰乐菌素配伍用于胃肠道和呼吸道感染时有协同作用，可降低使用浓度，缩短治疗时间。

抗生素的联合用药抗生素的联合用药是指同时应用两种或两种以上的抗菌药物;临床上多数感染应用一种抗生素即可控制,但当临床上通过扩大抗菌谱来达到治疗单一抗生素不能控制的严重感染、在实验室检查未明确前进行经验性治疗、减少耐药情况的发生、降低药物毒副作用或获得抗生素的协同作用等目的时,常常采取联合用药;但不合理的联合用药反而会减弱抗菌作用甚至产生严重的毒副反应、二重感染,因此临床医生应明确联合用药指征合理应用抗生素;抗菌药的相互作用包括药动学、药效学和药剂学三个方面;其中药动学指药物在体内的吸收、分布、代谢和消除过程；药效学可表现为协同、相加、无关、拮抗四种作用；药剂学一般针对静脉用药而言,包括物理或化学相互作用1;本文主要针对药效学方面进行综述;1 抗菌药物联合应用的理论依据抗菌药物联合在体外或动物体内可表现为“无关”、“相加”、“协同”和“拮抗”四种作用,人体内除非有严格对照的临床试验,这些作用不易判断或鉴别2;无关作用指联合应用后总的作用不超过联合用药中较强者,等于两者相加的总和称为相加作用,联合后的效果超过各药作用之和为协同作用,拮抗作用为联合用药的作用因相互发生抵消而减弱;根据抗生素对微生物的作用方式,目前将抗生素分为四大类,第一类为繁殖期杀菌剂如青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮类等；第二类为静止期杀菌剂如氨基糖苷类、多黏菌素类等对繁殖期及静止期细菌均有杀菌作用；第三类为快效抑菌剂如四环素类、氯霉素类及大环内酯类抗生素等；第四类为慢效抑菌剂如磺胺类、环丝氨酸等;其中一类和二类常联合应用,如β内酰胺类与氨基糖苷类联合治疗感染性心内膜炎,机制为β内酰胺类可作用于细菌细胞壁转肽酶造成细胞壁的缺损而有利于氨基糖苷类进入细胞内作用于靶位所致;第三类可因快速阻断了细菌细胞蛋白质合成使细菌处于静止状态致使作用于细菌繁殖期的一类药物活性减弱；第三类与第二类合用可获得相加或协同作用；四类慢效抑菌剂不会影响一类药物的杀菌作用；同类抗生素也可合用,但作用机制或作用方式相同的抗菌药物合用,有可能增加毒性或因诱导灭活酶的产生或竞争同一靶位而出现拮抗现象2;以上为理论上抗菌药物之间的相互作用,但在体外及动物试验中,可因不同的菌株、用药剂量甚至给药顺序而影响试验结果;临床中更是有很大不同,除了药物本身的相互作用外,还常常受到病情的严重程度、实验室检查的可靠度、临床终点的判断、合并其它微生物的感染等多种因素的影响,常常与体外及动物试验结果不同;拮抗现象在临床上虽然只是偶尔出现,但一旦发生有导致严重后果的可能;据报道,单用大剂量青霉素治疗肺炎链球菌脑膜炎,43例中13例死亡,病死率30.2%,而以金霉素联合青霉素治疗的病死率却高达71.4%2;因此,临床医师仍应重视体外及动物试验的结果,结合临床实际情况合理选用抗菌药物联合应用;2 体外及动物试验中的联合药敏试验2.1 棋盘稀释法棋盘稀释法包括微量棋盘稀释法、试管棋盘稀释法和琼脂棋盘稀释法三种,其中微量棋盘稀释法为最常用的联合药敏方法之一;它常使用96孔无菌微孔板,每种抗菌药物最高从2倍MI C浓度开始用灭菌MH肉汤倍比稀释,一般取6～8个稀释度左右,各取50μl分别排列在平板的行与列上,然后在无菌微孔板中加入100μl菌液,使最终接种量为5×105CFU/ml,过夜培养,无细菌生长的最低药物浓度为MIC3;通过计算部分抑菌浓度指数fractional inhibitory concentra tion,FIC判断相互作用;FIC=联合用药时甲药MIC/单独应用甲药时MIC+联合应用乙药时MI