多发性硬化症的免疫学研究进展

中国神经免疫学和神经病学杂志２０１３年９月第２０卷第５期　Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ＆Ｎｅｕｒｏｌ　２０１３，Ｖｏ１．２０，Ｎｏ．５　

ｓｏｎ　ｄｉｓｅａｓｅ　ＥＪ］．Ｃｌｉｎ　Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１０，３３：１－４．　［９］Ｌ６ｈｌｅ　Ｍ，Ｒｅｉｃｈｍａｎｎ　Ｈ．Ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓ　ｉｎ　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ：ｗｈｙ　ｍｏｎｏａｍｉｎｅ　ｏｘｉｄａｓｅ　Ｂ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｃｏｕｌｄ　ｂｅ　ａ　ｇｏｏｄ　ｃｈｏｉｃｅ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｉｎｉｔｉａｌ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’Ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＢＭＣ　Ｎｅｕｒｏｌ，　２Ｏ１ｌ，ｌ１：１１２．　［１ｏ］蒋雨平，蒋雯巍．司来吉兰的临床研究进展及安全性［Ｊ］．中国　临床神经科学，２ＯＩ２，２０：４２４—４３３．　（收稿日期：２０１３－０３　１４）　（本文编辑：时秋宽）　

脑梗死的免疫学研究进展　

张雷　陆正齐　

摘要：　大量研究结果表明，脑梗死后免疫反应在其发病机制中起着非常重要的作用。脑梗死后的免疫反　应是一个极为复杂的过程，涉及多种免疫因子及免疫细胞，它们既与脑缺血损伤有关，又可对脑缺血产生保护作　用。对脑梗死免疫机制的研究将有助于为脑梗死的治疗提供新的手段，因此成为目前研究的热点之一。本文就　脑梗死的免疫学进展进行综述。　关键词：脑梗死；变态反应和免疫学　中图分类号：Ｒ７４３．３　文献标识码：Ａ文章编号：１ｏｏ６—２９ｅａ３（２Ｏｌ３）Ｏ５　Ｏ３５６一Ｏ４　

