Chk1蛋白激酶及其抑制剂的研究进展
- 格式:pdf
- 大小:917.22 KB
- 文档页数:4
蛋白质后翻译修饰与抗肿瘤药物研究进展自DNA双螺旋结构的发现,人们对于基因组的研究逐渐深入,以至于我们能够理解基因编码蛋白质的过程。
然而,蛋白质的合成远不止于基因的转录和翻译,还需要经过一系列的“后翻译修饰”过程。
这些修饰不仅丰富了蛋白质的功能,而且在抗肿瘤药物研究领域也发挥着重要作用。
一、蛋白质后翻译修饰的种类和功能蛋白质后翻译修饰主要包括糖基化、磷酸化、甲基化、乙酰化、SUMOylation 等多种方式。
这些修饰可使蛋白质的结构、功能、互作等发生重大变化,从而影响细胞的信号转导、代谢、生长等过程,是细胞调控的重要手段。
以糖基化为例,它是将一种或多种糖基连接在蛋白质分子上的过程,可分为N-糖基化和O-糖基化两大类。
在细胞内,糖基化可参与蛋白质的折叠、生成和丝氨酸/苏氨酸酰基转移、介导蛋白质的互作及免疫识别等多种生物学过程。
此外,研究也表明,糖基化与肿瘤关系密切,如多种抗癌药物的作用机制与糖基化有关。
二、蛋白质后翻译修饰与细胞周期人体的细胞周期可分为G0期(静止期)、G1期(前生长期)、S期(合成期)、G2期(后生长期)和M期(有丝分裂期)五个阶段。
细胞周期的调控是复杂的,涉及许多蛋白质,其中包括一些经常发生翻译后修饰的蛋白质。
例如,CHK1是一种蛋白激酶,具有重要的细胞周期调控作用。
当DNA损伤发生时,CHK1受到磷酸化修饰而活化,并阻断细胞周期转化到下一阶段,从而为DNA修复创造时间和机会。
另一个例子是Rac1,它是小GTP酶的一种,参与细胞周期调控的同时,还可被糖基化修饰,从而增强它的稳定性和功能。
三、抗肿瘤药物翻译后修饰的靶点在抗肿瘤药物的研究过程中,蛋白质后翻译修饰成为了一种重要的研究对象。
抗肿瘤药物可以通过干扰特定蛋白质的翻译后修饰来发挥抗肿瘤作用。
在这些药物中,蛋白激酶抑制剂是最常用的。
以肝素为例,它是目前应用最广泛的抗肿瘤药物之一。
实验证明,肝素可通过靶向甘露醇硫酸化酶(HS)等显著减少HS活性,依赖于HS在肿瘤细胞内产生的一种糖基化修饰,从而发挥抗肿瘤效应。
Chk1和p53在肿瘤细胞S期DNA损伤检查点中的复杂关系研究的开题报告研究背景DNA损伤是导致肿瘤发生的重要原因之一。
在S期DNA损伤检查点中,Chk1和p53两种蛋白质扮演着关键角色。
Chk1是一个重要的激酶,在DNA损伤发生后,能够磷酸化多个底物,从而激活细胞周期的检查点,阻止细胞进入有问题的S期。
与此同时,DNA损伤也会导致p53的活化,从而促进细胞凋亡、修复和细胞周期的阻滞。
然而,Chk1和p53在S期DNA损伤检查点中的作用还没有完全澄清,尤其是它们之间的相互作用和调节机制。
研究目的本研究旨在探究Chk1和p53在肿瘤细胞S期DNA损伤检查点中的复杂关系。
具体研究目的包括:1. 确定Chk1和p53在S期DNA损伤检查点中的相互作用关系。
2. 探究Chk1和p53在S期DNA损伤检查点的调控机制。
3. 研究Chk1和p53在肿瘤细胞中的表达模式及其与肿瘤发生的关系。
研究内容本研究将从以下几个方面展开:1. 针对Chk1和p53在S期DNA损伤检查点中的相互作用,我们将通过免疫共沉淀和荧光共定位实验来探究它们之间的相互作用关系。
2. 针对Chk1和p53在S期DNA损伤检查点的调控机制,我们将对Chk1和p53的下游底物进行筛选,并研究它们在细胞周期中的表达模式及功能。
3. 针对Chk1和p53在肿瘤细胞中的表达模式及其与肿瘤发生的关系,我们将在大量肿瘤标本中检测Chk1和p53的表达水平,并分析其与肿瘤发生的相关性。
研究意义本研究的意义在于深入理解Chk1和p53在S期DNA损伤检查点中的作用、相互作用和调控机制,揭示它们之间在肿瘤发生过程中的复杂关系,为肿瘤治疗提供新的靶点和方法。
Chk1及其抑制剂调控肿瘤作用机制研究作者:于祥菊宋碧莹刘滢吕冬霞来源:《医学信息》2019年第19期摘要:细胞周期检查点激酶1(Chk1)是由抑癌基因Chk1编码的丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr 激酶),广泛存在于哺乳动物细胞内。
近年来,多项国内外研究表明Chk1及其抑制剂能调控肿瘤的形成与发展。
基于此,本文以Chk1及其抑制剂的概况和应用为基础,总结其多向调控肿瘤细胞的作用机制,旨在为Chk1及其抑制剂的临床应用和开发、相关药物的研发提供参考。
关键词:Chk1;抑制剂;肿瘤细胞;抑癌基因中图分类号:R730.5 ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; 文献标识码:A ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; DOI:10.3969/j.issn.1006-1959.2019.19.013文章编号:1006-1959(2019)19-0039-05Study on the Mechanism of Chk1 and Its Inhibitors Regulating TumorYU Xiang-ju,SONG Bi-ying,LIU Ying,LYU Dong-xia(Jiamusi University,Jiamusi 154007,Heilongjiang,China)Abstract:Cell cycle checkpoint kinase 1 (Chk1) is a serine/threonine (Ser/Thr kinase)encoded by the tumor suppressor gene Chk1 and is widely found in mammalian cells. In recent years, a number of domestic and foreign studies have shown that Chk1 and its inhibitors canregulate the formation and development of tumors. Based on this, based on the profile and application of Chk1 and its inhibitors, this paper summarizes the mechanism of multi-directional regulation of tumor cells, aiming to provide reference for the clinical application and development of Chk1 and its inhibitors, and the development of related drugs.Key words:Chk1;Inhibitor;Tumor cells;Tumor suppressor gene肿瘤是由遗传物質改变导致细胞过度增殖而形成的赘生物。