C/单独应用乙药时MIC,FIC指数为≤0.5、>0.5～1、>1～2、>2时分别表示协同、相加、无关、拮抗作用2,4,5；也有文献将FIC指数≤0.5定义为协同,>0.5～4定义为相加与无关,>4定义为拮抗6;与棋盘稀释法不同的是,试管、琼脂棋盘稀释法分别在试管及含有不同药物浓度的琼脂平板上进行;2.2 时间杀菌曲线此方法主要用于评价一种抗菌药物对检测菌的杀菌速率,以及两种或两种以上抗菌药物对检测菌的联合杀菌活性;在含有定量抗菌药物A、B、A+B试管和无药试管内接种同种定量菌悬液,接种后孵育不同时间,取定量的各管内的孵育液转种平板,进行菌落计数7;若联合用药组菌落计数较最有效的单药组减少≥2log10CFU/ml时,可定义为协同,减少≤1log10CFU/ml时为无关作用,联合后增加≥2log10CFU/ml时定义为拮抗,有的文献采用联合后较单药组菌落计数减少>0.5log10CFU/ml作为协同的判断标准8,9;杀菌曲线的优点为可以提供协同杀菌动力学方面资料及较全面的杀菌信息;主要的缺点包括选择合适的抗生素浓度,有的专家建议两种药物均采用亚MIC浓度以充分显示协同作用,还有人建议药物浓度的选择可根据充分发挥药效的血清浓度水平而定10;2.3 E test法E test法在琼脂扩散法的基础上改良而成,方法是将含有浓度递减抗菌药物的不透明薄形塑料带置于琼脂平皿上,塑料带反面有相应的药物浓度标记,过夜培养后在塑料带周围形成一椭圆形抑菌圈,其边缘与塑料带交叉处的药物浓度标记即为该药对细菌的MIC,通过计算FIC指数判断药物之间的相互作用;此外还有纸片法可用于联合药敏检测;比较这几种方法,棋盘微量稀释法操作较简单,但在药物相互作用的动力学方面提供的数据较少,杀菌曲线提供了联合用药的药物动力学数据,但程序较复杂11;Grzybowska等12同时应用棋盘法和E test法检测氨基糖苷类与其它抗生素的相互作用时发现,两种方法结果的一致率为55%;3 临床常见的抗菌药物联合应用3.1 β内酰胺类与氨基糖苷类联合20世纪40年代,人们发现青霉素联合链霉素可有效治疗肠球菌性心内膜炎,之后在体外试验中也证实了两药联用对肠球菌可产生协同作用;从理论上讲,作为繁殖期杀菌剂青霉素可造成细胞壁的缺损,有利于链霉素等氨基糖苷类抗生素进入细胞阻碍细菌蛋白质的合成,两者均为杀菌剂,不同的是氨基糖苷类对静止期细菌亦有较强作用;另外,联合用药可降低氨基糖苷类抗生素在肾皮质的含量,减小其肾毒性13;采用14C标记链霉素的方法同样证实了在青霉素存在的情况下,与单独应用β内酰胺类相比,粪链球菌细胞内摄入链霉素明显增加;青霉素同样可以增加对链霉素高度耐药MIC>2000μg /L,常于氨基糖苷类修饰酶有关的粪肠球菌对链霉素的细胞内摄取,但此时两者联用没有产生协同作用14;两种药物联用的浓度同样影响两者的相互作用,Zenliman等14证实高于MIC浓度的苯唑西林与亚抑菌浓度的链霉素合用可明显增加细菌细胞内链霉素的摄入;当链霉素在高于MIC浓度时,苯唑西林的存在不能增加3H标记的链霉素的摄入,联用后只能产生相加作用;此外,对产氨基糖苷3′磷酸转移酶的粪链球菌而言,阿米卡星与青霉素联用产生拮抗作用,考虑与此时氨基糖苷类产生的抑菌作用有关15;然而,并不是所有文献报道均支持这两种药物的联合应用;Paul等16通过比较64个单用β内酰胺类与联用氨基糖苷类效果差异的随机临床试验,发现联合用药对治疗革兰阴性菌感染并无优势;3.2 β内酰胺类与大环内酯类联合β内酰胺类与大环内酯类联合应用仍有争议,从药理学角度说,作为杀菌剂的β内酰胺类主要通过与位于细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白PBPs紧密结合,干扰细菌细胞壁的合成,造成细胞壁的缺损,水分等物质渗入导致细胞膨胀、变形,最终破裂溶解;因此β内酰胺类在繁殖期效果最好,细菌生长越活跃,需要合成的细胞壁越多,β内酰胺类就越能发挥作用；而大环内酯类为快速抑菌剂,主要通过不同途径阻断细菌蛋白合成,使细菌处于静止状态,影响β内酰胺类的作用;但在临床中,常常将β内酰胺类联合大环内酯类抗生素作为经验性治疗社区获得性肺炎CAP的一线用药;北美建议对所有因CAP住院患者的初步治疗均可采用β内酰胺类联合大环内酯类或氟喹诺酮类单药治疗17;Woodhead18 