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附件1疫苗临床试验质量管理指导原则（试行）第一章总则第一条为加强疫苗临床试验的管理，提高疫苗临床试验的质量，根据《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》（GCP）等，制定本指导原则。
第二条本指导原则适用于国家药品监管部门批准的疫苗临床试验，旨在为疫苗临床试验的组织管理、实施和质量管理提供指导，保障疫苗临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者权益和安全。
疫苗临床试验申办者、合同研究组织（CRO）、临床试验机构/研究者和伦理委员会应遵循本指导原则，并接受药品监督管理部门的监督检查。
第二章职责要求第三条申办者负责临床试验机构的评估与选择。
应依据临床试验的实施条件要求，对疫苗临床试验的负责机构及所有试验现场进行全面实地评估，撰写评估报告。
通常应选择省级以上疾病预防控制机构作为临床试验负责机构，选定主要研究者，并在负责机构的协助下，选择一个或者多个市、县级疾病预防控制机构和/或医疗机构作为试验现场。
第四条申办者应建立疫苗临床试验质量管理体系，对试验进行全过程监查、稽查和风险控制。
申办者可以委托合同研究组织执行临床试验中的部分工作和任务。
申办者对临床试验的质量负有最终责任。
负责审查疫苗临床试验的伦理委员会应针对疫苗临床第五条试验的特殊性，优化组成人员结构，规范伦理审查工作，提高审查质量，保障受试者的权益和安全。
疫苗临床试验负责机构向国家食品药品监督管理总局第六条申请一次性疫苗临床试验机构资格认定，获得批准后组织开展临床试验，并对试验进行管理和质量控制。
实施条件第三章疫苗临床试验的负责机构应具备如下条件：第七条建立完善的疫苗临床试验组织管理体系和质量管理体系。
（一）临床试验管理科室负责疫苗临床试验的组织管理和实施，配备科室负责人、科室秘书、质量控制人员和资料档案管理员等，具有经过能够承担疫苗临床试验所必需的流GCP和疫苗临床试验技术培训，行病学和实验室检验的临床研究专业人员。
（二）具有防范和处理疫苗临床试验中突发事件的管理机制和）应急处理专家队伍及处理严重不良措施，有严重不良事件（SAE事件的技术能力。
预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则前言疫苗系一类特殊的药品，通常用于健康人群的预防疾病。
大多数预防性疫苗的各阶段临床试验均选择健康的受试者，并且多数疫苗用于健康儿童，因此，在预防性疫苗临床研究过程中，对安全性方面的考虑尤为重要，其要求应高于一般治疗性药物。
标准化的不良反应评价分级标准，已逐渐被广泛用于评估治疗用药物在特定疾病的患者人群中的安全性，但这些分级标准适用于患者，本身的疾病过程经历了轻度、中度或重度临床和实验室指标异常的不良事件，故其参数可能并不适于健康志愿者。
本指导原则针对预防性疫苗制定不良反应分级标准的目的，就是最大程度地降低健康受试者在临床试验中的风险，本不良反应分级标准中所采用参数的界定值，系基于已上市疫苗临床试验中所获得的经验和已公开的信息，并结合当前国情的考虑。
一、概述本指导原则适于创新性预防性疫苗，并适用于临床试验的受试者为健康成人及青少年时，对试验中发生的临床和实验室指标异常的严重程度即不良反应强度进行评估，并可作为一般预防性疫苗临床试验设计中规定的破盲标准，以及作为是否停止临床研究的参考。
同时，本指导原则提供的统一不良反应分级标准也有助于预防性疫苗的同一临床试验不同试验组间或不同临床试验间的安全性数据的比较。
预防性疫苗的临床试验应严格遵守《药物临床试验质量管理规范》（GCP）并符合相关的法规要求，管理法规要求疫苗临床研究中发生的不良事件需接受有关管理当局的监查和相关主体（注册申请人、伦理委员会和研究人员）的监控，并适时备报。
预防性疫苗的临床试验研究者必须适时、全面、客观而准确地记录所有安全性观察值及相关数据，从而进行不良事件或不良反应的评价，注册申请人必须监测临床研究的全程进展，本不良反应的分级标准有助于进行安全性监控，并及时做出判断和按要求适时报告。