脑梗死是神经科最常见的疾病之一，其发病率　高，致残率高，已成为人类致死的主要疾病之一。　

其发病机制、病理生理过程非常复杂，目前尚缺乏　直接、有效的治疗方法来降低脑组织的损伤。大量　

研究结果表明，免疫反应在其发病机制中起着非常　重要的作用，涉及多种免疫因子及免疫细胞，它们　

既与脑缺血损伤有关，又可对脑缺血产生保护作　用。对脑梗死免疫机制的研究将有助于为脑梗死　

《愠删工业》－２００６年■２７■舅２２期　维　生、素　，、Ａｌ静　“黪　学，、　究　谚一羼　李婉张爱忠姜宁韩玉静　随着营养免缆学的深人研究．人们逐渐认识副营　养物质耐免疫功能影响的重要性　一个受损的免疫系　统将会导致发病毕和死亡率升高．从Ｉ斫降低动物的生　产效率　、有关疾病对动物生产性能影响的机制表明．提　高饲料的营养水平是增强动物的免疫功能、抵抗疾病　的重要措施。如果掌握ｒ营养与免疫之间相互作用的　机制．就可以从营养的角度来提高机体对疾病的抵抗　力　维，　索与免疫的商接关系还　十分清楚，但它作为　体内代谢多种化学反应的酶或辅酶．间接参与免疫细　胞的增殖、分化和ＤＮＡ、ＲＮＡ抗体的合成等，对机体免　疫系统生长、发育和肘免疫功能的影响极为重要　ｆ－ｔ　２０世纪７０年代以来．对维生索Ａ及其衍生物　在免疫领域的研究成为许多科研】　作者研究的热点。　住动物体内．维生素Ａ的代谢产物有视黄酵、视黄醛、　视黄酸３种形式　ＶＡ只存在于动物体中，植物中不　含ＶＡ．而含有ＶＡ原——胡萝ｈ素。ＶＡ对动物正常　生Ｋ和最适的免疫功能是必需的　缺乏ＶＡ时，动物　体内淋巴细胞刈　有丝分裂原刺激引起的反应降低，抗　体生成量减少．自然杀伤细胞活性降低，对传染病的易　感性增加　对动物补饲ＶＡ时．可以提高其抗体生成　饺．增强细胞毒性Ｔ一细胞活性．．　１　维生素Ａ对动物免疫功能的影响　１．１维生素Ａ产生免疫效应的途径及作用机制　维生索Ａ缺乏和过最都会导致免疫抑制　不同　形式的ＶＡ产生免缝效应的途径不同：视黄醇通过Ｂ　淋巴细胞介导或产生淋巴因子，增加免疫球强自合　成：视黄酸通过Ｂ淋巴细胞介导或产隹淋巴因子，促　进球蛋白合成：胡萝　索通过增强脾细胞增殖反应和　腹腔巨噬细胞产牛细胞毒网子的能力．起抑制肿瘤细　胞转移和促进免疫功能的作用．　视黄酵与视黄酸可有效刺激多形核嗜中性粒细　胞（ＰＭＮ）产生夫嚣的超氧化物，从而增强杀菌能力。视　李婉．黑龙江八一农墨失学动物科技学院．１６３３１９，黑龙　江大庆　张爱忠、姜宁、韩玉静．单位及通讯地址闻第一作者。　收稿日期：２００６４）８一ＩＯ　赞醇以磷酸视黄酯形式参与　糖转运至受体蛋　质．　进而合成特异性糖蛋白的过程　ｍ于糖蛋ｎ烂细胞膜　表面的重要组分。对细胞信息传递与粘着有重要作　用　所以与膜有荧的蛋白质糖基化的改变必然影响细　胞表面的识别机制．从而影响淋巴细胞的增殖与转运　及ＰＭＮ与巨噬细胞的吞噬作用　除此之外。细胞棱内　的受体与视黄酸结合后．Ｊ　复台物具有ＤＮＡ转录调　节因子的作用　体内外的试验研究表明．补充类胡萝　索可增强宿主防御功能和动物的生产性能　类胡萝　Ｉ、索可通过改变膜的流动性来渊　免疫细胞的功能，　还可通过调节许多其它独立或相互关联的细胞活动　而渊节免疫细胞功能。　１．２维生索Ａ剥免疫器官发育的影响　大最试验ｔⅡ：明．维生索Ａ是维持机体正常免疫功　能的承要营养物质．它参与机体免疫器官的生｛＝乏发　育．缺乏叫将造成免疫器官的损伤。缺乏维生索Ａ对　鸡免疫器官的损害程度为：法氏囊＞胸腺＞脾脏＞盲肠＞　扁桃体。鸡缺乏维生索Ａ时，扰体反应减弱，淋巴器官　的淋巴细胞衰蝎．胸腺和法氏褒的取量减轻．骨髓中　的骨髓样和淋巴样细胞分化电受到影响。Ｂ一胡萝ｈ紊　刘　胸腺的生长有显著的刺激作用，可使胸腺小淋巴细　胞的数最屁著增加。Ｔａｋｅｓｈｉ　Ｋｕｗａｔａ等（２０００）研究报　道．视黄醛衍生物对小鼠体内ｍ细胞生Ｋ产生很大　的作用。当ＶＡ缺乏时，小鼠的骨髓、脾、外周血液中的　骨髓细胞数量都显著增加　与正常的Ｔ、Ｂ淋巴细胞棚　比．在ＶＡ缺乏的早期，骨髓细胞就出现异常扩张，说　明这些骨髓细胞的异常扩张与ＶＡ的缺乏有着直接　的关系．．当ＶＡ缺乏时，小鼠的骨髓细胞生命周期的正　常细胞凋亡过程受到抑制，致使骨髓细胞的数量增　加　研究表明。视黄醛衍生物对于机体的内环境稳定　性、骨髓细胞的数最均起到关键的控制作用。ＶＡ缺乏　影响了细胞传导的信号传导途径，进而引发各种骨髓　组织增殖性疾病。　Ｉ．３维生豢Ａ对细胞免疫的影响　维生索Ａ参与细胞免疫过程，维生素Ａ对抗体合　成　Ｔ细胞增殖、单核细胞吞噬机能都很重要，它能增强　ｒｒ细胞抗原特异性反应，通过提高细胞膜和免疫细胞溶　闲腆的稳定性而提高免疫能力，具有抗感染作　。