研究了欧洲四个国家的CAP治疗指南,均建议使用第三代头孢菌素联合大环内酯类抗生素治疗严重社区获得性肺炎;Martinez等1 9研究了10余年来β内酰胺类基础上加用大环内酯类治疗方案与肺炎链球菌菌血症之间的关系,409名患者中共有238人接受了该方案治疗,经过多变量分析发现四个与死亡有关的独立因素,其中包括初期治疗中未加用大环内酯类抗生素;研究规模较大的为Gleason等20共分析了12945位住院患者,发现最初治疗使用第二代头孢菌素联合大环内酯类或非抗铜绿假单胞菌的第三代头孢菌素联合大环内酯类或单独应用氟喹诺酮类三种治疗方案是降低30d死亡率的独立因素;在我国,中华医学会呼吸病学分会在其制定的社区获得性肺炎诊断和治疗指南中,也将β内酰胺类与大环内酯类联合用药作为治疗重症肺炎和老年及有基础疾病患者的经验性治疗措施21;然而,体外及动物试验中均显示了β内酰胺类与大环内酯类之间为拮抗作用,至少非协同作用5,21;如何解释临床与体外、动物试验的差异呢主要有以下几点：1一些医学专家建议联合应用β内酰胺类与大环内酯类抗生素多是基于临床的回顾性研究,存在很多混杂因素,而良好设计、前瞻性、随机、双盲、临床对照研究几乎没有,这使得结果的可信度受到了质疑22；而体外及动物试验同样存在一定的问题,如上面所述,检验临床药敏的方法较多,但同类方法在结果判定的标准上有所不同,这直接影响了联合作用的结果;Lalitagau ri等23研究了体外试验中青霉素与红霉素之间的相互作用,通过杀菌曲线判断协同、拮抗作用,发现两种药物联用后的协同、拮抗作用与判定结果的标准有关;因此,建立统一的联合药敏试验判定标准非常重要;2无论体外还是动物试验都是在特定的试验条件下进行,而体内则有很大不同,例如β内酰胺类在临床中的用量远大于试验中的剂量;此外,大环内酯类抗生素在肺组织内浓度高于其血药浓度21;3各欧美国家的社区获得性肺炎病原菌调查结果显示,大环内酯类药物对非典型病原菌的覆盖为肺炎链球菌第一,肺炎支原体、衣原体及嗜肺军团菌等非典型致病菌占相当比例;我国社区获得性肺炎的病原学研究近期资料较少,但一般认为肺炎链球菌仍占第一位,非典型病原菌亦占有相当的比例24;4大环内酯类在慢性肺部疾病中具有免疫调节作用,如弥漫性泛细支气管炎的治疗 25;体外试验证明大环内酯类可减少致炎症细胞因子、内皮素的产生,抑制过氧化物的形成及减轻链球菌对呼吸道上皮细胞的黏附作用17;此外,大环内酯类抗生素还存在广泛的免疫调节作用,包括抑制支气管上皮细胞产生IL6、IL1及肺泡巨噬细胞产生的CXC化学增活素、TNFα,减少了IL1α、IL1β和TNFα的产生22;5大环内酯类抗生素可以抑制细菌生物被膜的形成,清除细菌生物被膜上的细菌,有助于β内酰胺类抗生素充分发挥杀菌作用21;考虑到两药可能存在拮抗现象,有学者提出,如果对联合应用存在质疑,为慎重起见,可先应用杀菌剂β内酰胺类,再应用抑菌剂大环内酯类;究竟两种药物应用的先后顺序对相互作用有无影响呢Ortega等26发现在体外试验中,青霉素或头孢噻肟与红霉素联合对肺炎链球菌的相互作用依赖两种药物应用的顺序;实验选择了三组肺炎链球菌,分别为青霉素、红霉素均敏感菌；青霉素中介、红霉素敏感菌；青霉素、红霉素均耐药菌,研究显示同时联合应用青霉素及红霉素时四组菌均表现拮抗作用;当先给予β内酰胺类,2h后加用大环内酯类时,抗菌活性与单独应用β内酰胺类相似;先用红霉素,2h后给予青霉素时与单用红霉素效果相似;Johansen 