Chk1基因沉默增强姜黄素诱导肝癌细胞Huh7凋亡的敏感性王伟章;金小宝;毛建文;郑敏【摘要】背景与目的:Chk1和Chk2有望成为肿瘤放化疗增敏的新靶点,然而,Chk1/2能否作为姜黄素治疗肿瘤的增敏靶点却很少有研究报道.本研究旨在探讨Chk1/2小干扰RNA(siRNA)对姜黄素诱导肝癌细胞Huh7凋亡的影响,评价其作为姜黄素治疗肝癌增敏靶点的有效性.方法:Western blot方法检测姜黄素对肝癌细胞Huh7中细胞周期检测点信号通路蛋白的影响;RT-PCR和Western blot方法检测Chk1/2 siRNA对Chk1/2 nRNA和蛋白的沉默效果;DAPI核染色法分别检测Chk1/2 siRNA抑制Chk1/2表达后姜黄素诱导Huh7细胞凋亡的情况;流式细胞术检测Chk1/2表达被沉默后姜黄素对Huh7细胞周期的影响.结果:姜黄素明显抑制细胞周期检测点信号通路蛋白Chkl(S317),Cdc25C(S216)和Cdk1(Y15)蛋白的磷酸化水平;与si-NC转染组相比,Chk1/2siRNh使细胞中Chk1和Chk2 mRNA 水平分别下降了95%和60%,蛋白水平分别下降了92%和55%(P<0.01);抑制Chk1使姜黄素诱导的细胞凋亡率由(21.3±1.8)%上升到(29.5±2.6)%(P<0.05),抑制Chk2并无此作用;Chk1/2 siRNA对姜黄素处理后的Huh7细胞周期均无明显影响.结论:Chk1 siRNA能有效提高姜黄素诱导Huh7细胞的凋亡率,提示Chk1可能作为姜黄素治疗肝癌的有效增敏靶点.【期刊名称】《中国癌症杂志》【年(卷),期】2010(020)002【总页数】6页(P95-100)【关键词】Chk1基因;姜黄素;肝癌细胞Huh7;凋亡;敏感性【作者】王伟章;金小宝;毛建文;郑敏【作者单位】广东药学院基础学院生物教研室,寄生虫学教研室,广东,广州,510006;广东药学院基础学院生物教研室,寄生虫学教研室,广东,广州,510006;广东药学院基础学院生物教研室,寄生虫学教研室,广东,广州,510006;广东药学院基础学院生物教研室,寄生虫学教研室,广东,广州,510006【正文语种】中文【中图分类】R73-36+1;R735.7细胞周期检测点激酶1和2 (checkpoint kkii--nase,Chkl和Chk2),是细胞周期检测中最关键的效应蛋白激酶,在药物、电离辐射(IR)和紫外线(NV)等引起的S 期和G2/M期检测点调节中发挥重要作用,有可能成为肿瘤放化疗增敏的新靶点[1]。
细胞周期调节蛋白激酶抑制剂在肿瘤治疗中的研究随着现代医学的不断发展,肿瘤治疗领域也取得了许多重要的进展。
近年来,细胞周期调节蛋白激酶抑制剂被广泛研究,作为肿瘤治疗的重要新兴领域。
本文将从细胞周期调节蛋白激酶抑制剂的概念、作用机制、种类和应用等角度展开,探讨其在肿瘤治疗方面的最新研究动态。
一、概念细胞周期是指细胞从一次分裂开始,再到下一次分裂整个过程的周期。
在细胞周期中,细胞必须完成一系列复杂的生物学过程,包括DNA复制、细胞核分裂和细胞质分裂等。
细胞周期调节蛋白激酶是一个复杂的酶系统,它能够调节细胞周期的各个阶段的转换,最终控制细胞的生长和分裂。
细胞周期调节蛋白激酶抑制剂是一类能够抑制这些酶活性的小分子化合物。
因其特殊的作用机制,具备治疗肿瘤的潜力。
二、作用机制在细胞周期中,通过一系列的激酶酶相互作用、级联作用,控制了细胞分裂的适当进行。
如果细胞周期出现错误,很容易导致细胞异常和不正常细胞增生,从而发生肿瘤。
细胞周期调节蛋白激酶抑制剂就是针对肿瘤细胞中出现的细胞周期异常现象研制的。
在常见的细胞周期中,包括G1期、S期、G2期和M期。
细胞周期调节蛋白激酶抑制剂根据其作用机制不同,可分为CDK抑制剂、CHK1/2抑制剂和WEE1抑制剂。
其中,CDK抑制剂是最为常见和研究的抑制剂。
CDK抑制剂可作用于G1期和S期,抑制细胞周期调节蛋白激酶的活性,从而减少细胞周期的进展。
CHK1/2抑制剂则作用于细胞周期的G2期,并在DNA损伤修复和细胞凋亡等应急反应中发挥重要作用。
WEE1抑制剂作用于M期,抑制CDK1的活性,从而阻碍细胞进入有丝分裂期。
综合以上三种作用机制,可以大大抑制细胞周期的异常增生和进展,从而发挥抗肿瘤的作用。
三、种类目前,细胞周期调节蛋白激酶抑制剂的种类非常多,包括已经得到FDA批准上市的药物,如帕西利扎布、利妥昔单抗等,以及还在研发过程中的药物,如OTX015、AT7519等。
帕西利扎布是一种选择性CDK4/6抑制剂,已经被批准用于治疗ER+和HER2-阳性的晚期乳腺癌。
头用妇产科杂志 202〗年 3 月第 37 卷第 3 期/ou/via/ q/'fVflcfica/ Okefrics am/ 2021 /V/ar. V o/. 37,/V o. 3• 195•文章编号:l〇〇3 -6946(2021)03 -0195 -04类器官在卵巢癌中的研究进展郭芬芬,徐盈综述,李佳,杨红审校(空军军医大学西京医院妇产科,陕西西安710032)【摘要】卵巢癌是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一,目前卵巢癌的研究大多使用细胞株和异种移植,但是都有其相应的局限性。
因此,需要一个合适的诊断和治疗卵巢癌的临床前研究模型。
类 器官是一种新兴的3D培养模型,该模型具有培养简单、遗传稳定性好、与原发肿瘤高度同源、能维持肿瘤的遗传异质性,但该技术在卵巢癌的研究仍处在早期阶段。
现有研究探讨了卵巢癌类器官的构建,并利用输卵管和卵巢上皮类器官证明卵巢癌二重起源发病的机制及其相关基因功能;其还可用作化疗药物筛选的工具,其药物反应与患者体内用药状态高度一致,可以为患者量身定制治疗策略,实现个体化治疗;另外,在免疫治疗方面也可以利用气-液界面培养或类器官与自体炎症细胞共培养方法以及微流体技术,重现肿瘤免疫微环境,可进行免疫治疗药物的功能测试。
这些研究成果表明类器官是卵巢癌研究中一种新颖可靠的临床前模型,将在精准医学中发挥重要作用。