·３６·　山东化工　ＳＨＡＮＤＯＮＧ　ＣＨＥＭＩＣＡＬ　ＩＮＤＵＳＴＲＹ　２０１６年第４５卷　治疗多发性硬化症新药富马酸二甲酯的合成研究　于雅鑫　，阎　墨　，高海鹰　（１．吉林省药物研究院，吉林长春１３００６１；　２．吉林省食品药品审评中心，吉林长春１３００６１）　摘要：以马来酸酐和甲醇为原料，四氯化锡为酯化催化剂，硫化钠为异构化试剂，一步反应合成了多发性硬化症新药富马酸二甲　酯，最佳工艺条件为ｎ（马来酸酐）：ｎ（甲醇）：ｎ（四氯化锡）＝１：１０：０．０１，反应２．５ｈ。收率７６％。　关键词：富马酸二甲酯；马来酸酐；催化剂；四氯化锡　中图分类号：ＴＱ２２５．２４　文献标识码：Ａ　文章编号：１００８—０２１Ｘ（２０１６）０２—００３６—０１　

Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｏｎ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｍｕｌｔｉｐｌｅ　Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　Ｄｒｕｇ　Ｄｉｍｅｔｈｙｌ　Ｆｕｍａｒａｔｅ　Ｙｕ　Ｙａｘｉｎ　，Ｙａｈ　Ｍｏ　，Ｇａｏ　Ｈａｉｙｉｎｇ　（１．Ｊｉｌｉｎ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ　１３００６１，Ｃｈｉｎａ；　２．Ｃｅｎｔｅｒ　ｆｏｒ　Ｆｏｏｄ　ａｎｄ　Ｄｒｕｇ　Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｊｉｌｉｎ　Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ　１３００６１，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｄｉｍｅｔｈｙｌ　ｆｕｍａｒａｔｅ，ｔｈｅ　ｎｅｗ　ｄｒｕｇ　ｆｏｒ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ｗａｓ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ　ｆｒｏｍ　ｍａｌｅｉｃ　ａｎｈ）ｒｄｒｉｄｅ　ａｎｄ　ｍｅｔｈａｎｏｌ　ｂｙ　ｏｎｅ　ｓｔｅｐ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｒｅｓｅｎｃｅ　ｏｆ　ｓｔｉｎｎｉｃ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ　ａｎｄ　ｓｏｄｉｕｍ　ｓｕｌｆｉｄｅ　ａｓ　ｔｈｅ　ｃａｔａｌｙｓｔ　ａｎｄ　ｉｓｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｒｅａｇｅｎｔ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔｈｅ　ｏｐｔｉｍｕｍ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ　ａｓ　ｆｏｌｌｏｗ：ｔｈｅ　ｍｏｌａｒ　ｒａｔｉｏ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｆｕｍａｒｉｅ　ａｃｉｄ，ｍｅｔｈａｎｏｌ　ａｎｄ　ｓｔｉｎｎｉｃ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ　ｗａｓ　１：１０：０．