等8研究发现在小鼠腹膜炎模型中,细菌接种后90min给予红霉素,1h后再给予青霉素,死亡率可明显升高,表现为拮抗作用;体外试验还证明,对青霉素敏感、红霉素诱导耐药的肺炎链球菌,大环内酯类与β内酰胺类联用不表现拮抗作用,但若为非红霉素诱导耐药链球菌,两药的拮抗作用仍然存在,考虑为诱导红霉素耐药基因的表达可以抑制大环内酯类对β内酰胺类杀菌作用的拮抗;综上所述,在β内酰胺类与大环内酯类的相互作用方面受到多种因素的影响,仍需要进一步的研究,特别是体内试验中药物先后顺序的影响的研究仍然非常欠缺,完善相关方面的研究对于指导临床用药有非常重要的意义;3.3 联合应用酶抑制剂细菌产生的β内酰胺酶可水解β内酰胺类抗生素,使β内酰胺环裂开而失去活性,是细菌产生耐药性的重要原因27;因此,临床常将β内酰胺类和酶抑制剂联合使用以保护前者不被水解,同时扩大抗菌谱,增强抗菌活性;常用的酶抑制剂主要有舒巴坦、三唑巴坦、克拉维酸,它们仅有微弱的内在抗菌活性,一般不增强与其配伍药物对敏感细菌或非产β内酰胺酶的耐药细菌的抗菌活性;酶抑制剂与配伍药物之间不同的比例配制,抗菌活性也有所不同28,若两者的药动学性质相近,有利于发挥协同抗菌作用2;此外,临床中还可见到一些其它酶抑制剂,如：亚胺培南易被人体近端肾小管细胞刷状缘中的去氢肽酶破坏,与酶抑制剂西司他丁联合应用后,可因药物灭活量减少而取得良好效果;3.4 两种β内酰胺类联用β内酰胺类抗生素主要作用于细菌细胞膜上的特殊蛋白即青霉素结合蛋白penicillin bindin g proteins,PBPs发挥杀菌作用;同一种细菌中可存在多种PBPs,因此,当联用的两种药物分别作用于不同的青霉素结合蛋白或其中一种可发挥β内酰胺酶抑制剂作用时,可能会产生协同作用;Mainardi等29研究了针对肠球菌的两种β内酰胺类抗生素的协同作用;在50株临床分离粪肠球菌中,阿莫西林与头孢噻肟对大多数肠球菌表现出协同作用;作者推测协同作用的产生与低浓度阿莫西林使PBPs4及PBPs5部分饱和,4μg/ml的头孢噻肟使PBPs2及PBPs3完全饱和有关;阿莫西林与头孢曲松也在粪肠球菌感染的实验性心内膜炎中表现出协同作用29;相对于β内酰胺类与氨基糖苷类之间的协同作用,两种β内酰胺类之间的协同作用很少见到,体外多显示无关或相加作用,拮抗作用有时也会看到30;为避免作用机制相同的药物联用互相竞争作用靶位产生耐药,联合应用两种β内酰胺类抗生素时仍需慎重;4 联合用药的适应证不恰当的联合用药不仅不会起到期望的疗效,还会加重医疗负担和不良反应,引起二重感染,甚至因为拮抗作用减弱疗效,因此临床在选择联合用药时需要慎重考虑,掌握适应证2,14,在以下几种情况下可考虑联合应用抗菌药物：1病因未明确的严重感染对于危及生命的严重感染,常常不能等待相应的病原学检查结果,可通过联合用药扩大抗菌谱,之后根据病原学诊断调整用药;2单一抗菌药物不能控制的严重混合感染感染性心内膜炎应用单一抗菌药物常不能有效控制,此时应联合用药;3长期用药易产生耐药者如长期单独应用抗结核药物易产生耐药性,联合用药后耐药菌出现机会明显减少;4联合用药后可使毒性较大的药物使用剂量减少两性霉素B和氟胞嘧啶合用后抗菌活性增强,且因为减少了两性霉素B的剂量减轻了毒副反应;5 结论抗菌药物的联合用药在临床上应用越来越广,主要是为了治疗严重混合感染、扩大抗菌谱、减少耐药发生和减轻毒副反应;临床检验联合用药疗效绝大多数是回顾性研究,缺乏理想的随机、对照、双盲试验,体外检测联合药敏试验方法虽然种类较多,但目前仍缺乏统一的结果判定标准,这些因素都导致了临床与体外及动物试验结果不一致;尤其是β内酰胺类联合大环内酯类抗生素理论上不应联合使用,但临床上仍被作为经验性治疗社区获得性肺炎的一线用药,相关的研究仍然需要继续完善以更好地指导临床用药;。

