战略VIII：羰基缩合反应导论资料

表1 自然的或合乎逻辑的合成子
8.3.1 二基团切断II: 1,3-二官能团化合物和 ,-不饱和碳基化合物
• 这一组化合物有可 能在两种氧化级， 将二羰基（ 1 ）和 - 羟基羰基（ 3 ）， 进行直接切断。烯 酮（ 4 ）放在本章 中讨论是因为它们 通常系由（3 ）脱 水而得。
一、1, 3 -二羰基化合物
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
合成
• 这一制取环酮的路线实际上是条制取不管是环状的，或是 象（18 ）之类的非环状的对称酮的通用路线，往后本书 将要用到它。
二、-羟基羰基化合物
• 这是在较低氧化级的同一种切断，但酯被醛或酮代替了。 化合物（19 ）看来似乎很复杂，但它只有一个可能的切 断，且其起始原料是两分子同一化合物。分析
• 我们需要一个比甲醛本身活性较差的甲醛等当物。最常的 方法是用曼尼奇反应，此中甲醛与一个烯醇化的成分和一 个仲胺发生反应。先是形成中间体（41）；此物与烯醇加 成形成曼尼奇碱（42）。 • 这些化合物可以 再经烷基化和消 除反应使之变成 甲叉酮类化合物， 即甲醛缩合反应 的产物，如（ 42 ） 转变成（44）。
8.3 战略VIII：羰基缩合反应导论
• 我们把诸如（1）,（2）和（3）之类的化合物作为 1,3-二 官能团化合物归集成一组，因为重要的是官能团的位置而 不在于它的类型。我们的逻辑是，官能团都可从醇，酮 （或醛），或酸通过取代反应衍生出来。还有，这三种化 合物可通过氧化或还原而相进行转化。 利用FGI 和C一X 切断 倒退至只具有合适氧化 级的含氧官能团的基本 骨架，然后再用我们打 算要讨论的二基团法来 切断C-C 键。
• 对二基团切断来说，例如（4），每个合成子都带有官能 团，而我们将用其中的官能团能帮助稳定亲核试剂或亲电 试剂的那种合成子作为开端（表1）。亲核试剂通常将是 烯醇盐（5）。与“直接”的亲电试剂（表1）结合起来， 必定就会形成1，3-关系，例如（4) 。
• 1, 2 和 1, 4 - 关系需要一个反常极性的合成子，例如 （6）、（7）或（8 )，与取自表1 的一个自然合成子相 结合，而这些关系要在以后讲，因为它需要一种新的逻 辑― 重接法的逻辑，而不用切断。
合成
• 用这一方法合成1,3-二羰基化合物时，作为第一步需对丙 二酸酯或其它简单 1,3-二羰基化合物进行酰基化。烯醇钠 或钾（58）的酰基化反应发生在氧上，但在相应的烯醇镁 （59）中，氧原子被金属所鳌合，让碳原子可以自由进行 反应。
• 天然产物布拉替能曾被认为具有结构式 ( 60) ，这是从分 离到的极少量样品的光谱分析中得到的结论。为与天然产 物作比较，必须合成化合物（60）的可信样品。切断C一 O键时就显示出一个烯醇（61) ，从而又可按通常的办法 切出一个1 , 3 一二酮（52）。据说的布拉替能：分析
• 注意：亲电试剂部分非得比烯醇部分更富亲电性。查耳酮 （30）显然可用（ 31）和（32）合成，因为只有（31） 能烯醇化而且醛（32）比酮（31）更富亲电性。
• 烯醇化的区域选择性依 然是重要的。酸 （ 33 ） 经切断得出一个不对称 酮（ 8 ）和活泼的、不 能烯醇化的化合物 （34）。
•
• 醇（68）最好作为化合物加以切断：用雷福马茨基反应 加以合成时可得好产率。