【关键词】类器官;发病机制;药物筛选;免疫治疗;卵巢癌中图分类号:R737. 31 文献标志码:B卵巢癌被称为“沉默的杀手”,超过80%的患者 发现时已为晚期并转移。
在去瘤手术及辅助化疗后,70%〜80%的患者会出现肿瘤复发和化疗耐药。
大 约85% ~90%的卵巢癌起源于上皮细胞,约75%的患者被诊断为国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FlG O)H期或]V期的高级 别衆液性卵巢癌(high-grade serous ovarian cancer,HG-soc)[1]。
细胞周期调控中的蛋白质激酶及抑制剂的作用研究细胞周期调控是细胞生长、分裂等生命活动中至关重要的过程。
这一过程中,蛋白质激酶和抑制剂在调节细胞周期中发挥着重要的作用。
细胞周期调控是一个复杂的过程,需要多种蛋白质参与。
其中,蛋白质激酶是细胞周期调控中最为关键的因素之一。
蛋白质激酶通过磷酸化反应,调节其他蛋白质的功能,从而影响细胞的转录、翻译和分裂等生命活动。
其调节作用的特异性和效率非常高,一些激酶能够针对特定的底物进行磷酸化反应。
在细胞周期调控中,CDK(cyclin-dependent kinase)是一种重要的蛋白质激酶。
作为一种典型的蛋白质激酶家族成员,CDK具有复杂的结构和多种功能。
CDK必须同分泌的蛋白质cyclin共同作用,才能发挥调节细胞周期的功能。
在细胞周期中,CDK与cyclin形成复合物,它们的活性被抑制住,从而保持细胞处于特定的阶段。
等到后续的环境刺激到来时,CDK与另一种特定的cyclin共同参与,它们的活性被释放,从而推动细胞周期的发生。
蛋白质激酶体系并非完全无懈可击。
为了维持细胞周期调控的正常进行,必须合理使用各种抑制剂。
抑制剂能够抑制蛋白质激酶的活性,从而保持细胞在阶段上的稳定性。
此外,一些抑制剂还可直接调节细胞周期中与蛋白质激酶无关的一些蛋白质的功能,发挥对细胞周期的影响。
在细胞周期中,各种抑制剂扮演着不同的角色。
P21是其中一个具有代表性的抑制剂之一。
P21的表达与细胞周期中CDK的活性呈反比例关系。
一般而言,P21在细胞周期的开始时,通过反馈抑制机制保持细胞静止。
等到CDK活性被释放时,P21的表达下降,细胞进入下一个周期的生长和分裂中。
与之不同的是,CDC25是另一个抑制剂,具有调节转录作用。
CDC25在细胞周期早期起着重要作用,它能够通过调节特定蛋白质活性,影响细胞周期的转录和翻译过程。
需要指出的是,蛋白质激酶体系和抑制剂的作用是复杂而多样的。
在很多情况下,它们可能相互作用,发挥出更大的调节作用。
蓝萼甲素通过cyclinB1/CDK1途径诱导DU145细胞G2/M期阻滞①朱琳琳徐祉轩张明明(新乡医学院医学检验学院,河南省分子检验与医学检验技术协同创新中心,河南省免疫与靶向药物重点实验室,新乡453003)中图分类号R392文献标志码A文章编号1000-484X(2021)18-2235-05[摘要]目的:研究蓝萼甲素(GLA)调节DU145细胞周期信号通路的表达,探讨GLA阻滞DU145细胞周期的作用机制。
方法:不同浓度(1、2.5、5μg/ml)GLA分别刺激培养DU145细胞24h,CCK8检测细胞增殖;流式检测细胞周期与凋亡;qRT-PCR与Western blot分别检测细胞周期蛋白p21、cyclinB1、CDK1mRNA与蛋白水平的表达;免疫荧光检测cyclinB1、CDK1在细胞中的定位表达。
结果:5μg/ml GLA刺激培养DU145细胞24h,细胞中p21表达升高,cyclinB1、CDK1表达降低,细胞周期显著阻滞于G2/M期,且细胞凋亡增加。
结论:GLA能够通过cyclinB1/CDK1途径诱导DU145细胞周期阻滞于G2/M期,且作用效果与剂量密切相关。
[关键词]蓝萼甲素;细胞周期蛋白B1;细胞周期蛋白依赖性激酶1Glaucocalyxin A induces G2/M cell cycle arrest through cyclinB1/CDK1 pathway in DU145cellsZHU Lin-Lin,XU Zhi-Xuan,ZHANG Ming-Ming.Department of Laboratory Medicine,Henan Collaborative Innova⁃tion Center of Molecular Diagnosis and Laboratory Medicine,Henan Key Laboratory of Immunology and Targeted Therapy,Xinxiang Medical University,Xinxiang453003,China[Abstract]Objective:To study the effect of Glaucocalyxin A(GLA)on the expression of cell cycle signaling pathway,and explore the mechanism of GLA blocking the DU145cell cycle.Methods:DU145cells were stimulated by1μg/ml,2.5μg/ml,5μg/ml GLA for24hours respectively.Cell proliferation was detected by CCK8.Cell cycle and apoptosis were observed by flow cytometry. P21,cyclinB1and CDK1mRNA and protein level were detected by qRT-PCR and Western blot.The location of cyclinB1and CDK1 were observed by immunofluorescence staining.Results:5μg/ml GLA could increase P21protein expression obviously but decrease cyclinB1and CDK1protein expression conspicuously.In addition,5μg/ml GLA could induce G2/M cell cycle arrest and apoptosis of DU145cells.Conclusion:GLA may induce G2/M cell cycle arrest through cyclinB1/CDK1signaling pathway.The effect has rela‐tion with the concentration of GLA.[Key words]Glaucocalyxin A;CyclinB1;Cyclin-dependent kinase1前列腺癌(prostate cancer,PCa)发病率逐年升高,现已成为严重威胁亚洲男性健康的第二大恶性肿瘤,但相当一部分患者激素治疗不敏感或耐受,迫切需要寻找抗肿瘤效果明确但不良反应较小的药物。
