ILC2参与哮喘发病机制的研究进展

ILC2参与哮喘发病机制的研究进展

蒋芹

【摘 要】Ⅱ型固有淋巴样细胞(ILC 2)是ILC家族中最近发现的一个新成员.抗原暴露后,ILC 2被上皮细胞来源的细胞因子、脂质递质和肿瘤坏死因子家族成员TL 1

A激活,促进气道结构细胞和免疫细胞反应.ILC 2是固有免疫应答的关键部分,且与支气管哮喘的发病机制有关.文章就ILC 2参与哮喘发病机制的研究进展作了综述.%Type 2 innate lymphoid cell (ILC2) is a new member of the innate

lymphoid cell family discovered recently. After being exposed to antigens,

ILC2 was activated by epithelial cell-derived cytokines, lipid mediators and

TNF family member TL1A to promote structural and immune cell

responses in the airways. These cells are critical components of the innate

immune response involved in the pathogenesis of asthma. This paper

summarizes the progress on the roles of type 2 innate lymphoid cells in

the pathogenesis of asthma.

【期刊名称】《临床儿科杂志》

【年(卷),期】2017(035)002

【总页数】5页(P148-152)

【关键词】Ⅱ型固有淋巴样细胞;哮喘;发病机制

【作 者】蒋芹

【作者单位】上海交通大学医学院 上海 200233 【正文语种】中 文

固有淋巴样细胞（innate lymphoid cell，ILC）是一类新型的非B 细胞、非T 细胞家族，与适应性免疫细胞平行的一类细胞，在组织重塑、修复及固有免疫应答中起重要作用。ILC有淋巴细胞的典型形态，但缺乏重新排列的抗原受体，起源于共同的前体细胞，因表达的转录因子DNA 结合抑制因子2（inhitibor of DNA

binding 2，Id2）的不同而分为3个不同的子集：ILC1即自然杀伤细胞（NK）

细胞、ILC2（Ⅱ型ILC）即RORα（retinoid-related orphan receptor α）依赖性ILC和ILC3 即RORγt（retinoid-related orphan receptor γt）依赖性ILC。ILC2因在哮喘的发病机制中具有重要作用而被重视。

ILC2群早期被研究者命名为NHCs（natural helper cells）、nuocytes或Ih2，起源于骨髓淋巴祖细胞，广泛存在于肠、肠系膜淋巴结、肺、动物脂肪和血液中，在转录因子Id2、RORα和Gata3的调控下发育成熟，成熟后表面表达CD25、CD90、CD117、CD127、CD278、ST2（IL-33R）及IL-17BR，被上皮细胞源性细胞因子IL-25和IL-33激活后能快速分泌IL-5、IL-9和IL-13等Th2型细胞因子，参与抗蠕虫感染、流行感冒病毒感染后的组织修复、过敏性哮喘等疾病。目前研究证实，ILC2高水平表达RORα，所有组织缺陷RORα的小鼠均缺乏ILC2；缺乏ILC2的小鼠虽拥有正常的Th2细胞应答，但对蛋白酶抗原未能产生快速的肺部炎症反应，说明ILC2在过敏性肺部炎症中的重要作用[1]。Gata3是Th2效应细胞分化的关键调节器，编码染色体质量排Th2细胞因子基因座，从而诱导IL-5、IL-9、IL-13高水平表达。研究证实，Gata3控制IL-13及ST2的表达，在ILC2的发展中也是必不可少[2]。目前，对ILC2的生物学功能研究，主要集中于其依赖IL-33-ST2-IL-13 轴产生的Th2型细胞因子对气道炎症性疾病的作用，尤其在哮喘发病机制中的可能作用。

2.1 ILC2激活与抑制 最初发现启动ILC2激活的递质是上皮细胞来源的细胞因子：IL-25、IL-33和胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）。也有研究表明，ILC2可被脂质递质半胱氨酰白三烯（cysteinyl leukotrienes，CysLT）和前列腺素D2（prostaglandin D2，PGD2）、TNF相似配体1（TNF-like ligand 1A，TL1A）激活。重要的是，其他递质包括前列腺素I2（prostaglandin I2，PGI2）和脂质A4（lipoxin A4，LXA4）抑制ILC2激活。

2.1.1 上皮细胞来源的IL-33、IL-25和TSLP的作用 给予IL-33刺激，人类的外周血和胎儿的肠道中ILC2生成IL-13，同时，在胎儿和成人肺组织中也发现ILC2，表明人类气道IL-33激活ILC2[3]。研究发现,哮喘患者气道IL-33水平的增加与ILC2增加有关[4]。IL-25是IL-17家族的一员。值得注意的是，接触过敏原后IL-25在哮喘气道中表达也增加。小鼠模型中，鼻病毒诱导的与哮喘发作有关的气道炎症反应，可以通过阻断IL-25受体而减轻炎症反应[5]。TSLP主要是上皮细胞表达，为了应对Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）、感染和过敏原。TSLP在人类哮喘和过敏性炎症发病机制中是一个重要的调节因子。Harada等[6]研究TSLP的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）和过敏性疾病之间的联系，发现了一些SNPs与哮喘和肺功能有关。在哮喘患者的气道中TSLP表达升高，与疾病严重程度有关，同时也在特应性皮炎、过敏性鼻炎和鼻息肉病中增加。重要的是，TSLP诱导人类血液和鼻息肉中ILC2分泌IL-4、IL-5、IL-13，以及增强 Gata-3表达。然而，这些细胞因子在激活ILC2中相对重要性尚不明朗，根据不同的环境和实验背景可能各有不同。例如，Neill等[7]在寄生虫感染的研究中表明，IL-25在体内激活ILC2比 IL-33更有力。相反，相同的小鼠通过气道接触株花粉或卵清蛋白提示，IL-33比IL-25更快、更有效地促进肺气道高反应和ILC2激活[8]。Kim等[9]发现皮肤ILC2不依赖IL-25和IL-33，而是依赖TSLP激活。Mjo..sberg等[3]证实，在体外TSLP可以通过增强Gata-3表达单独激活来自人类外周血的ILC2。然而，Salimi等[10]发现，来自人类皮肤的ILC2只能由IL-33直接激活，而体外同时与IL-25、TSLP结合可以增强IL-33诱导的细胞因子生成。这些结果表明，IL-25、IL-33、TSLP都能够激活ILC2，但它们的相对作用依赖于组织、实验背景和疾病状态。

