生物碱-结构

第九章生物碱

[学习要求]

掌握 1、生物碱碱性大小的影响因素

2、生物碱的提取分离方法

3、生物碱的鉴别方法

熟悉 1、生物碱的分类特点

2、生物碱成盐过程的特点

3、离子交换色谱法的原理

了解 1、生物碱类化合物的结构鉴定方法

[重点内容]

1、生物碱类化合物的基本结构类型：肽类、有机胺类、杂环衍生物类还包括吡咯衍生物、吡啶衍生物、莨菪烷衍生物、喹啉衍生物、异喹啉衍生物、吖啶酮衍生物、吲哚衍生物、咪唑衍生物、喹唑酮衍生物、嘌呤衍生物、甾体类、萜类生物碱。

2、生物碱类化合物的理化性质：①多数生物碱呈结晶形状态, 有的则为非晶形粉末,少数是液体，绝大多数生物碱呈无色状态, 仅少数具有高度共轭体系结构的生物碱显出种种颜色；②绝大多数仲胺和叔胺生物碱具有亲脂性, 易溶于苯、氯仿、乙醚、丙酮、醇等有机溶剂，生物碱的盐尤其是小分子的有机酸盐和无机酸盐多易溶于水，而难溶于有机溶剂。不同的酸与不同的生物碱结合生成的盐，具有不同的溶解度，季铵类生物碱由于碱性强、离子化程度大、亲水性强，故较易溶于水；③生物碱都具有碱性，因为其分子中氮原子上的孤对电子能接受质子而显碱性；④生物碱的旋光性易受PH值、溶剂等因素影响。

3、影响碱性强弱的因素：生物碱的碱性强弱与氮原子的杂化方式、诱导效应、诱导－场效应、共轭效应、空间效应以及分子内氢键形成等因素有关。①杂化方式：生物碱分子中氮原子孤对电子对处于杂化轨道中，其碱性强弱随杂化度升高而增强；②诱导效应：氮原子所连接的基团如为供电基团则碱性增强，如为吸电基团基团则碱性减弱；③诱导—场效应：使生物碱的碱性降低；④共轭效应： 若生物碱分子中氮原子孤对电子成p-π共轭体系时, 通常情况下, 其碱性较弱；⑤空间效应：若生物碱的空间环境不利于氮原子接受质子，其碱性减弱；反之，则碱性增强；⑥分子内氢键形成：若生物碱分子结构中氮原子附近存在羟基、羰基等取代基团，碱性增强。

￥７０　Ｗｏｒｌｄ　Ｎｏｔｅｓ　ｏｎ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２０１７，Ｖｏ１．３８，Ｎｏ．５　

五环胍类生物碱的结构、合成及生物活性　

王世浩１，徐志ｚ编译，冯连顺　审校　（１湖北工程学院，孝感４３２０００￣　２武汉科技大学化学与工程技术学院，武汉４３００８１　３武汉药明康德新药开发有限公司，武汉４３００７５）　

摘要：五元胍类生物碱是目前分离得到的结构最为复杂的胍类生物碱。该类化合物由于具有独特的结构、优良的理化性质　和多样的生物活性，引起了科学家的极大兴趣。本文将重点介绍此类天然产物的合成方法及其生物活性，以期为今后设计合成　此类活性化合物指明方向。　关键词：五元胍类生物碱；海洋天然产物；合成；构．效关系；作用机制　中图分类号：Ｒ９１４．２　文献标识码：Ａ　文章编号：１００１．８７５１（２０１７）０５．０Ｓ７０—０５　

１　引言　众所周知，自然界蕴藏着极为丰富的药用资　

源，据估计目前一半以上的临床上使用的药物源于　

天然产物。天然产物具有结构多样性，为新药的研　发提供全新骨架。对天然产物进行结构修饰，无疑　

是解决日益严峻的耐药性问题的重要策略。令人兴　奋的是，近年来研究发现，在浩瀚的海洋中存在着　

储量巨大、活性独特、结构新颖的次生代谢产物，　

因此海洋天然产物越来越引起科学家们的注意。由　于收集、分离和提纯等技术的限制，目前仍有海量　

的海洋天然产物未被开发利用。尽管源于陆地的天　然产物在新药的研发中一直占据着主导地位，但　

是随着技术的不断进步，近几十年来，科学家在基　于海洋天然产物的新药研发领域仍取得了令人瞩目　

的成果。不仅众多基于海洋天然产物的新分子目前　处于ｌ临床前或不同临床研究阶段，而且诸如阿糖胞　

苷、阿糖腺苷、齐考诺肽、∞．３一脂肪酸乙酯、甲磺　

酸艾瑞布林、色瑞替尼和曲贝替定等７个源于海洋天　然产物的药物被美国ＦＤＡ批准用于临床治疗各种疾　病，故海洋天然产物无疑是今后新药的重要来源。　

胍（又称亚胺脲、氨基甲脒等）类化合物为一系列　

常見生物鹼之名稱及其結構（97/02/01）

編號 英文名 中文名 結構式

1 abrine 相思子鹼

NCH

2

HCHCOOH

NHCH

3

1

2 acanthoidine 去氫飛廉定 CH

2CH

2CH(CH

2)