Chk2蛋白激酶生物学功能研究进展Checkpoint kinase 2 (Chk2)是一种多功能蛋白激酶,不仅在DNA损伤诱导的细胞周期阻滞、DNA修复和细胞凋亡过程中扮演着重要角色,而且最新研究发现,其在有丝分裂过程中对纺锤体的组装和染色体稳定性的维持也是必须的。
越来越多的证据显示,Chk2和人类肿瘤存在着密切关系,其被视为肿瘤治疗新的分子靶标,在抑制人类肿瘤发生发展中起着关键作用。
本文就Chk2蛋白激酶的主要生物学功能作一综述。
Abstract:Checkpoint kinase 2 (Chk2) isa multifunctional enzyme whose functions are central to the induction of cell cycle arrest,DNA repair and apoptosis by DNA damage.In addition,most recent work has revealed another function of Chk2,independent of DNA damage,that is required for the proper mitotic spindle assembly and for the maintenance of chromosomal stability.The relationship of Chk2 to human cancer studies are developing rapidlywith increasing evidence that Chk2 plays a vital role in tumor suppression and will be viewed as a new anti-cancer therapy molecular target.The research progression of biological function of Chk2 protein kinase is reviewed in this article.Key words:Chk2;Biological function1引言Checkpoint kinase 2 (Chk2,又被称作hCds1或Chek2) 是一种多功能蛋白激酶,作为肿瘤抑制基因,在多种肿瘤中发现其发生突变,包括肝癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌和结肠癌等[1,2]。
2肝细胞癌中糖异生代谢异常的研究进展罗赛芳,马向明,曹立瀛华北理工大学附属开滦总医院肝胆外科,河北唐山063000摘要:肿瘤在有氧环境中仍然进行糖酵解以加速对肿瘤微环境中的葡萄糖摄取和产生大量乳酸,为肿瘤细胞增殖提供所需的核苷酸、脂质和蛋白质的生物分子前体,以及可抑制免疫细胞的功能而促进肿瘤细胞的转移。
糖异生代谢作为糖酵解的逆反应在肝细胞癌中处于抑制状态,尤其是丙酮酸羧化酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶、果糖-1,6-二磷酸酶1和葡萄糖-6-磷酸酶4个关键限速酶的表达下调,通过促进有氧糖酵解及其分支途径而促进肝细胞癌的生长和增殖,同时也与肝细胞癌患者的总生存期和预后相关,被认为是肝细胞癌的抑制因子。
基于此,本文总结了糖异生代谢关键酶在肝细胞癌发生发展中的变化及其作用机制,并分析了其在肝细胞癌中相关研究的不足和未来方向,期望为肝细胞癌的治疗提供新思路。
关键词:癌,肝细胞;糖原异生;代谢基金项目:河北省2020年度医学科学研究课题计划(20201285)ResearchadvancesinabnormalgluconeogenesisinhepatocellularcarcinomaLUOSaifang,MAXiangming,CAOLiying.(DepartmentofHepatobiliarySurgery,KailuanGeneralHospitalAffiliatedtoNorthChinaUni versityofScienceandTechnology,Tangshan,Hebei063000,China)Correspondingauthor:CAOLiying,caoliying153@126.com(ORCID:0000-0003-3662-5961)Abstract:Tumorsstillperformglycolysisintheaerobicenvironmenttoacceleratetheuptakeofglucoseandproducealargeamountoflacticacidintumormicroenvironment,providebiomolecularprecursorsofnucleotides,lipids,andproteinsfortumorcellproliferation,andinhibitthefunctionofimmunecellsandpromotethemetastasisoftumorcellsinacidicenvironment.Gluconeogenesis,asthereversereactionofgly colysis,isinhibitedinhepatocellularcarcinoma,especiallythedownregulatedexpressionofthefourkeyrate-limitingenzymespyruvatecarboxylase,phosphoenolpyruvatecarboxykinase,fructose-1,6-diphosphate1,andglucose-6-phosphatase4,whichpromotesthegrowthandproliferationofhepatocellularcarcinomabypromotingaerobicglycolysisanditsbranchedpathways,andmeanwhile,itisalsoas