本指导原则及已发布的疫苗临床试验相关指导原则的目的旨在为预防性疫苗进行临床试验的安全性评估时提供参考，本文中不良反应的分类和分级标准为临床研究中安全性资料的完整性提供补充。
预防用疫苗临床试验不良事件分级标准指导原则(征求意见稿)预防用疫苗（以下简称“疫苗”）为特殊药品，常用于健康人群的疾病预防。
大多数疫苗的各阶段临床试验均选择健康的受试者，并且多数为健康儿童，因此安全性方面的考虑在疫苗临床试验过程中尤为重要，其要求应高于一般治疗性药物。
标准化的不良事件分级标准已逐渐广泛应用于评估治疗用药物在特定疾病患者人群中的安全性，现有的分级标准适用于此类因疾病产生了不同程度的实验室检测指标异常的患病人群，但不适用于健康志愿者。
本指导原则针对疫苗制定不良事件分级标准的目的，就是更科学的监测和评估疫苗接种相关不良反应，以及最大程度地降低健康受试者在临床试验中的风险。
本指导原则所采用分级标准和依据，既参考了国外监管机构发布的同类指南，也结合了我国的临床实践。
本指导原则的起草基于现行法规和标准体系以及当前认知水平，随着相关法规和标准的不断完善以及认知的提高，本指导原则也将适时修订。
一、概述本指导原则适于新型疫苗，当临床试验受试者为健康成人、青少年、儿童或婴幼儿时，对试验中发生的临床和实验室检测指标异常的严重程度（即不良事件强度）进行评估，并可作为疫苗临床试验设计中规定的紧急揭盲标准，以及作为是否暂停/终止临床研究的参考。
同时，本指导原则提供的统一不良事件分级标准也有助于同一临床试验不同试验组间，或不同临床试验间安全性数据的比较。
疫苗的临床试验应严格遵守《药物临床试验质量管理规范》（GCP）、《疫苗临床试验质量管理指导原则（试行）》并符合相关的法规要求。
相关法规要求疫苗临床试验中发生的不良事件需接受有关管理当局的监查和相关各方（注册申请人、伦理委员会和研究者）的监控，并按《疫苗临床试验严重不良事件报告管理规定（试行）》的要求报告。
本指导原则的分级标准适用于对疫苗临床试验不良事件的分级评估，同样适用于接种疫苗后不良反应的分级评估。
本指导原则及已发布的疫苗临床试验相关指导原则旨在为疫苗进行临床试验安全性评估时提供参考。
结合疫苗质量控制和临床研究技术指导原则随着科技和医学的不断发展，疫苗的研发和生产也变得越来越重要。
然而，疫苗的制造和使用涉及到许多方面的考虑，因此在研究和生产的过程中需要遵循一些原则。
疫苗质量控制的原则疫苗质量控制是指在整个疫苗生产的过程中，通过各种检测手段来监控和保证疫苗的质量符合标准。
生产过程控制在疫苗生产过程中，应该建立完善的质量控制系统，以监测可能导致疫苗污染或变质的情况。
这些过程包括疫苗原料、疫苗生产的洁净度、病毒制备和疫苗储存条件等诸多因素。
检测方法为保证疫苗质量，需要建立有效的检测方法。
疫苗的检测方法应该是特异的、敏感的、可重复的、可靠的。
这些检测方法包括疫苗的理化检测和微生物学检测，如细胞培养、酶标记法、聚合酶链式反应等。
立法法规生产和使用疫苗必须遵循相关的法规和规定。
针对疫苗质量、生产方法、安全性和有效性等方面，各国都制定了相应的立法法规。
因此，在疫苗的生产、检测、使用和监督管理等方面，必须遵循所在国家的相关法规。
临床研究技术的指导原则临床研究技术是指在研究疫苗的过程中，以严谨的科学方法进行实验室和临床试验，以确保安全性和有效性符合标准。
试验设计试验的设计是成功完成疫苗研究的关键之一。
优秀的实验设计可以最大限度地提高试验的数据质量和可靠性，减少数据偏差的影响，从而确保疫苗的安全性和有效性。
控制组和针对人群试验应该有对照组，并且针对恰当的人群进行。
例如，针对该疾病的高风险人群，或是那些由于种种原因无法通过典型手段进行预防的人群。
伦理原则所有临床试验都必须遵守固定的伦理原则，如受试者知情同意、保护隐私、尊重病人权利、进行反馈等。
试验过程应该接受专门的伦理机构的审查和批准。
试验结果和分析在试验完成后，需要严密的分析数据。
结果应该是独立的、不偏倚的和可重复的。
