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P13K／Akt信号通路与肝纤维化

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ｎｓｏ ３ｋｎｓｓ ＩＫ） 普遍 存 在 于 体 内各 类 细 胞 ，其 在 细 胞 的有 丝 分 裂发 生 、细 胞 存 活 与 分 ｏｉ１ －ｉａｅ ，Ｐ３ ｔ
化 、细 胞生 长 、运 动 和凋亡 等 多种 生 理和病 理过 程 中起 重要 作用 。 Ｐ３ ／ ｋ 信号通路通过调节肝 脏 Ｅ Ｍ产生 和降解 ；促 Ｈ Ｃ增殖 、抑制 其凋 亡 ；促 进 Ｔ Ｆ—Ｂ ＩＫ Ａ ｔ Ｃ Ｓ Ｇ 、
的细胞 外 基 质 （ ｘｒｃｌ ｌｒｍ ｔｘ Ｃ ｅｔ ｅｌ ａ ａ ｉ，Ｅ Ｍ） 在 肝 内大 量沉 积 的病 理 过 程 。肝 星状 细 胞 （ ｅ￣ｉ ａ ｕ ｒ ｈｐ ｅ
ｓ ｌ ｔ ｃｌ ｔ ｌ ｅ位 。在各 种 因 素作用 下 ，肝 细胞 、Ｋ ｐｆ 细 ｅ ａ ，Ｈ Ｃ ｕｆｒ ｅ 胞 、内皮 细胞 和星 状细 胞 自身可产 生 多 种 细胞 因子 与 活化 产 物 等 ，这 些 因 子可 以通 过各 种 信 号 通 路调 节 Ｈ Ｃ的功能 ，Ｐ３ ／ ｋ 是 其 中重要 的一 条通路 。磷 酯酰 肌 醇 一 Ｓ ＩＫ Ａ ｔ ３一激酶 （ ｈ ｓｈ ｔ ｙ — ｐ ｏｐ ａｉ ｌ ｄｉ
Ｐ ｋ 信号通路与肝纤 维化 ＤＩ ｔ ￣Ａ
黄成 李俊 马 陶陶
安徽 医科 大学药 学 院安徽 天然药 物 活性研 究省级 实验 室
国家 中医药管 理局 中医药 科研 三级 实验室 “ 中药药理 实验 室 ” 合肥
２０３ ３０ ２
肝纤 维化 （ ｅ ａ ｃｆ ｒｓ ，Ｈ ）是 肝脏对 各种 慢性 刺 激进 行 损 伤修 复 反 应 时 ，以胶 原 为主 ｈ ｐ ｔ ｂｏｉ ｉ ｉ ｓ Ｆ
中 国药 理 通 讯 ２ １ 第 二 十 七 卷 第 二期 ０ ０年
（ Ｎ） Ｉ 型前胶原 氨 端肽 （ Ｉ Ｎ ） Ｖ型 前 胶 原肽 （ Ｉ 的含 量 ，同时 剖腹 取 肝 脏 进行 病 Ｌ 、Ｉ Ｉ Ｐ Ｉ Ｐ 、Ｉ Ｉ ＣＶ） 理 学 检查 。结 果 咖 啡 因 （ ５，１ ０，２ ｍ ／ ｇ ０ ｇ ｋ ）组 大 鼠血 清 中 Ａ Ｔ Ｓ 、ＨＡ、Ｌ Ｌ 、Ａ Ｔ Ｎ、ＰＩ Ｐ Ｉ Ｉ Ｎ 、Ｃ Ｖ Ｉ 含量 较模 型组 明显下 降 ，肝脏组 织 病理 学检 查 表 明 咖啡 因组 能够 改 善 大 鼠肝脏 组 织结 构 ，缓 解 纤 维化 程度 。结论 咖啡 因对 大 鼠酒 精性 肝纤维 化有 明显 的防治 作用 。
目的：肺泡巨噬细胞在慢支的发病 ，炎症反应中发挥 了重要作用 ，而 Ｍ Ｐ Ａ Ｋ信号传导通路对
炎症反应 至关重要 。本课题 旨在前期研 究 的基础上 ，以慢 支大 鼠 Ａ 为平 台，Ｍ Ｐ Ｍ Ａ Ｋ信号 通路 为研
５ ０
慢支大鼠肺泡巨噬细胞内 Ｍ Ｐ Ａ Ｋ信号传导通路及 Ｔ Ｌ的作用环节研究 Ａ
黄艳 孟晓明 江 国林 杨 雅茹 刘娟 李 俊 安徽 医科 大学药 学 院安徽 天然药 物 活性研 究省 级实 验室
国家 中医药管 理局 中医药 科研 三级 实验 室 “ 中药药理 实验 室 ” 合肥
２０３ ３０２
间在体 内如 何协调 ，各 条通 路 间的相互 作用 及 Ｐ３ ／ ｋ 通路 所起 的作用 还 有 待进 一 步研 究 ；不 ＩＫ Ａ ｔ
同 因素 造成 的肝纤 维化 模型 中及 肝 纤 维 化形 成 的不 同阶段 ，Ｐ３ ／ ｋ 通路 所 起 作用 的差 别也 有 ＩＫ Ａ ｔ
待 进一 步 明确 。总之 ，Ｐ３ ／ ｋ 信 号通 路 在肝 纤维 化 发 病机 制 中发挥 着 重要 作 用 ，随 着对 它认 ＩＫ Ａ ｔ 识 的逐 步深 入 ，对 于 阐 明肝 纤维 化 的发病机 制 ，寻找 治疗肝 纤维 化 的方法有 着积 极 的意义 。
血小板源性生长因子 （Ｄ Ｆ 、胰 岛素样 生长因子 （ ｓｌ －ｋ ｒｗｈｆ ｔｓ Ｇ ｓ、瘦 素 （ｅ ） ＰＧ ） ｉ ｕｎｌ ｅｇ ｔ ｃ ｒ，ＩＦ） ｎ ｉ ｉ ｏ ａｏ １ ｎ 等致纤维化 因子的表达 ，增强其活性 ；参与 ＲｓＥ Ｋ通路的活化等多个方面参 与肝纤维化 的形成 。 ａ Ｒ ／ 肝纤 维化 的形 成是 一个 复 杂 的过 程 ，涉 及 多 条信 号 通 路 、多 种 细胞 和 细 胞 因子 。细胞 因子