sociatedwiththeoverallsurvivaltimeandprognosisofpatientswithhepatocellularcarcinomaandisconsideredaninhibitorforhepatocellularcarcinoma.Therefore,thisreviewsummarizesthechangesandmechanismofactionofthekeyenzymesofgluconeogenesisinthedevelopmentandprogressionofhepatocellularcarcinomaandanalyzestheshortcomingsandfuturedirectionsofrelatedresearchinhepatocellularcarcinoma,soastoprovidenewideasforthetreatmentofhepatocellularcarcinoma.Keywords:Carcinoma,Hepatocellular;Gluconeogenesis;MetabolismResearchfunding:2020MedicalScienceResearchProjectPlanofHebeiProvince(20201285)DOI:10.3969/j.issn.1001-5256.2022.09.042收稿日期:2022-02-23;录用日期:2022-04-05通信作者:曹立瀛,caoliying153@126.com 据2020年全球癌症数据统计,肝癌是世界上第三大致死性癌症,占癌症死亡总数的8.3%,也是我国第二大致死性癌症,死亡率为13%[1]。
最新:A TR抑制剂抗肿瘤治疗的研究新进展摘要DNA损伤应答(DNA damage response, DOR)机制包括检测DNA 损伤,阻滞细胞周期和启动DNA修复。
共济失调毛细血管扩张和Rad3相关激酶(ataxia telangiectasia and R ad3-related, ATR)是DDR核心的关键激酶,负责感知复制应激(r eplication stress, RS)并将其信号传导至S和G2/M检查点以启动DNA修复。
在肿瘤细胞中G1检查点缺失和癌基因的激活,导致癌症细胞更多进入RS增加的S期。
因此,肿瘤细胞更加依赖S和G2/M检查点,使其成为一个有吸引力的靶点。
AT R 抑制剂是目前抗肿瘤药物开发的热点,部分ATR抑制剂目前已经进入临床试验阶段。
本综述旨在总结支持ATR抑制剂作为单药以及与化疗、放疗和新型靶向药物(如PARP抑制剂)联合使用的临床试验数据,并讨论目前ATR抑制剂开发和生物标志物探索中面临的挑战。
环境及细胞内多种因素都会引起DNA损伤并导致基因组不稳定。
DNA损伤应答(DNA damage response, DOR)整合多种细胞调控过程,对维持基因组的稳定性和整体性都是至关重要的[1]。
在真核生物中,不同的DNA损伤引起应答蛋白的激活,这些蛋白主要包括一些超大分子量的蛋白激酶,如DNA依赖性蛋白激酶催化亚基(DNA-dependent protein kinase catalytic subunit, DNA-P Kcs),共济失调毛细血管扩张突变基因(at axia telangiectasia-mutated gene, ATM基因),共济失调-毛细血管扩张和Rad3-相关激酶(ataxia telangiectasia and Rad3-related, ATR),以及Fanconi Anaemia复合物,这些蛋白进一步激活DNA修复,细胞周期阻滞,细胞凋亡,衰老等多个信号通路[2]。
Chk1蛋白激酶及其抑制剂的研究进展袁会军;张秋菊;范钰;李晶晶;刘斌【期刊名称】《现代肿瘤医学》【年(卷),期】2018(026)017【摘要】Chk1(checkpoint kinase 1,Chk1)属丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员,在DNA损伤反应(DNA damage response,DDR)中是细胞周期检测点的核心蛋白.很多研究表明,Chk1蛋白激酶具有促进肿瘤细胞增生的功能,它的缺乏能使肿瘤细胞对放疗或化疗更加敏感,且其抑制剂与其它分子靶向药物联合应用具有“合成致死”的效应,因此Chk1可作为今后肿瘤治疗的新靶点.本文就Chk1蛋白激酶及其在肿瘤治疗中的作用作一综述.【总页数】4页(P2797-2800)【作者】袁会军;张秋菊;范钰;李晶晶;刘斌【作者单位】甘肃中医药大学基础医学院病理教研室,甘肃兰州730000;甘肃中医药大学基础医学院病理教研室,甘肃兰州730000;甘肃中医药大学基础医学院病理教研室,甘肃兰州730000;甘肃中医药大学基础医学院病理教研室,甘肃兰州730000;解放军兰州总医院病理科,甘肃兰州730000【正文语种】中文【中图分类】R730.5【相关文献】1.钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ及其抑制剂在心力衰竭中的研究进展 [J], 曲悦;马丹;刘凤岐2.蛋白激酶B抑制剂在乳腺癌治疗中的研究进展 [J], 顾丽慧;刘汝贵;郑劲草;尤铁宾;张宇弛;刘伟3.蛋白激酶B抑制剂在乳腺癌治疗中的研究进展 [J], 顾丽慧;刘汝贵;郑劲草;尤铁宾;张宇弛;刘伟4.丝裂原活化蛋白激酶相互作用激酶抑制剂在肿瘤免疫治疗中的研究进展 [J], 卜红;周金培;张惠斌5.原肌球蛋白激酶小分子抑制剂研究进展 [J], 张瀚;寇建兰;魏牡丹;代昕阳;朱五福因版权原因,仅展示原文概要,查看原文内容请购买。
中山大学研究生学刊(自然科学、医学版)第29卷第4期J O URNAL OF T HE GRAD UATES VOL129l42008S UN YAT2SEN UN I VER SIT Y(NAT URAL SC I ENCES、MEDI C I NE)2008抗肿瘤药物的研究进展*郑晓克(中山大学中山医学院,广州510080)摘要:综述分析了抗肿瘤药物近年来的新进展,包括细胞毒性抗肿瘤药物、以细胞信号传导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、分化诱导剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂等。