3NHCH

H

3COH

3CO

NHCH=NH

2NH

3 aconifine 烏頭芬鹼

OCH

3OH

HO

CH

2HO

OCH

3

OCH

3OAcOOCH

3O

NH

3CH

2COH

3H

4 aconine 烏頭原鹼

HO

CH

2HO

OCH

3

OCH

3OCH

3OH

OCH

3

H

3CH

2CN

OHOHH

4H

5 aconitine 烏頭鹼

OCH

3OH

HO

CH

2HO

OCH

3

OCH

3OAcOOCH

3O

NH

3CH

2CH

5H

6 acorifoline 尖葉石松鹼 H

H

3C

6N

HOHO

1

7 acronycine 降真香鹼

NOO

CH

3

CH

3OCH

3

CH

3

7

8 actinidine 獼猴桃鹼

NCH

3

H

3C

8

9 actinodaphnine 黃肉楠鹼

NH

3CO

HO

HOO

9H

10 acutumine 尖防己鹼

N

O

OCH

3OCH

3CH

3H

3CO

H

OOH

Cl

H

10

11 adhatodine 鴨嘴花定鹼 NN

NHCH

3COOCH

3

11

12 adlumidine 山緣草定鹼 OO

ON

OOOCH

3

H

H

12

2

13 adouetine X 蛇婆子鹼X NHO

CH

HCCH

2O

CHCHH

3C

H

3C

CHO

N

H

HN

CHCH

2CHH

3C

H

3CCH

3

CH

3

N(CH

3)

2H

C

CH

O

13

14 agroclavine 田麥角鹼 N

HNHHCH

3

CH

3

14

15 ajacine 洋翠雀鹼 NOCH

3

CH

2

OOCH

3OHOHOCH

3

H

3CH

2COCH

3

O

N

HCOCH

315

16 ajaconine 洋翠雀康寧 OCH

2

H

OH

H

CH

3NHOH

2CH

2C

16

17 ajmalicine;

δ-yohimbine 四氫蛇根鹼；

δ-育亨賓[鹼] NN

OHHH

HCH

3

H

C

第八章 生物碱类药物分析

练习思考题

1. 生物碱类药物的鉴别反应有哪些？

2. 试用理化方法区别、鉴别阿托品、奎宁、吗啡与咖啡因。

3. 某一药物与生物碱沉淀剂发生沉淀反应，是否可以断定这一药物是生物碱？若与生物碱

沉淀剂发生阴性反应，能否肯定该药不是生物碱？为什么？

4. 生物碱类药物中主要特殊杂质是什么？可用哪些方法检查？试举2～3例。

5. 生物碱类药物在TLC分析中，为什么必须以游离碱形式展开？可采用什么办法解决？

6. 试述中和法与非水碱量法的异同点？

7. 非水滴定法测定生物碱类药物时要注意哪些问题？写出常用非水溶剂、滴定剂和指示

剂。

8. 非水碱量法测定有机碱药物的氢卤酸盐、硫酸盐、硝酸盐时会有何干扰？如何消除干扰

（分别叙述）？

9. 试述硫酸奎宁以冰醋酸为溶剂，用HClO4直接滴定时的反应当量。

10. 提取酸碱滴定法测定生物碱含量是利用了生物碱的什么性质？说明测定原理。

11. 在生物碱的提取酸碱滴定法中，选择碱化试剂时应注意什么问题？最常用的碱化试剂是

什么？它有什么优点？

12. 在提取酸碱滴定法中，对提取溶剂的要求是什么？

13. 提取酸碱滴定法中用氯仿做提取溶剂时，为什么通常蒸至近干，加一定量酸后再将氯仿

除尽？

14. 试述酸性染料比色法测定药物含量的原理及影响定量测定的关键因素。

15. 酸性染料比色法测定生物碱类药物时必须选择合适的水相pH，若pH太低或太高将会发

生什么不良影响，试说明原因？

16. 酸性染料比色法中，水分对测定有何影响？

17. RP-HPLC法测定碱性药物时，采用ODS柱作为分析柱，存在着哪些问题？原因何在？如

何解决？

18. 硫酸阿托品片含量测定：取本品20片，称重，研细，取片粉适量，加水至50mL，过滤，

取续滤液作为供试品溶液。另取本品对照品适量，制成50μg/mL的溶液。取对照品溶液

和供试品溶液各2.0mL，置分液漏斗中，加10mL氯仿，2mL溴甲酚绿溶液，振摇，分取