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如何选择关键靶点PI3K、AKT和mTOR的抑制剂？针对癌症中的PI3K AKT信号通路

如何选择关键靶点PI3K、AKT和mTOR的抑制剂？针对癌症中的PI3K AKT信号通路

如何选择关键靶点PI3K、AKT和mTOR的抑制剂？针对癌症中的PI3K / AKT信号通路-07-23 订阅号APExBIOPI3K / AKT信号通路的异常激活会导致癌症的发展。

PI3K家族分为四类：I类，II类，III类和IV类。

I类可以进一步分为IA和IB类。

本文主要介绍IA类PI3K。

IA类PI3K是由调节性p85亚基和催化性p110亚基组成的异二聚体。

前者由PIK3R1（p85α，p55α和p50α）和PIK3R2（p85β）基因编码，后者由PIK3CA（p110α），PIK3CB（p110β）和PIK3CD （p110δ）编码。

PI3K的信号传导是在细胞表面受体激活时触发的。

p85与活化的受体酪氨酸激酶（RTK）或相关的衔接蛋白的结合激活催化亚基并使其更接近质膜。

在那里，p110磷酸化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2，质膜的次要组分）以产生磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3），其作为激活各种效应蛋白（包括AKT）的第二信使。

AKT的活化是通过3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1（PDK1）和mTOR复合物2（TORC2）的磷酸化完成的。

反过来，AKT的激活导致TORC1的激活，AKT和TORC1均调节促进细胞的存活、生长和增殖等途径。

另外，p110α和p110δ可以被Ras（GTP酶转换蛋白）进一步激活，Ras不与p110β结合。

Rac和Cdc42蛋白有助于激活p110β以响应G蛋白偶联受体（GPCR）激活。

TORC1信号传导还充当负反馈调节机制以抑制来自RTK的信号传导。

最后，肿瘤抑制因子PTEN使PIP3去磷酸化并返回PIP2（图1）。

图1 PI3K（IA类） / AKT信号通路的激活（此图列出了多种抑制剂，不知如何选择抑制剂的可作为参考）图2 PI3K（IA 类） / AKT信号通路的药理学抑制。

PI3K通路可以在多个节点上被药理学抑制，包括pan-PI3K和同种型特异性抑制剂，只靶向TORC1或同时靶向TORC1和TORC2的mTOR抑制剂以及AKT抑制剂，这些抑制剂可以直接抑制PI3K活性。