关键词:抗肿瘤药物癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病,其死亡率仅次于心血管病而位居第二。
随着分子肿瘤学的发展,人们发现细胞周期失控是癌变的重要原因。
细胞内促增殖系统成分的过度表达与抑增殖系统成分的缺失均可引起细胞增殖失控而导致癌变。
随着生命科学研究的飞速进展,恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。
以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点,发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。
目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。
导致这一转变的本质根源在于:传统细胞毒类药物由于主要作用于D NA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的共有组分,致使其选择性低、毒性大。
相反,多种信号转导通路的关键组分在正常细胞与肿瘤细胞及不同类型肿瘤细胞之间存在巨大差异,这一差异的存在及阐明使高选择性、高效、低毒的新型抗肿瘤药物的研发面临历史性的重大机遇。
正是上述差异使肿瘤细胞区别于正常细胞,不同肿瘤相互区别。
靶向这些组分的抗肿瘤药物不但可望降低毒性,而且可实现个体化治疗,使治疗效益最大化。
*收稿日期:2008-10-08作者简介:郑晓克,女,1982年生,汉族,河南人,中山大学中山医学院2008级药理学博士研究生,主要研究方向为肿瘤细胞的细胞骨架研究,电子邮箱k i2 ki118576@sohu1co m。
肿瘤的细胞周期治疗张百红【摘要】肿瘤细胞周期治疗时代已经来临.直接调节细胞周期的蛋白如细胞周期素依赖性激酶(CDKs)、检查点激酶(CHK)、Auro?ra激酶、Polo样激酶和WEE1激酶是细胞周期治疗药物的主要靶标.除了阻滞细胞周期从G1期进入S期外,细胞周期治疗还能够激活抗肿瘤免疫、控制代谢功能和调节转录水平.细胞周期治疗与激素药物、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂、表皮生长因子(EGFR)抑制剂和自噬抑制剂的联合应用提高了肿瘤内科治疗的效果.在整合基因组学时代,细胞周期治疗为肿瘤精准治疗增加了新内容.本文对肿瘤细胞周期治疗的主要靶标和作用机制进行综述.%The era of cancer cell-cycle therapeutics has come.Proteins that directly regulate cell cycle progression,such as cyclin-de-pendent kinases(CDKs),checkpoint kinases(CHKs),Aurora kinases,Polo-like kinases,and the WEE1 kinase,are the main targets of cell-cycle therapeutics.In addition to the regulation of G1-S-phase progression,cell-cycle therapeutics also trigger anti-tumor immunity, regulate metabolism,and control transcription binations of cell cycle therapeutics with hormone therapy,phos-phatidylinositol 3-kinase(PI3K)inhibitors,epidermal growth factorreceptor(EGFR)inhibitors,and autophagy inhibitors provide new therapeutic strategies for cancer treatment.Cancer cell-cycle therapeutics constitute a novel strategy for precision oncology in the age of integrative genomics.This review basically summarizes the targets and mechanisms of cancer cell-cycle therapeutics.【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2018(045)006【总页数】4页(P316-319)【关键词】肿瘤;治疗;细胞周期【作者】张百红【作者单位】兰州军区兰州总医院肿瘤科兰州市730050【正文语种】中文不同细胞周期蛋白异常可以引起肿瘤细胞失控的复制,这是肿瘤的特征之一。
异鼠李素抗肿瘤作用机制的研究进展作者:赵方舒侯林杨颖尹怡铭王晓晴倪雯婷孙允红李保宏田景振来源:《中国药房》2021年第24期中图分类号 R979.1 文献标志码 A 文章编号 1001-0408(2021)24-3054-06DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.24.19摘要目的:为异鼠李素的进一步研究和新药开发提供依据。
方法:收集文献,就近年来异鼠李素抗肿瘤活性相关作用机制的研究进展进行综述。
结果与结论:异鼠李素是一种黄酮类化合物,其抗肿瘤作用机制主要包括阻断肿瘤细胞的细胞周期(S期阻滞、G2/M期阻滞及G0/G1期阻滞)、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞迁移和侵袭、诱导活性氧的产生、增强抗肿瘤药物活性、抑制致癌基因表达或增加抑癌基因表达等,可通过调控磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白、Ras/丝裂原激活蛋白激酶、Wnt/β-联蛋白等信号通路发挥抗肿瘤作用。
但目前大部分研究还停留在体外细胞实验阶段,研究人员应尽快建立动物模型对相关作用机制进行体内实验验证,同时需对异鼠李素的成药性进行分析,以加快该化合物的新药开发进程。
关键词异鼠李素;抗肿瘤;作用机制;进展基金项目:山东省自然科学基金资助项目(No.ZR2019QH- 007);山东省重点研发计划(重大科技创新工程)项目(No.2020- CXGC010505);山东省中医药科技项目(No.2020M009)硕士研究生。