０１，ｒｅｆｌｕｘｉｎｇ　ｆｏｒ　５　ｈ，ａｎｄ　ｔｈｅ　ｙｉｅｌｄ　ｗａｓ　ｕｐ　ｔｏ　７６％．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ｄｉｍｅｔｈｙｌ　ｆｕｍａｒａｔｅ；ｍａｌｅｉｃ　ａｎｈｙｄｒｉｄｅ；ｃａｔａｌｙｓｔ；ｓｔｉｎｎｉｅ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ　富马酸二甲酯（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ　Ｆｕｍａｒａｔｅ，ＤＭＦ），化学名（Ｅ）一　２一丁烯二酸二甲酯，既是一种性能优良的防腐剂…，还是一　种治疗重症银屑病的口服药　Ｊ。近年来的研究发现，富马酸　二甲酯具有免疫调节作用，已被开发用于治疗多发性硬化症　（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＭＳ）并于２０１３年获ＦＤＡ批准，其有望成　为治疗ＭＳ的首选用药　“　。　ＤＭＦ的工艺路线主要是分为两种：一是以富马酸为原　料，浓硫酸为催化剂，与甲醇发生酯化反应得到ＤＭＦ；二是以　马来酸酐为原料，以浓盐酸／浓硫酸为催化剂，与甲醇进行异　构化酯化反应合成ＤＭＦ，或是以浓盐酸为催化剂，先将马来　酸酐水解异构化合成富马酸，然后以浓硫酸为催化剂，与甲　醇酯化合成ＤＭＦ　－Ｔｊ。与富马酸法相比，马来酸酐法原料来　源广泛、价格低廉，且催化剂可选择的范围广，已成为合成　ＤＭＦ的首选。传统工艺中多使用浓硫酸、浓盐酸等强酸性催　化剂，设备腐蚀和环境污染均十分严重　。本文采用马来　酸酐法，以用四氯化锡取代了传统的催化剂，并加入硫化钠、　溴化钠等多种辅助催化剂一步合成了ＤＭＦ，该法反应时间　短、操作简便、适于工业化生产。　１实验部分　Ｉ．１　富马酸二甲酯的合成　将马来酸酐（购自Ｓｉｇｍａ—Ａｌｄｒｉｃｈ公司，８　ｇ，０．０８ｍｏ１）和　甲醇（３２ｍＬ）混合加入三口烧瓶中，搅拌溶解（约５ｍｉｎ），向　反应体系中加入四氯化锡（２　ｇ，０．００８　ｍｏ１）浓磷酸（５　ｍＬ）、　硫化钠（２．１　ｇ，Ｏ．０３　ｍｏ１）和溴化钠（２　ｇ，０．０２　ｍｏ１），体系加热　回流反应２．５　ｈ。反应结束后，减压蒸除甲醇，待溶液刚析出　晶体时即倒入冷水中搅拌，有大量白色晶体析出。过滤，滤　饼用水洗涤至中性，真空干燥得产品９．１ｇ，收率７６％。　１．２　富马酸二甲酯的表征　ＩＲ（ｅｍ　）：３０６１，３００８，２９５５，２８５１，１７１８，１４３６，１３０５，　１１９０，１１５５，１００２，８８０，７７５，６７０，５２１，３４２，２４０；ｍ．Ｐ．１０３～　１０４℃。　２结语　以马来酸酐和甲醇为原料，四氯化锡为酯化催化剂，硫　化钠为异构化试剂，一步反应合成了多发性硬化症新药富马　酸二甲酯，最佳工艺条件为ｎ（马来酸酐）：ｎ（甲醇）：ｎ（四氯　化锡）＝１：１０：０．０１，反应２．５ｈ，收率７６％。　参考文献　［１］雷存喜，俞善信．硫酸氢钠催化合成富马酸二甲酯［Ｊ］．　应用化工，２００１，３０（１）：２２—２３．　［２］Ｓｃｈｗｅｃｋｅｎｄｉｅｋ　Ｗ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｐｓｏｒｉａｓｉｓ　ｖｕｌｇａｒｉｓ［Ｊ］．Ｍｅｄ　Ｍｏｎａｔｓｓｃｈｒ，１９５９，１３（２）：１０３—１０４．　（下转第４２页）　