七叶皂苷钠通过PI3K

七叶皂苷钠通过PI3K

ｈＤＰＳＣｓｗａｓｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙＣＣＫ ８，ｔｈｅｃｅｌｌｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙｏｆｈＤＰＳＣｓｗａｓｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎｓｔａｉｎｉｎｇ，ｔｈｅａｌｋａｌｉｎｅｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ（ＡＬＰ）ａｃｔｉｖｉｔｙｗａｓｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙＡＬＰｓｔａｉｎｉｎｇ，ａｎｄｔｈｅｍＲＮＡｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｓｏｆｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅｓｌｉｋｅｃｏｒｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ２（Ｒｕｎｘ ２），ｂｏｎｅｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎ２（Ｂｍｐ ２）ａｎｄⅠｃｏｌｌａｇｅｎｔｙｐｅ（Ｃｏｌ １）ｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅＰＣＲ（ｑ ＰＣＲ）．Ｒｅｓｕｌｔｓ　ｈＤＰＳＣｓｗｅｒｅｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｌｙｃｕｌｔｕｒｅｄａｎｄｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ．ＣＣＫ ８ａｓｓａｙａｎｄｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎｓｔａｉｎｉｎｇｓｈｏｗｅｄｔｈａｔ０－１６μｍｏｌ／ＬＰＡＣｈａｄｎｏｅｆｆｅｃｔｏｎｔｈｅｍｏｒ ｐｈｏｌｏｇｙａｎｄｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆｈＤＰＳＣｓ，ｂｕｔ３２μｍｏｌ／ＬＰＡＣｉｎｈｉｂｉｔｅｄｔｈｅｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ．ＡＬＰｓｔａｉｎｉｎｇａｎｄｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎｓｈｏｗｅｄ８μｍｏｌ／ＬＰＡＣｗａｓｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐｉｎＡＬＰａｃｔｉｖｉｔｙ．ＰＣＲｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆ８μｍｏｌ／ＬＰＡＣｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｓｔｅｏｇｅｎｅｓｉｓｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅｓｉｎＲｕｎｘ２，Ｂｍｐ２，Ｃｏｌ １ｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｕｐ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　ＰＡＣｃａｎｐｒｏｍｏｔｅｔｈｅｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｄｅｎｔａｌｐｕｌｐｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ　ｐｒｏａｎｔｈｏｃｙａｎｉｎｓ；ｈｕｍａｎｄｅｎｔａｌｐｕｌｐｓｔｅｍｃｅｌｌｓ；ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ；ｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ网络出版时间：２０２１－９－７１５：２８　网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０６５．Ｒ．２０２１０９０７．１４００．０１１．ｈｔｍｌ七叶皂苷钠通过ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ通路抑制ｅＩＦ４Ｆ复合物缓解大鼠肝纤维化谢海深１，周大臣１，李　扬２，崔　笑１，熊奇如１，喻宗繁１摘要　目的　探究七叶皂苷钠对肝纤维化的作用及机制。

潜在抗肝纤维化药物与靶点相关信号通路研究进展

潜在抗肝纤维化药物与靶点相关信号通路研究进展

潜在抗肝纤维化药物与靶点相关信号通路研究进展周鑫1，2，王智1，2，何雪茹1，2，付裕豪1，2，荀雪姣1，2，李颖2，董占军21 河北医科大学研究生学院，石家庄 050017；2 河北省人民医院药学部，石家庄 050057通信作者：董占军，133****************（ORCID： 0000-0001-5349-4970）摘要：肝纤维化是慢性肝病进展为肝硬化甚至肝癌的关键一步。

近年来，大量研究表明了干预肝纤维化进程的必要性，各种抗肝纤维化药物及活性成分相继被发现。

非编码RNA在调解肝纤维化进程中也发挥重要作用，寻找能够调节信号通路介导的上游非编码RNA可以为抗肝纤维化治疗提供新的见解。

本文分别介绍了TGF-β、Wnt/β-catenin、PI3K/Akt/mTOR、NF-κB、Hippo和MAPK信号通路介导的肝纤维化进程，并列举了各信号通路中最新的抗肝纤维化药物或活性成分以及相关非编码RNA介导的抗肝纤维化靶点与药物的研究进展，以期为抗肝纤维化提供新的研究思路和治疗方法。

关键词：肝纤维化；信号传导；药用制剂； RNA，未翻译基金项目：河北省卫健委课题（20210037）Research advances in signaling pathways associated with potential anti-liver fibrosis drugs and targetsZHOU Xin1，2， WANG Zhi1，2， HE Xueru1，2， FU Yuhao1，2， XUN Xuejiao1，2， LI Ying2， DONG Zhanjun2.（1. Graduate School of Hebei Medical University， Shijiazhuang 050017， China； 2. Department of Pharmacy， Hebei General Hospital， Shijiazhuang 050057， China）Corresponding author： DONG Zhanjun，133****************（ORCID： 0000-0001-5349-4970）Abstract：Liver fibrosis is a key step in the progression of chronic liver diseases to liver cirrhosis and even liver cancer. In recent years， a large number of studies have shown the necessity of intervening in the process of liver fibrosis， and various anti-liver fibrosis drugs and active ingredients have been discovered. Non-coding RNAs also play an important role in the process of liver fibrosis， and searching for upstream non-coding RNAs that can regulate signaling pathways can provide new insights for anti-liver fibrosis treatment. This article introduces the process of liver fibrosis mediated by the TGF-β， Wnt/β-catenin， PI3K/ Akt/mTOR， NF-κβ， Hippo， and MAPK signaling pathways， lists the latest anti-liver fibrosis drugs or active components in each signaling pathway，and summarizes the research advances in anti-liver fibrosis targets and drugs mediated by related non-coding RNAs， so as to provide new research ideas and treatment methods for anti-liver fibrosis treatment.Key words：Hepatic Fibrosis； Signal Transduction； Pharmaceutical Preparations； RNA， UntranslatedResearch funding：Project of Health Commission of Hebei Province （20210037）肝纤维化是由非酒精性脂肪性肝炎、病毒性肝炎、过度饮酒和金属中毒等引起的慢性肝损伤的伤口愈合的过程。