研究方向:中药新药研发。
E-mail:**********************通信作者:教授,博士生导师。
研究方向:中药新药研发与中药抗病毒。
E-mail:********************恶性肿瘤是世界各国普遍关注的一项公共卫生问题。
近年来,我国的恶性肿瘤防治负担较重,亟需探索更为有效、安全的抗肿瘤药物[1]。
目前,多种黄酮类成分已被证实可在体内外发挥抗肿瘤活性,如芦丁[2]、槲皮素[3]、山柰酚[4]等。
CHK1和CHK2在食管癌组织中的表达【摘要】目的观察CHK1和CHK2在食管癌和癌旁不典型增生组织中的表达及其与食管癌单纯放疗疗效的关系。
方法采用Western Blotting方法检测33例胃镜活检标本诊断为食管鳞癌以及12例癌旁不典型增生组织中CHK1和CHK2蛋白表达,分析单纯放疗的疗效及预后相关因素。
结果 33例食管癌组织和12例癌旁不典型增生组织中CHK1和CHK2蛋白表达量均无明显差别(P>)。
33例食管癌病人单纯放疗后1年生存率为%,中位生存期个月;单因素分析显示年龄、食管造影X线病变长度、CT扫描显示病变长度、临床T分期、N分期、近期疗效以及临床分期均与食管癌放疗预后有关;COX多因素分析仅临床分期为独立预后因素;而食管癌组织中CHK1和CHK2表达对预后无明显影响。
结论 CHK1和CHK2不能作为判断食管癌放疗预后的指标,而临床分期则是影响食管癌单纯放疗疗效的主要因素。
【关键词】食管癌细胞周期检测点激酶放疗预后0 引言细胞周期检测点激酶1和2是生物进化过程中非常保守的蛋白激酶,在DNA损伤引起的细胞周期检测点调节中有着非常重要的作用。
CHK1和CHK2在多种人正常和肿瘤组织中均有表达,并可能与某些肿瘤的发生发展有关[1]。
食管癌组织中CHK1和CHK2表达情况如何,尚未见报道。
为此应用Western Blotting方法检测食管癌组织及癌旁组织中CHK1和CHK2蛋白表达,分析其对单纯放疗疗效的影响,现将结果报告如下。
1 资料与方法病例入组条件①收集2003年11月~2004年7月在河北医科大学第四医院放疗科诊治的食管癌初诊患者33例;② 内窥镜下在病灶及不碘染区多点取材,病灶及不碘染区处分别诊断为鳞癌和不典型增生者入组;③放疗前行胸部CT扫描和食管钡餐造影X片以及腹部超声波检查,疗前及疗中常规行血液学检查;④疗前KPS评分均≥70分,无严重心脑血管疾病和放疗禁忌症;⑤ 所有患者均接受单纯根治性放疗,疗前、疗中和疗后未行辅助性治疗。
rican population [J ]. Journal of the National Cancer Institute,2012,104(7) :556-565.[15] Hong D,Y e F,Lu W,et a l.Methylation status of the long controlregion of H P V 16 in clinical cervical specimens [J ]. MolecularMedicine Reports,2008,1 (4) :555 -560.[16] Xi L F,Jiang M J,Shen Z P,et a l.Inverse association between methylation of human papillomavirus type 16 D N A and risk of cervicalintraepithelial neoplasia grades 2 or 3 [J ]. PLoS O n e,2011,6(8):e23897.[17] Yang HJ. Aberrant D N A methylation in cervical carcinogenesis[J]. Chinese Journal of Cancer,2013 ,32( 1) :42 -48.[18] Park IS,Chang X,Loyo M,et a l.Characterization of the methylation patterns in human papillomavirus type 16 viral D N A in headand neck cancers [J]. Cancer Prevention Research, 2011,4(2):207 -217.[19] Badal V,Chuang LS,Tan EH,et a l. C p G methylation of humanpapillomavirus type 16 D N A in cervical cancer cell lines and inclinical specimens :Genomic hypomethylation correlates with carcinogenic progression [J ]. Journal of Virology, 2003,77 (11 ):6227 - 6234.[20] Piyathilake CJ,Macaluso M,Alvarez RD,et a l.A higher degree ofmethylation of the H P Y16 E6 gene i s associated with a lower likelihood of being diagnosed with cervical intraepithelial neoplasia[J].Cancer,2011,117(5) :957 -963.[21 ]Hublarova P, Hrstka R, Rotterova P, et a l. Prediction of humanpapillomavirus 16 E6 gene expression and cervical intraepithelialneoplasia progression by methylation status [J ]. InternationalJournal of Gynecological Cancer,2009,19(3) :321 —325.[22] Patel D A,Rozek L S,Colacino J A,et a l. Patterns of cellular andH P V16 methylation as biomarkers for cervical neoplasia [J ]. JVirol Methods,2012,184(1 -2):84 -92.