MDS的实验室诊断预后分层及去甲基化治疗

Ａｌｏｙｓｉｕｓ等对ａｌｌｏ ＨＳＣＴ后２６例ＭＤＳ患者进行了ＤＬＩ治疗，１６例在供者成分下降时进行ＤＬＩ，１４例有效，４例遗传学复发者均有效，而６例形态学复发者无效。

５．移植前治疗：对于ＲＡＥＢ甚至已转为白血病的患者，移植前是否应该化疗的问题存在争议，目前多数专家主张尽早移植，减少化疗，有利于降低ＴＲＭ率，改善存活。

Ｎａｋａｉ等报告２８３例同胞配型相合ＨＳＣＴ的ＭＤＳ患者，高危ＭＤＳ患者移植前未化疗组与化疗缓解后移植组比较，５年ＯＳ率分别为５７％和５４％，ＲＲ率分别为２６．２％和２７．６％，患者并未从移植前化疗中受益。

地西他滨（ＤＡＣ）通过对ＤＮＡ甲基转移酶的灭活作用而产生抗肿瘤效果。

一项研究显示１７例ＭＤＳ患者在移植前接受ＤＡＣ治疗，其中１４例为ＲＡＥＢ或ＲＡＥＢ转为ＡＭＬ，随访１２个月发现１１例存活，其中５例仍为完全缓解状态，提示ＤＡＣ序贯ＨＳＣＴ治疗不增加毒性并能改善预后，当然还需大规模前瞻性临床试验以验证。

６．移植合并症：ＭＤＳ移植失败的主要原因是移植后的合并症，复发是最主要的合并症和死亡原因之一，而复发的发生率与疾病的状态有关。

ＭＤＳ患者预处理相关的毒性比其他疾病要严重，尤其是病史较长、输血依赖者更加明显，可能与患者移植前一般状态差、长期输血导致体内铁负荷增加、粒细胞减少容易使病原菌在体内定植等因素有关。

因此要重视移植前患者的支持治疗，保护患者脏器功能。

四、儿童ＭＤＳ的治疗年长儿童ＭＤＳ的表现与成人基本相同，而婴幼儿多表现为ＪＭＭＬ，其他类型少见，可合并其他先天性异常，预后差。

Ｆｒａｎｃｏ等总结了１００例ＪＭＭＬ患儿移植资料，显示５年ＤＦＳ率为５５％和４９％，ＲＲ率为３５％，多因素分析显示年龄≥４岁及女性是预后差的独立危险因素。

ａｌｌｏ ＨＳＣＴ是目前治疗ＭＤＳ的有效方法，移植技术的进步使ＴＲＭ率和ＲＲ率不断降低，细化评估指标、密切随诊将优化移植疗效，而新药的开发和应用有可能改善治疗效果。

慢性粒-单核细胞白血 病(CMML)（单核细胞 >1,000/ mcl 血） <5
21~30
5~20
原发MDS分型系统 2008 WHO分型
分 类 外周血 骨 髓
一系细胞增生异常≥10%，原始细胞 <5% 只有红系发育异常，原始细胞<5%， 铁粒幼细胞≥15% ≥2系细胞增生异常且>10%，原始细 胞<5%，铁粒幼细胞≥15% 单系或多系增生异常，无Auer小体， 原始细胞5%~9% 一系或两系血细胞减少 难治性血细胞减少伴有 单系增生异常（RCUD） 环形铁粒幼细胞性贫血 （RARS） 贫血，无原始细胞

DNA 甲基化
NH2 H N
N NH2
CH3
O N H
O
N
H
Cytosine
SAM
DNA甲基转移酶
5-MethylCytosine
SAH
• DNA 的甲基化是在DNA 甲基化转移酶（DNMTs）的作用下使CpG二核苷酸5'端
的胞嘧啶转变为5'甲基胞嘧啶。这种DNA 修饰方式并没有改变基因序列，但是它调 控了基因的表达
20–79
<10
ZO-1
FHIT
Closed a small ring protein
Open reading frame
<10
<10
Adapted from Claus R. and M. Lubbert. Oncogene. 2003;22:6489-96.
p15INK4b
定位于染色体9P21位点附近
SAM = S-adenosyl methionine; SAH = S-adenosyl homocysteine. /leukemia/methylation.

DNMT1
CH3
CH3 CH3
全甲基 化DNA
CG CG CG GC GC GC
CH3 CH3 CH3
CH3 CH3 CH3
CG CG CG DNMT3a GC GC GC DNMT3b
CG CG CG GC GC GC
CH3 CH3 CH3
CG CG CG GC GC GC
CH3 CH3 CH3
CpG Islands
- China
Australia / New Zealand Canada / Latin America - Canada - LA Africa / Middle East
Incidence Rate (per 100,000)
3.8 3.6 3.6 3.6 2.8 2.8
2.8
3.6 2.9 3.8 2.9 2.8
DNA甲基化
DNA 甲基化是最早发现的基因表观修饰方式之一
DNA甲基化主要形成5－甲基胞嘧啶（5-mC）和 少量的N6-甲基嘌呤（N6-mA）及7－甲基鸟嘌呤 （7-mG）
DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、DNA 稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变，从 而控制基因表达。
NH2 H
从而导致： 外周血细胞水平异常低下（细胞减少症） 血细胞功能和形态异常（发育不良） 恶性克隆中可能存在细胞遗传学异常
恶性克隆细胞逐渐取代正常造血
特征
MDS典型特征: 骨髓中异常增高的原始细胞 外周血成熟细胞减少 发育异常的外周血细胞功能异常
细胞遗传学
细胞遗传学异常较常见 (> 50%) Düsseldorf Registry: 1080例MDS患者染色体异常的发生率

10
54 83
20
22 24
30
1 1
40
0 1
Time (months)
•
Shen L et al. J Clin Oncol 2009; 28:605
地西他滨剂量与甲基化变化相关
体外实验证明 低剂量地西他滨对甲基化水平改变为剂量依赖
70
MD Anderson Decitabine剂量与疗效研究 显示20mg/m2/day去甲基化效果最强
• 达珂半衰期0.5h，无法达到剂量累计疗效 • 20mg/m2/day 1h静脉输注血药浓度显著大于其它给药方式
Karahoca and Momparler Clinical Epigenetics 2013, 5:3
临床实验表明：20mg/m2/day血浆浓度最高 相对其它给药方案治疗反应更高
每次给药剂量超标：50mg/次 ×3d
治疗有效率减低
治疗反应没有增高，毒性增加
达珂用药剂量计算器—精准用药 最佳疗效
目录
规范应用地西他滨标准剂量及方案
地西他滨治疗MDS疗程推荐与生存获益
地西他滨治疗MDS的疗程间隔与不良反应管理
MDS去甲基化治疗过程
MDS 治疗目标
• • • • • •
减少或摆脱输血 改善骨髓功能 可能需要至少4个疗程以上起效 改善生活治疗 延长生存 通过持续治疗维持疗效
MDS (advanced) MDS (advanced)
CR 24%, PR 10%, HI 14% CR 9%, PR 8%, HI 13%
与支持治疗组相比较，有PFS获益
Decitabine
MDS (advanced)
CR 34%, PR 1%, CRi + HI 37%