2024抗菌药物指导原则最新版2024抗菌药物指导原则是根据当时的临床实践和科学研究成果，由专家们制定出的指导原则。

这些原则旨在帮助临床医生正确选择和使用抗菌药物，以最大程度地提高治疗效果，减少不必要的使用和滥用抗菌药物的现象，从而减少抗菌药物耐药性的发展。

这些指导原则主要包括以下几个方面的内容：1.合理使用抗菌药物。

根据病原体的类型和临床表现，选择适当的抗菌药物，并根据感染的严重程度和患者的情况确定给药途径、剂量和疗程。

临床医生应该在临床实践中积极遵守这一原则，并根据临床表现和实验室检查结果进行调整。

2.非抗菌药物治疗。

在一些情况下，抗菌药物不是首选的治疗方式，因为可能会导致不必要的副作用或对身体的其他影响。

在这种情况下，医生应该选择其他非抗菌药物进行治疗，并在必要时监测治疗的疗效和副作用。

3.抗菌药物的联合使用。

在一些情况下，联合应用两种或多种抗菌药物可以提高治疗效果，并减少抗菌药物耐药性的发生。

然而，联合应用也可能增加治疗的副作用和成本。

因此，医生应该根据具体情况判断是否需要联合使用抗菌药物，并合理选择联合药物的种类和剂量。

4.抗菌药物的选择。

根据病原体的敏感性和临床特点，选择合适的抗菌药物。

在做出选择时，应该考虑到药物的抗菌谱、耐药性情况、制剂的可行性和患者的药物过敏史等因素，并权衡药物的效果和副作用。

5.遵循抗菌药物使用的规范。

医生在使用抗菌药物时应该遵循相关的规范和指导，包括准确的诊断和监测标准、药物的正确给药途径和剂量、疗程的准确计算和质量的控制等。

此外，医生还应该定期进行抗菌药物使用的评估，以及监测治疗效果和不良反应的发生情况。

综上所述，2024抗菌药物指导原则主要是针对抗菌药物的使用和选择给出了指导和建议。

这些原则的目的是帮助临床医生更好地选择和使用抗菌药物，以提高治疗效果，减少不必要的使用和滥用抗菌药物的现象，并减少抗菌药物耐药性的发生。

医生和患者应该共同遵守这些原则，并在临床实践中不断总结和完善。

常用抗菌药物的联合用药一般将抗菌药物分为四类：第一类繁殖期或速效杀菌剂青霉素类(如青霉素G、氨苄西林、阿莫西林等)、头孢菌素类(如头孢氨苄、头孢噻呋、头孢噻肟等)等，均能阻碍细菌细胞壁粘肽的合成，造成细胞壁缺损，失去稳定菌体内渗透压的屏障作用，使水分不断渗入菌体内，导致菌体膨胀、解体而死。

这些杀菌剂对细胞壁生物合成旺盛时期的敏感菌特别有效，对已形成细胞壁的细菌无抗菌作用，故称为繁殖期杀菌剂/速效杀菌剂。

氟喹诺酮类抗菌药物(如恩诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星、二氟沙星等)的作用机理是抑制细菌核酸代谢而发挥杀菌作用，也属于速效杀菌剂。

第二类静止期或慢效杀菌剂氨基糖苷类(如链霉素、庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、壮观霉素、安普霉素等)，多肽类(如多粘菌素、维吉霉素和杆菌肽等)。

主要作用于细菌蛋白质合成过程，致使合成异常的蛋白，阻碍已合成的蛋白质的释放，使细菌细胞膜通透性增加，导致一些重要生物物质外漏，引起细胞死亡。

本类药物对静止期细菌的杀灭作用较强，故称为静止期杀菌剂。

第三类速效抑菌剂其仅作用于分裂活跃的细菌，属生长期抑菌剂，如四环素类(四环素、土霉素、金霉素、强力霉素)、大环内酯类(泰乐菌素、替米考星、阿奇霉素、红霉素、北里霉素、吉他霉素等)、林可霉素类（林可霉素、克林霉素等），它们的作用机理相同，均是抑制细菌的蛋白质合成，从而产生快速抑菌作用，而不是杀菌作用。

