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中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2015, 46(8)
红景天苷的合成
郭建锋，符义刚，王孟华，吕金良，张国龙
(宜昌人福药业有限责任公司，湖北宜昌 443008) 摘要 ： 葡萄糖经异丁酰基和三氟乙酰基保护羟基得 1- 三氟乙酰基 -2,3,4,6-O- 四异丁酰基葡萄糖 ( 5)，随后与 4- 苯甲酰氧 基苯乙醇发生糖苷化反应得 1-[2-(4- 苯甲酰氧基苯基 ) 乙基 ]-2,3,4,6-O- 四异丁酰基 - -D- 吡喃葡萄糖苷 (7)，然后在碱 性条件下脱保护得红景天苷，总收率约 55％，纯度 99.5％。其中化合物 5 和 7 未见文献报道。 关键词：红景天苷；合成；糖苷化反应 中图分类号：O629.13 文献标志码：A 文章编号：1001-8255(2015)08-0812-03 DOI：10.16522/ki.cjph.2015.08.005
Synthesis of Salidroside
GUO Jianfeng, FU Yigang, WANG Menghua, LÜ Jinliang, ZHANG Guolong
(Yichang Humanwell Pharmaceutical Co., Ltd., Yichang 443008)
ABSTRACT : Salidroside was synthesized from glucose via isobutyl acylation and trifluoroacetylation to give 1-trifluoroacetyl-2,3,4,6- O -tetraisobutyrylglucose (5) which was subjected to glycosylation with 4-(2-hydroxyethyl)phenyl benzoate to obtain 1-[2-[4-(benzoyloxy)phenethoxy]ethyl]-2,3,4,6-O-tetraisobutyryl--Dglucopyranoside (7), followed by deprotection under basic conditions with an overall yield of 55％ and purity of 99.5％. Compounds 5 and 7 had not been reported in the literature. Key Words: salidroside; synthesis; glycosylation reaction
红景天苷 (salidroside，1)，化学名为对羟基苯 乙基 - - D - 吡喃葡萄糖苷，是大株红景天注射液中 的有效成分，具有活血化瘀和保护心血管系统等功 效，大株红景天注射液临床主要用于治疗冠心病稳 定型劳累性心绞痛
[ 1]
化反应的选择性较差，易生成杂质 4- 苯甲酰基苯 乙醇乙酯，增加产物的纯化难度。 本研究参考相关文献，以图 1 所示路线制备 1
J=7.1 Hz, 2H, Ar-H) , 7.64( t, J=7.8 Hz, 1H, Ar-H) , 7.50(t, J=8.3 Hz, 2H, Ar-H), 7.23(d, J=8.1 Hz, 2H, Ar-H ) , 7.12 ( d, J =9.5 Hz, 2H, Ar-H ) , 5.18 ( t, J = 11.0 Hz, 1H, CH), 5.07(t, J=7.5 Hz, 1H, CH), 4.98 ～ 5.04(m, 1H, CH), 4.51(d, J=8.3 Hz, 1H, CH), 4.25(d, J =7.4 Hz, 1H, CH ) , 4.15 ～ 4.20 ( m, 2H, CH 2 ) , 3.67 ～ 3.77(m, 2H, CH2), 3.01 ～ 3.07(m, 2H, CH2), 2.46 ～ 2.68(m, 4H, COCH), 2.07(s, 6H, CH3), 2.03(s, 6H, CH3), 2.01(s, 6H, CH3), 1.93(s, 6H, CH3)。 