• 3一甲基一3,5-二羟基戊酸（MVA ) （69）是个极其重要 的生物合成中间体，人能用它合成甾体，植物能用它合成 萜类。MVA 有两个1,3 - 二羰基关系（70），其中之一可 被切断成（71）和（72）。若OH 和COOH 基团均被保 护成酯，我们就能用雷福马茨基法活化（72），最后将两 个保护基在一步反应中一举除去。
二、分子内反应
• 分子内反应尽管只涉及一个分子，仍然可能引起所有三个 问题；但由于这些羰基缩合反应通常是可逆反应，故在热 力学上可使通向形成稳定五元和六元环的途径占上风。因 此分子内反应比相当的双分子反应易于控制。
• 对称二酮（13）的 环化可按两种方式 进行。在酸或碱中， 按（ a ）反应生成稳 定的六元环化合物 （14），而不生成 稳定性较差的化合 物（15）。在酸性 中，生成（14）。
• 其它化合物可能需在切断前进行 FGI 。杂环试剂(21)系用 二醇（20）制得，而该二醇系从-羟基酮通过还原而得。 经切断，又显示出同一化合物的两个分子。
合成
• 有时将 - 羟基羰基 化合物氧化成 1,3 二羰基化合物。化 学家们曾为研究非 共轭烯酮的光化学 反应而合成化合物 (27) 。维悌希切断 给出1, 3 一二羰基 化合物(23)。对(23) 切断则显示了醛(25) 和 酯 (24) 之 间 的 一 个反应：它们有同 样的碳架。
• 一种有用的情况是在诸如（26）这类化合物中加入一个致 活基 COOEt 。经切断，知其需要一个碳酸衍生物：酯 CO(OEt) 2 （碳酸二乙酯）和半酰氯（ 24）（氯代甲酸乙 酯）都是供作这一任务用的优秀试剂。
• 芳基取代的丙二酸酯（27）通常系用此法制取，因为另一 可资替代的切断（a ) ，要求在芳基卤上作未知的SN2反 应.
• 如果用丙二酸酯（ 51)，即特定的烯醇等当物来代替该酯， 缩合反应就进行得非常好。丙二酸酯（51）可在反应条件 下完全烯醇化，而醛则仅能微弱烯醇化，且最富亲电性的 羰基依然是醛。通常往往使用弱酸和弱碱的混合物，因为 反应条件必须尽可能温和以便只鼓励最快的反应。产物可 按常法进行水解和脱羧，生成TM ( 49 ）。
一、自缩合
• 如果两个化合物 一样，选择性的 问题（即以上的 问题1 和3）也就 避免了。醛（5）， 对称酮（ 6 ) 和酯 （7）均可作为能 进行明确专一的 反应之实例。
• 不对称酮在烯醇化时的区域选择性可以通过改变条件而达 到目的。在碱中，动力学控制保证较为酸性的，通常位于 取代较少的碳原子上的质子被除去，例如（ 8 ）之变成 （ 9 ）。在酸中，通常取代较多的烯醇可被生成，例如 (10）。因此，在碱性和酸性条件下可从酮（8）形成不同 产物（11）和（12）。
个化合物充当亲电试剂（化学选择性）都必须是明确无疑 的，而且关于烯醉化的区域选择性也应该是毫无疑问的。 我们需要得到下列三个问题的明确而有利的回答： • 1 ．哪个化合物烯醇化？
• 2 ．它在哪一侧烯醇化？ • 3 ．哪个化合物充当亲电试剂？ • 我们现在有足够办法去解决几乎是最难对待的局面。在本 节中，我们要考察控制的办法。最易烯醇化的羰基化合物 同样也是最亲电的，这就是引起这些问题的原因。
三、,-不饱合羰基化合物
• - 羟基羰基化合物的脱水极为容易，因为拟予除去的质 子（27中的H ）是个烯丙基型质子，而产物（28）又是 共轭的。