2.1.2 脂质递质 类二十烷酸脂质递质介导炎症的许多方面。最近研究表明， PGD2和CysLT可促进ILC 2激活，而PGI 2和脂质A 4（lipoxin A 4，LXA4）减少ILC2激活。PGD2与Th2细胞、嗜酸性粒细胞、ILC2上表达的Th2细胞趋化因子受体同源分子（chemoattractant receptor-homologous molecule

expressed on Th2cell，CRTH2）结合，以应对IgE诱导的肥大细胞激活[11]。PGD2已被证明在IL-2、IL-25、IL-33刺激之后可以促进人类外周血ILC2分泌IL-13[12]。研究发现，PGD2可诱导人类皮肤和血液ILC2迁移，通过激活的肥大细胞的上层清液来激活ILC2，促进ILC2生成IL-4、IL-5、IL-13[13]。类似于PGD2、CysLT的水平在哮喘、过敏性鼻炎、阿司匹林诱发的呼吸疾病、鼻息肉病中也升高，可以诱导气道黏液分泌和支气管收缩。白三烯（leukotrienes，LT）C4、LTD4、LTE的应用已被证明导致哮喘患者和非哮喘患儿支气管收缩[14]。LTD4可以和具有高亲和力的CysLT1受体（type 1 CysLT receptor，CysLT1R）结合。体内外研究显示，老鼠ILC2表达CysLT1R，与LTD4结合迅速激活ILC2诱导IL-4、IL-5、IL-13分泌[15]。这些结果表明，存在于人类气道过敏性炎症疾病中的CysLT和PGD2，可以强有力地激活ILC2，促进Th2细胞因子生成。在小鼠模型中发现，PGI2抑制ILC2 分泌IL-5、IL-13和减少ILC2扩散，表明PGI2可能通过抑制ILC2激活从而减弱过敏性气道炎症。Barnig等[12]发现LXA4是

ILC2s的负调节因子。

2.1.3 TNF相似配体1（TL1A） 最近研究表明，TL1A可以激活ILC2[16]。有研究用TL1A处理人类ILC2，发现可促进IL-5、IL-13分泌，也增强IL-25或IL-33激活ILC2[17]。结果表明，TL1A在特定条件下可能促进ILC2激活。

2.2 ILC2与气道炎症细胞的相互作用

2.2.1 ILC2与嗜酸性细胞等炎症细胞相互作用 哮喘主要是由于肥大细胞、T淋巴细胞、嗜酸性细胞以及上皮细胞、中性粒细胞等气道的炎症细胞及结构细胞和细胞组份参与的气道慢性炎症性疾病，以气道高反应、嗜酸性炎症及黏液分泌为特点。IL-5诱导嗜酸性粒细胞的增殖与激活，在嗜酸性炎症中起重要作用。目前有研究表明，分泌IL-5的ILC2也可导致嗜酸性炎症。如，鼻内给予小鼠木瓜蛋白酶，发现其肺内嗜酸性粒细胞的数量增加，并存在其他肺白细胞，中性粒细胞、巨噬细胞、DCs、NK细胞、NKT细胞和B细胞，不影响ILC2对嗜酸性细胞的作用[18]。这些结果表明不管适应性免疫系统存在与否，ILC2在过敏性哮喘小鼠模型中均可导致嗜酸性细胞增多。肺ILC2和CD4+T细胞之间可能有直接作用。体外实验表明，CD4+T细胞可以通过IL-2信号激活ILC2，这与早期研究相符[19]。另一方面，ILC2的存在也促进了抗CD3/CD28诱导的CD4+T细胞的增殖、2型细胞因子生成[20]，促进炎症发生。ILC2也和参与哮喘的其他炎症细胞相互作用，包括巨噬细胞、γδT细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞，虽然这些相互作用很少被建立。有研究显示，ILC2可促进过敏原诱导的被选择性激活的肥大细胞（alternatively

activated macrophages，AAMs)的聚集[17]。Barnig等[12]同时发现ILC2和肥大细胞共位点特性。活体多光子显微镜跟踪健康小鼠皮肤的ILC2运动，发现ILC2与肥大细胞关联[19]。体外实验表明，IL-13通过肥大细胞抑制TNFα和IL-6释放，而这些IL-13是ILC2特定表达的，提示ILC2对肥大细胞的抑制作用[19]。剔除ILC2基因的小鼠模型中，嗜酸性粒细胞和AAMs聚集减少。ILC2剔除也增加了一些炎症细胞因子的水平，包括TNF-α、IL-1β、IL-23，也促进了生成IL-17A的

γδT细胞的激活，同样引起了气道中性粒细胞的增加。经过特殊处理，缺乏IL-5

和IL-13的小鼠中γδt细胞和中性粒细胞数量同样增加，这些结果表明ILC2对