第四类为慢效抑菌剂其通过干扰敏感菌的叶酸代谢而抑制其生长繁殖，如磺胺类及抗菌增效剂：磺胺嘧啶(SD)、磺胺二甲嘧啶(SM2)、磺胺甲基异恶唑(新诺明、SMZ)、磺胺间甲氧嘧啶(SMM)、甲氧苄氨嘧啶(TMP)、二甲氧苄氨嘧啶(敌菌净、DVD)。

一般来说，第一类繁殖期杀菌剂和第二类静止期杀菌剂，都是杀菌剂，合用可以获得增强和协同作用：青霉素+链霉素或青霉素+庆大霉素(不能用庆大霉素稀释青霉素)或青霉素+多粘菌素的联合应用都有临床意义。

这是因为第一类药物使细菌细胞壁的完整性被破坏后，第二类药物易于进入细胞所致。

抗菌药（即抗生素）的分类及联合用药抗菌药(即抗生素)的分类及联合用药抗菌药的种类很多，常用于临床的有200多种。

通常人们所熟悉的有: 1. 青霉素类(如青霉素G、青霉素V、阿莫西林、哌拉西林、氨苄西林等)2. 头孢菌素类(如头孢氨苄、头孢拉定、头孢呋辛、头孢曲松、头孢他啶等)3. 大环内酯类(如红霉素、罗红霉素、阿齐霉素、乙酰螺旋霉素等)4. 氨基糖苷类(如链霉素、庆大霉素、阿米卡星等)5. 四环素类(如四环素、土霉素、强力霉素等)6. 氯霉素类(如氯霉素)7. 喹诺酮类(如诺氟沙星、环丙沙星、左旋氧氟沙星等) 8. 磺胺类(如复方新诺明)。

正是抗菌药的使用，使过去许多致死性疾病得以控制，但也许是人们对这些“抗菌药”太过熟悉，加上其中的很多药可以在药房或药店直接买到，就出现了滥用现象，而造成细菌耐药性发生以及过敏反应、二重感染甚至产生毒性反应等不良后果。

因此，一定要在医生的指导下，严格按照适应症，根据药物本身性质使用抗菌药。

病毒性疾病(如常见的感冒、上呼吸道感染)，一般不宜用抗菌药。

上述药物都属于处方药，抗生素没有非处方的。

具有抗菌消炎作用的中药:穿心莲片、板蓝根和清火栀麦片、三金片、复方红根草片桂林西瓜霜系列，炎可宁片，蒲地黄消炎片，等等。

1 抗生素的分类抗生素一般是指由细菌、霉菌或者其它微生物在繁殖过程中产生的，能够杀灭或抑制其他微生物的一类物质及其衍生物。

自上个世纪30、40年代青霉素和链霉素的相继发现后，抗生素作为治疗各类微生物感染性疾病的有效药物迅速发展壮大，出现了各种类型的新型抗菌药物。

目前应用于临床的抗生素主要分为以下几类: (1)青霉素类:为最早用于临床的抗生素，疗效高，毒性低。

主要作用是使易感细菌的细胞壁发育失常，致其死亡。

人、哺乳动物的细胞无细胞壁，因此有效抗菌浓度的青霉素对人、哺乳动物机体细胞几呼无影响，因而对人体副作用较少。

临床常用的青霉素类药有:青霉素G、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素(阿莫西林、阿莫仙)、苯唑青霉素等。

抗生素的联合用药【摘要】本文介绍了联合用药的理论基础、常用的联合药敏检验方法、临床常见的药物联合应用及存在问题、联合用药的适应征几个方面，提出了进一步研究方向，为临床用药提供了一定的依据。

【关键词】抗生素联合用药相互作用Combination antibiotic therapyABSTRACT This article introduced the theoretical base of combination, general methods for assessing drug interaction, the common clinical combination regimens of drugs and the indication of drug combination and proposed the further direction of research as well as provided the evidences for rational use of antibiotic combination in clinic.KEY WORDS Antibiotic; Drug combination; Interaction抗生素的联合用药是指同时应用两种或两种以上的抗菌药物。

临床上多数感染应用一种抗生素即可控制，但当临床上通过扩大抗菌谱来达到治疗单一抗生素不能控制的严重感染、在实验室检查未明确前进行经验性治疗、减少耐药情况的发生、降低药物毒副作用或获得抗生素的协同作用等目的时，常常采取联合用药。