[23] Bryant D,Tristram A,Liloglou T,et a l. Quantitative measurementof human papillomavirus type 16 L1/L2 D N A methylation correlates with cervical disease grade [J ]. J Clin Virol,2014,59(1):24 -29.[24] Zhong J,Agha G,BaccarelIi AA. The role of D N A methylation incardiovascular risk and disease :Methodological aspects,study design, and data analysis for epidemiological studies[J]. CirculationResearch,2016,118(l) :119-131.[25] Nawaz I,Qiu X,W u H,et a l.Development of a multiplex methylation specific P C R suitable for (early) detection of non —small celllung cancer[ J].Epigenetics,2014,9(8) :1138 -1148.[26] Nyren P. Enzymatic method for continuous monitoring of D N A polymerase activity[J]. Analytical Biochemistry,1987,167 (2) :235-238.[27] Steenbergen RDM,Snijders PJT,Heideman D A M,e t a l. Clinicalimplications of (epi) genetic changes in H P Y- induced cervicalprecancerous lesions [J]. Nat Rev Cancer ,2014,14(6) :395 -405. (编校:文玉洁)Chkl蛋白激酶及其抑制剂的研究进展袁会军、张秋菊\范钰S李晶晶、刘斌2Research progress of Chkl and its inhibitorYuan Huijun1,Zhang Qiuju1,Fan Y u1,Li Jingjing1,Liu Bin21 B a sic M e d ic a l C ollege o f G a n su U n iversity o f C hinese M e d ic in e,G a n su L a n zh o u 130000 9 C h in a-,2 P a th o lo g y D ep a rtm en t o f L a n zh o u G ene ra l H o sp ita l of L a n zh o u M ilita ry C o m m a n d f G a n su L a n zh o u730000 9C h in a.【Abstract】Chkl (checkpoint kinase 1) belongs to the serine/threonine protein kinase family,it i s a core protein ofthe cell cycle checkpoints in response to D N A damage. Many studies have shown that Chkl has the function of promoting tumor hypeiplasia,i t s lack of tumor cells can be more sensitive to radiotherapy or chemotherapy,and i t s inhibitorsand other molecular targeted drugs with the combination of "synthetic lethal" effect,so Chkl possible i s a new targetfor future tumor therapy. In this paper we will reviewed the Chkl and i t s role in tumor treatment.【K e y words】Chkl,D D R,cell cycle,inhibitor of ChklM o d e m Oncology 2018,26(17) :2797 -2800【收稿日期】2018-01 -17【基金项目】甘肃省自然科学基金项目(编号:1508RJZA017)【作者单位】1甘肃中医药大学基础医学院病理教研室,甘肃兰州73_2解放军兰州总医院病理科,甘肃兰州730000【作者简介】袁会军(1983 -),男,甘肃庆阳人,在读硕士,主治医师,主要从事乳腺肿瘤病理研究工作。
E-m a i l:81106396@qq.c〇m【通讯作者】刘斌(1963 -),男,陕西白水人,博士,主任医师,主要从事肿瘤病理研究工作。
E-mail:liumb@ 189. cn【指示性摘要】Chkl(CheckP〇i n t kinase1,Chkl)属丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员,在D N A损伤反应(D N A damage resp〇nse,D D R)中是细胞周期检测点的核心蛋白。
很多研究表明,Chkl蛋白激酶具有促进肿瘤细胞增 生的功能,它的缺乏能使肿瘤细胞对放疗或化疗更加敏感,且其抑制剂与其它分子靶向药物联合应用具有 “合成致死”的效应,因此Chkl可作为今后肿瘤治疗的新靶点。
本文就Chkl蛋白激酶及其在肿瘤治疗中的 作用作一综述。
【关键词】Chkl;D D R;细胞周期;Chkl抑制剂【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A D O I:10. 3969/j.issn.1672 - 4992.2018.17.038【文章编号】1672 - 4992-(2018) 17 - 2797 - 04肿瘤传统的治疗方法有三种,即外科治疗、放射治疗和 化学治疗,它们有各自的适应证,虽无法相互替代,但可相互 结合。