红景天苷 (1) 向 250 ml 三口瓶中加入 7 ( 17 g，25 mmol )、 甲醇 (120 ml) 和甲醇钠 (2.5 g，0.05 mol)，室温反 应 5 h，加入 40％氯化氢的甲醇溶液 ( 4.2 ml ) 调至 pH 7，过滤，滤液 45 ℃减压浓缩，用乙醇重结晶， 87％ )， mp 158.5 ～ 159.0 ℃ ( 文 得白色固体 1(6.5 g， 158.6 ～ 159.1 ℃ [8])。纯度 99.5％ [HPLC 归一 献： 化法 ： 色谱柱 Shim-pack C18 柱 ( 4.6 mm×150 mm， 5 m ) ；流动相 甲醇∶水 ( 15 ∶ 85 ) ；检测波长
1，现正在进行药理毒理学研究。红景天植物中，1 含量低 ( 约 1 ％ )、提取成本高，限制了其推广应 用。已报道的化学合成方法主要有 ： ①用对羟基苯 乙酸乙酯或对溴苯酚经苄基保护羟基、四氢锂铝还 原、糖苷化和脱保护基等步骤合成 1 [ 2-5]，总收率只 有 38％，纯度 87.5％。②以对羟基苯乙醇 (3) 为原 料，在分子筛存在下，经路易斯酸催化发生糖苷化 反应，然后经脱保护反应得到 1
[ 8-10]
。葡萄糖 ( 2) 经异丁酰基和三氟乙酰基保护得
。我公司计划按化药 1 类开发
1- 三氟乙酰基 -2,3,4,6- O - 四异丁酰基葡萄糖 ( 5 )， 5 与 4- 苯甲酰氧基苯乙醇 ( 6 ) 进行糖苷化反应得 1-[2-(4- 苯甲酰氧基苯基 ) 乙基 ]-2,3,4,6-O- 四异丁 7 再经脱保护得到 1。 酰基 --D- 吡喃葡萄糖苷 (7)， 其中化合物 5 和 7 未见文献报道。该工艺在制备 7 时，减少了杂质 4- 苯甲酰基苯乙醇异丁酯的生成， 反应速度快、选择性好，通过重结晶对 7 进行精制， 避免柱色谱分离。优化后工艺总收率为 55％，纯度 为 99.5％。
)。
1- 三 氟 乙 酰 基 -2,3,4,6- O - 四 异 丁 酰 基 葡 萄
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67.9 ℃ [8])。 1-[2-(4- 苯甲酰氧基苯基 ) 乙基 ]-2,3,4,6-O- 四 异丁酰基 -β-D- 吡喃葡萄糖苷 (7) 向 500 ml 三口瓶中加入 5 ( 33 g，0.06 mol )、 6(13 g，0.05 mol) 和乙腈 (120 ml)，控温于 15 ℃ 以下滴加 20％三氟化硼乙腈溶液 ( 10 ml )，室温反 应 10 h，将反应体系倒入水 ( 1 L ) 中，用二氯甲烷 ( 300 ml ) 萃取，合并有机相，用水 ( 250 ml ) 洗至 pH 7，用饱和氯化钠溶液 ( 100 ml ) 洗涤，经无水 硫酸镁干燥后过滤，滤液 40 ℃减压浓缩，加甲醇 ( 210 ml ) 析晶，过滤，室温减压干燥，得白色固 体 7(29.8 g，87％ )，mp 221 ～ 223 ℃。MS(m/z): 685[M+H] ； H NMR(300 MHz, CDCl3): 8.17(d,
+ 1
275 nm ； 柱温 25 ℃ ； 进样量 20 l ； 流速 1. 0 ml/min]。
1 MS(m/z): 301[M+H]+ ； H NMR(300 MHz, D2O):
7.11(d, J=7.5 Hz, 2H, Ar-H), 6.76(d, J=9.5 Hz, 2H, Ar-H), 4.30(s, J=7.5 Hz, 1H, CH), 3.96 ～ 4.10(m, 1H, CH ) , 3.74 ～ 3.82 ( m, 2H, OCH 2) , 3.61 ( d, J = 5.5 Hz, 1H, CH), 3.35(d, J=8.5 Hz, 1H, CH), 3.26 ～ 3.34(m, 2H, CH2-OH), 3.11(d, J=8.5 Hz, 1H, CH),
13 2.73(t, J=5.5 Hz, 2H, Ar-CH2) ； C NMR(100 MHz,
D2O): 153.7, 130.6, 130.3(2C), 115.3(2C), 102.3, 75.5, 75.3, 73.0, 70.2, 69.7, 60.4, 34.1。 参考文献 ：
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