但不合理的联合用药反而会减弱抗菌作用甚至产生严重的毒副反应、二重感染，因此临床医生应明确联合用药指征合理应用抗生素。

抗菌药的相互作用包括药动学、药效学和药剂学三个方面。

其中药动学指药物在体内的吸收、分布、代谢和消除过程；药效学可表现为协同、相加、无关、拮抗四种作用；药剂学一般针对静脉用药而言，包括物理或化学相互作用［1］。

抗生素联合应用的指征标签：医药分类：药学知识联合用药的目的是提高疗效，减少副作用，延缓或防止抗药性的产生。

抗生素的选择，应根据细菌培养和药敏试验的结果而定。

以下几点可作为联合用药的指征:(1)病因未明且病情险恶的严重感染。

如细菌性心内膜炎和败血症；(2)单一抗菌药物不能控制的严重感染，如严重的创伤、烧伤、产后感染、异物性肺炎及手术后引起的感染；(3)长期用药或单用一种抗生素，细菌易产生抗药性者，如布氏杆菌病、结核病、沙门氏菌病、慢性尿路感染等；(4)一般抗生素不易渗入部位的感染，如脑膜炎、骨髓炎等。

抗生素的分类抗生素的分类方法有多种，根据其对微生物的作用方式可将其分为四类。

Ⅰ类--繁殖期杀菌剂：包括青霉素类、头孢菌素类。

其作用机理是能使敏感菌细胞壁的主要成分粘肽的合成，造成细胞壁缺损，失去渗透屏障作用而死亡。

因为处于繁殖期的细菌其细胞壁的"粘肽"合成十分旺盛，因而Ⅰ类抗生素可显示出强大的杀菌效力Ⅱ类--静止期杀菌剂：主要是氨基甙类抗生素，如链霉素、庆大霉素、新霉素、卡那霉素及丁胺卡那霉素。

对静止期细菌有较强的杀灭作用。

多粘菌素类、喹诺酮类对静止期和繁殖期细菌都有杀灭作用。

此类抗生素主要影响细菌蛋白质的合成。

Ⅲ类--速效抑菌剂：主要包括氯霉素、红霉素、林可霉素及四环素类。

此类抗生素能快速抑制细菌蛋白质的合成，从而抑制细菌的生长繁殖。

Ⅳ类--慢效抑菌剂：包括甲氧苄氨嘧啶(TMP)、二甲氧苄氨嘧啶(DVD)、磺胺类等，其主要作用机理是抑制叶酸转化，间接抑制蛋白质合成而起抑菌作用，其作用较Ⅲ类药物慢。

抗生素联合应用的效果抗生素联用的效果，与肌体免疫功能的强弱和病原菌对所联用抗生素的敏感性有关，还与抗生素联用的合理性有很大的关系。

下面专对此问题进行讨论。

1. 药理性配伍禁忌两种或两种以上抗生素合用时，可出现增强、相加(增强、相加合称协同)、无关、拮抗四种现象。

如Ⅰ类和Ⅱ类合用时，由于青霉素类或头孢菌素类破坏了细菌细胞壁的完整性，从而使氨基甙类更易进入细菌体内破坏细菌蛋白质而达到加速杀灭细菌作用。

抗菌药物的合理配伍用药1、β-内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类）β-内酰胺类与β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸(棒酸)、舒巴坦、他佐巴坦(tazobactan)合用有较好的抑酶保护和协同增效作用（β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺酶结合，使其对β-内酰胺类破坏减弱）。

如克拉维酸、舒巴坦常与氨苄西林或阿莫西林组成复方制剂用于兽医临床，治疗畜禽的消化道、呼吸道或泌尿道感染。

青霉素类和丙磺舒合用有协同作用（丙磺舒和青霉素竞争肾小球分泌而抑制青霉素类排泄，使青霉素类血药浓度升高）。

青霉素类与氨基糖苷类呈协同作用（青霉素破坏细菌细胞壁，有利于氨基苷类药物进入细菌内发挥作用），但剂量应基本平衡，大剂量青霉素G或其它半全成的青霉素均可使氨基糖苷类活性降低。

青霉素G、苯唑青霉素与TMP联合应用有较好的增效作用。

青霉素类不能与四环素类、氯霉素类、大环内酯类、磺胺类等抗菌药合用（青霉素类为快效杀菌剂，四环素类等为抑菌剂，合用干扰了青霉素类的作用）。

例外的是治疗脑膜炎时，因青霉素不易透过血脑屏障而采用青霉素与磺胺嘧啶合用，但要分别注射，否则会发生理化性配伍禁忌。

治疗脑膜炎也有用氯霉素与大剂量青霉素合用的，其给药顺序为先用青霉素，2～3h后再用氯霉素。

青霉素类与维生素C、碳酸氢钠等也不能同时使用（理化性配伍禁忌）。

2、氨基苷类（链霉素、双氢链霉素、庆大霉素、新霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、壮观霉素、安普霉素等）氨基苷类与β-内酰胺类配伍应用有较好的协同作用。