第３１卷第１期（第８３页）　２０１４焦　湖北民族学院学报・医学版　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｈｕｂｅｉ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｆｏｒ　Ｎａｔｉｏｎａｌｉｔｉｅｓ・Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｄｉｔｉｏｎ　Ｖ０１．３１　Ｎｏ．１　Ｐ．８３　２０１４　系统性硬化症中医药治疗研究进展　严艳玲　，蔡杰　，赵晓丹　，向　阳　１．湖北民族学院（湖北恩施４４５０００）　２．湖北民族学院民大医院（湖北恩施４４５０００）　【关键词】系统性硬化症；中医药；综述　【中图分类号】Ｒ２５９　【文献标识码】Ａ　【文章编号】１００８—８１６４（２０１４）０卜００８３—０３　硬皮病又称系统性硬化症（Ｓｙｓｔｅｍｉｃ　Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，　ＳＳｃ）是一种原因不明的局限性或弥漫性皮肤增厚　为显著特征并以内脏器官结缔组织纤维化、硬化、萎　缩为特点的自身免疫性疾病。可将其分为弥漫型、　局限型、肢端型、ＣＲＥＳＴ综合征、重叠综合征、混合　性结缔组织病及无皮肤硬化的系统性硬化症。临床　表现主要以雷诺现象、皮肤、肌肉、关节、食道、肺、肾　等的改变最为常见。目前西医治疗大都采用抗纤维　化、抗炎等药物，具有较大的毒副作用，不易长期服　用；而中医则认为ＳＳｃ属于“痹症”中的“皮痹”、“脉　痹”和“五脏痹”范畴，多数学者治疗本病采用温阳　补肾健脾、活血化瘀通络等方法，取得了良好疗效，　而且还可以减轻或避免西医治疗本病的毒副作用。　因此，探讨中医药治疗和改善ＳＳｃ的预后具有极其　重要的作用，现将中医药治疗ＳＳｃ的文献综述如下。　１　中医对ＳＳｃ的辩证分型　１．１　络病学说吴以岭¨　认为气血之体，以通之　用，从络病理论将ＳＳｃ辨证分为５型：寒邪阻络、肺　卫不宣型，寒凝腠理、脾肾阳虚型，痰浊血瘀阻络型，　气血两虚、脉络失荣型和湿热阻络型。郭刚　运用　吴以岭络病理论，针对不同类型采取不同中药治疗　ＳＳｃ　４１７例，总有效率９４．２４％。蒋富斌　从络病理　论看ＳＳｃ，认为其病在络。由于素体虚弱，外邪趁虚　而入，寒邪凝结、痰瘀阻络而致本病。赵党生等＿４　认为ＳＳｃ由血瘀所致。将皮痹血瘀证的病因病机归　纳为：因虚至瘀、外邪致瘀、寒凝致瘀、气痰致瘀，瘀　阻于皮肤，肌肉、脉络、筋骨则致本病。　１．２脏腑病变学说范永生　从肺病论治ＳＳｃ，认　为ＳＳｃ属于中医“皮痹”范畴，皮痹之为病，先起于　皮毛，将其辨证为“肺虚挟感、肺气虚、肺脾两虚、肺　通讯作者向阳，博士，教授，硕士生导师。　肾两虚型”。肺气亏虚不能正常的通调水道，朝百　脉，故使皮肤失去濡养，变硬如革，干燥无汗；肺气亏　虚不能为脾肾清肃水谷精微，致脾肾两虚。邓铁　涛　根据肺脾肾相关理论，将本病主要分为肺脾亏　虚和脾肾亏损两个证型。肺脾亏虚型证见皮肤如　革，干燥，甚则萎缩，皮纹消失，毛发脱落等；脾肾亏　损型证见呼吸无力，吞咽困难，关节僵直，关节畸形，　腰膝酸痛，甚则骨质脱钙。赵氏【　也认为本病是脾　肾阳虚，肺卫不固，外寒乘虚而人，阻于皮肤肌肉。　脾主肌肉，肺主皮毛，肌肉皮毛失养则发为皮痹。　总之，ＳＳｃ属于异质性疾病，因个体差异、机体　免疫状况及环境刺激因素的不同，其病变累及的范　围和进展也不尽相同，因而ＳＳｃ的发病可能同时涉　及络病和脏腑病，而对于某一患者，某一时期可能以　络病为主，另一时期则表现为脏腑病。即使以络病　或脏腑病表现为主，随着病情的变化其分型也会随　之改变。　２中药治疗ＳＳｃ实验研究　２．１　温阳活血通络药物对ＳＳｃ成纤维细胞的实验　研究药理学研究表明，温阳补肾类中药对体外培　养的成纤维细胞的增殖有直接而显著抑制作用。卞　华等　通过用ＳＳｃ患者含药血清培养人成纤维细胞　４８　ｈ后，四甲基偶氮唑蓝（ＭＴＴ）法和流式细胞仪分　别测定细胞增殖和细胞周期，结果显示温阳化浊通　络方可抑制ＳＳｃ患者皮肤成纤维细胞进人细胞分裂　周期及其增殖，并对其干预不具有选择性。　吕芹等　用温阳化浊通络方作用于ＳＳｃ皮肤成　纤维细胞，并通过ＲＴ－ＰＣＲ方法检测其Ｉ、ＩＩＩ型胶原　基因ｍＲＮＡ的表达，结果发现温阳化浊通络方联合