PIKAKT信号通路图谱

PIKAKT信号通路图谱

P I K A K T信号通路图谱公司内部档案编码：[OPPTR-OPPT28-OPPTL98-OPPNN08]PI3K/AKT信号通路磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)信号参与增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节. 近年来发现, IA型PI3K和其下游分子蛋白激酶B(PKB或Akt)所组成的信号通路与人类肿瘤的发生发展密切相关. 该通路调节肿瘤细胞的增殖和存活, 其活性异常不仅能导致细胞恶性转化, 而且与肿瘤细胞的迁移、黏附、肿瘤血管生成以及细胞外基质的降解等相关, 目前以PI3K-Akt信号通路关键分子为靶点的肿瘤治疗策略正在发展中.在PI3K家族中, 研究最广泛的是能被细胞表面受体所激活的I型PI3K. 哺乳动物细胞中Ι型PI3K又分为IA和IB两个亚型, 他们分别从酪氨酸激酶连接受体和G蛋白连接受体传递信号.IA 型PI3K是由催化亚单位p110和调节亚单位p85所组成的二聚体蛋白, 具有类脂激酶和蛋白激酶的双重活性.PI3K通过两种方式激活, 一种是与具有磷酸化酪氨酸残基的生长因子受体或连接蛋白相互作用, 引起二聚体构象改变而被激活; 另一种是通过Ras和p110直接结合导致PI3K的活化. PI3K激活的结果是在质膜上产生第二信使PIP3, PIP3与细胞内含有PH结构域的信号蛋白Akt和PDK1(phosphoinositidedependentkinase-1)结合, 促使PDK1磷酸化Akt蛋白的Ser308导致Akt的活化. Akt还能通过PDK2(如整合素连接激酶ILK)对其Thr473的磷酸化而被激活.活化的Akt通过磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋白Bad 、Caspase9、NF-κB、GSK-3、FKHR、p21Cip1和p27 Kip1等, 进而调节细胞的增殖、分化、凋亡以及迁移等. PI3K-Akt信号通路的活性被类脂磷酸酶PTEN(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten)和SHIP(SH2-containing inositol 5-phosphatase)负调节, 他们分别从PIP3的3′和5′去除磷酸而将其转变成PI(4,5)P2和PI(3,4)P2而降解. 迄今为止, 尚未发现下调Akt活性的特异磷酸酶, 但用磷酸酶抑制剂处理细胞后, 发现Akt 的磷酸化和活性均有所增加. 最近发现Akt能被一种C末端调节蛋白(CTMP)所失活, CTMP能结合Akt并通过抑制Akt的磷酸化而阻断下游信号的传递, CTMP的过表达能够逆转v-Akt转化细胞的表型. 热休克蛋白90(HSP90)亦能结合Akt, 阻止Akt被PP2A磷酸酶的去磷酸化而失活, 因此具有保护Akt的作用.本信号转导涉及的信号分子主要包括Integrin，FAK，Paxillin，ILK，PIP3，S6，p70S6K，RTK，Gab1，Gab2，IRS-1，PI3K，PTEN，AKT，PDK1，Cytokine Receptor，Jak1，CD19，BCR，Ag，BCAP，Syk，Lyn，GPCR，TSC1，TSC2，Gβγ，GαGTP，PP2A，PHLPP，CTMP，PDCD4，4E-BP1，ATG13，mTORC1，TSC1，TSC2，PRAS40，XIAP，FoxO1，Bim，Bcl-2，Bax，MDM2，p53，Bax，Bad，14-3-3，Wee1，Myt1，p27Kip1，p21Waf1/Cip1，CyclinD1，GSK-3，GS，Bcl-2，mTORC2，LaminA，Tpl2，IKKα，eNOS，GABAAR，Huntingtin，Ataxin-1，PFKFB2，PIP5K，AS160等。