• 对烯酮或其它的,-不饱和羰基化合物进行全面分析时， 应先作FGl 然后再作1, 3-dio 切断。脱水反应实际上往往 是在缩合过程中发生的，故中间体（27）无需加以分离。 在本例中，酸性催化剂给出好产率。分析
合成
六、维悌希和雷福马茨基（Reformatsky）试剂
我们遇见过系列特效的烯醇等当物，如维悌希试剂（66）
• 其它可供选用的，对于-羟基羰基化合物更为有用的等当 物是有机金属试剂。有机锌试剂（ 67 ）能与醛和酮反应 但不与酯反应，因此它们可从-卤代酯制得。这就是霄福
马茨基反应，它的优点在于-卤代酯很易制得。
• 分析极为简单，但一到合成就什么都成问题了。我们想使 酮（2）烯醇化，但难道醛（3）不会同样烯醇化吗？我们 想使（2）的烯醇化发生于甲基一侧以给出（4），但苄基 一侧的烯醇化却可能占优势。我们想使烯醇负离子（ 4） 进攻醛，但难道它就不会同样进攻另一分子（2）吗？
合成（无用）
• 对于一个明确而专一的缩合来说，哪个化合物烯醇化，哪
• 如欲获得脱羧产物，则可走捷径，那就是使用游离的酸， 例如丙二酸来代替酯。此酸的烯醇化几乎象酯一样良好， 且在反应条件下即可脱羧。这是制备重要的肉桂酸（55） 的最佳途径之一.
• 狄尔斯一阿德耳反应所需的亲二烯体可用本法制取。 (56） 的显而易见的狄尔斯一阿德耳切断可导出亲二烯体(57)， 后者显然是个丙二酸酯缩合产物．
• 二酮(16)按四 种方式（a-d） 烯醇化，而每 一烯醇给出四 个不同的产物 (17-20 ）。只 有产物（ 20 ） 是稳定的，甚 易 脱 水 成 （21），故 （ 21 ）是唯一 产物。
三、交叉缩合I：不能烯醇化的化合物的利用
• 一个化合物若不能烯 醇化，它在缩合中就 只能作为亲电组分起 反应。这类化合物可 概括成分子式（ 22 ）， 式中任一取代基均无 任何一质子。（23）、 （ 25 ）即为这种化合 物的几个实例。
• 切断（1）意 味着我们正在 找寻一个对烯 醇负离子进行 酰基化的反应。 这对于酯或酰 氯来说是可能 的。香料化合 物（5 ) （它有 香脂气味，浓 而持久）：可 被切断成为一 个酮的烯醇盐 和一个酯。
• 贝浮尔（Pival ) ( 9 ）是一种杀鼠药，它有三个酮基， 每一酮基与其余酮基均呈 l,3-关系。在两种可能的切断 中，( b ）可迅速返回至易得的起始原料。
在棒曲霉素的假设结构（35）的合成过程中，用1,3-二羰 基切断法对中间体（36）作分析时，揭示出活泼的不能烯 醇化的（37）和不对称酮（38）。
四、甲醛：曼尼奇（Mannich）反应
• 甲醛是不能烯醇化的活泼羰基化合物的一个突出的候选者。 使用这一化合物时的麻烦在于它过于活泼，重复地发生加 成从而使产物经由卡尼查罗反应转变成为诸如（40）之类 的化合物。
• 合成 这两个起始原料有同样的骨架，因此较好的办法将是使用 两分子醛（32）并随后进行氧化，正如我们在前一节中制 备（23）时曾经做过的那样，借此避免发生两种反应的可 能。尝试和误差法表明，最好在环氧化之前引进酰胺基。
8.3.2 战略IX ：羰基缩合反应中的控制
• 前面介绍了一系列基于羰基的优良切断法，但回避了 一切化学选择性和区域选择性。这些反应极为重要， 因而值得花时间去学会某些控制这两类选择性的方法。 所有的主要难点都涌现在烯酮（1）的合成中。