TMP可增强本品的作用，如丁胺卡那霉素与TMP合用对各种革兰氏阳性杆菌有效。

氨基苷类可与多粘菌素类合用（阻碍蛋白质合成的不同环节），但不可与氯霉素类合用（氨基苷类主要使细菌的核蛋白聚合体分解，而氯霉素不但能稳定此聚合体而且阻碍氨基苷类进入细菌内起作用，从而拮抗氨基苷类的杀菌效能）。

氨基苷类同类药物不可联合应用以免增强毒性，与碱性药物联用其抗菌效能可能增强，但毒性也会增大。

链霉素与四环素合用，能增强对布氏杆菌的治疗作用；链霉素与红霉素合用，对猪链球菌病有较好的疗效；链霉素与万古霉素（对肠球菌）或异烟肼（对结核杆菌）合用有协同作用。

抗生素的联合用药原则和相互作用在qq群聊天经常会谈起抗生素的联合应用问题，见仁见智，各有各的看法和观点。

有的说头孢类和克林用了很长时间，效果很好；有的人就反对说这样联用不合理，常常争得面红耳赤却谁也说服不了谁。

就此将抗生素的联合用药原则及相互作用行文如下，非本人一家之言，乃医药权威人士多年经验之积累所成，有意者可借鉴参考。

联合用药指征：1 不明原因的严重感染。

2 混合感染。

3 难治性感染。

4 需长时间用药的感染。

5 为了增强疗效。

6 为了减轻不良反应。

抗生素分类：A 繁殖期杀菌药：β－内酰胺类（青霉素类，头孢菌素类，头霉素类，硫霉素类等），万古霉素类。

B 静止期杀菌药：氨基甙类，喹诺酮类，杆菌肽类，多粘菌素。

C 快速抑菌药：氯霉素类，大环内酯类（红霉素），四环素类，林可霉素类。

D 慢效抑菌药：磺胺类，环丝氨酸。

联合用药的相互作用：A+B=协同，即作用加强。

A+C=拮抗，即效果降低。

B+D=协同或无关。

C+D=累加，即作用互补。

A+D=累加或无关。

C+B=累加或协同。

大家如果画个图表，看起来会一目了然。

限于笔者对电脑的无知，只能这样列出，有意者可将四类药物分置四个角，用连线连起，将相互作用标记于上，会非常清晰。

特别提示，A类繁殖期杀菌药作用原理为抑制细胞壁粘肽的合成，是细菌不能合成细胞壁缺损，菌体膨胀裂解而死亡。

故而联用C类速效抑菌药时将会不起作用。

因为C类药物作用机制为可与细菌核蛋白体50S 亚基结合，抑制肽酰基转移酶，使蛋白质肽链延伸受阻而抑制细菌生长。

而细菌不生长则不会合成细胞壁，使A类药物失去作用。

------------------------------------------1.β-内酰胺类药物与丙磺舒合用，可使前者在肾小管的分泌减少、血药浓度增加、作用时间延长。

因此，二者合用时，应注意减少前者的用药剂量。

2.β-内酰胺类药物不可与酸性或碱性药物配伍。

如：氨基糖苷类、氨基酸、红霉素类、林可霉素类、维生素C、碳酸氢钠、氨茶碱、谷氨酸钠等。

联合应用抗生素简记
联合应用抗生素目的是为了提高疗效降低毒性、延缓或避免抗药性的产生。

不同种类抗生素联合应用可表现为协同、累加、无关、拮抗四种效果。

按其作用性质可分为四类：①繁殖期杀菌剂：有青霉素类，头孢类，万古霉素类，喹诺酮类；②静止期杀菌剂：如氨糖甙类、多粘菌素类，利福平类；③速效抑菌剂：四环素类、氯霉素类、大环内脂类等，林可类；④慢效抑菌剂，如磺胺类。

不同种类的抗生素可产生迥然不同的效果:
1+2 协同作用
3+4累加作用
2+3累加作用或无关，
1+3拮抗作用，
同一组药物一般不宜合用。