通过制定分析计划和统计方法、调查有关的潜在偏倚，确保试验数据的准确性和可靠性，在新的数据前提下在不同受试者（包括性别、种族等）中进行进一步的分析。
新冠疫苗指导原则1. 介绍新冠疫苗是目前全球抗击新冠病毒的重要手段之一。
为了确保疫苗的安全和有效性，制定一系列指导原则是非常必要的。
本文将介绍新冠疫苗的指导原则，包括疫苗研发、临床试验、批准上市、接种和监测等方面的内容。
2. 疫苗研发疫苗研发是保证疫苗安全有效的基础。
在新冠疫苗的研发过程中，应遵循以下原则：•科学性：疫苗研发应基于科学理论和实验数据，确保疫苗的安全性和有效性。
•透明度：疫苗研发过程应公开透明，及时发布研究结果和数据，接受科学界和公众的监督。
•国际合作：各国应加强合作，共享研发成果和经验，推动全球疫苗研发进程。
3. 临床试验临床试验是评估疫苗安全性和有效性的重要环节。
在新冠疫苗的临床试验中，应遵循以下原则：•遵循伦理：临床试验应遵循伦理原则，确保试验参与者的权益和安全。
•多中心试验：临床试验应在多个试验中心进行，以确保试验结果的可靠性和一致性。
•多阶段试验：临床试验应分为多个阶段进行，逐步评估疫苗的安全性和有效性。
4. 批准上市新冠疫苗的批准上市应符合一定的原则和程序。
以下是批准上市的指导原则：•安全性和有效性：批准上市的疫苗应经过充分的临床试验，并证明其安全性和有效性。
•监管审查：疫苗上市申请应经过监管机构的审查，确保符合相关法规和标准。
•紧急使用授权：在特殊情况下，可以考虑紧急使用授权，但必须满足一定的条件和标准。
5. 接种新冠疫苗的接种是保护公众健康的关键环节。
以下是疫苗接种的指导原则：•公平公正：疫苗接种应公平分配，不分种族、地区或经济条件。
•优先顺序：疫苗接种应按照一定的优先顺序进行，优先保护高风险群体和关键人群。
•信息公开：疫苗接种的相关信息应公开透明，包括接种程序、副作用等。
6. 监测与评估疫苗接种后的监测与评估是确保疫苗安全性和有效性的重要手段。
以下是监测与评估的指导原则：•主动监测：建立健全的监测系统，主动收集和分析疫苗接种后的相关数据。
•副作用报告：鼓励公众和医疗机构主动报告疫苗的不良反应和副作用。
预防用DNA疫苗临床前研究技术指导原则一、前言DNA疫苗是将外源目的基因片段构建在DNA质粒中，重组后的DNA导入机体后可表达目的蛋白，目的蛋白刺激机体产生特异性免疫学反应而达到预防某种疾病的生物制剂。
该指导原适用于以DNA质粒为载体的预防用制品。
其目的是为该类制剂提供一个共同的原则，具体的方案应根据这些原则，确定具体的申报内容。
其基本原则是：安全有效，质量可控，同时应鼓励创新，促进DNA疫苗的研究。
对一些新的技术路线要建立相应的质控要求，可有一定的灵活性，应注意到DNA疫苗只是处于研究的初级阶段，而且与常规生物制品相比有其本身的特点，需要不断的积累经验。
为此，申请者应加强咨询和论证，提出一个确保安全有效而又适合实际的申报资料。
同时，对每个方案中各个阶段的操作过程、中间及最终产品的制备，务必制订标准操作规程及质控标准，并予严格实施。
二、DNA疫苗构建的基本要求（一）国内外研究现状、立题依据和目的及预期效果：1．应了解所预防疾病的流行情况、疾病的危害程度等；包括国内及国外对该类疾病的预防和治疗手段。
2．应了解国内外同类产品研究和开发等情况，其中包括所用的DNA载体、目的基因片段、简单的生产工艺、临床前试验和临床试验的结果及进展，以及该类产品所面临的主要问题。
3．对研制该类DNA制品用于预防疾病的有效性、安全性及必要性进行分析。
4．应对该方案与国内外已批准的或正在进行的方案的不同之处、特点及其优越性等进行分析。
凡属新的方案，应提供其优越性及安全性的依据。
5．利益风险比。
根据该预防方案可能达到的效果及可能出现的副作用或危害，对总体的利弊权衡进行评价，并提出拟采取避免或减少其危害性或副作用的措施。
这种评价将是该方案能否获得批准的重要依据之一。
（二）DNA载体及宿主菌1．测定DNA载体的全长核苷酸序列，以及与已知人类基因的同源性比较和分析。
2．对DNA载体的控制元件和选择标记的序列与来源，如：真核启动子、增强子、终止序列、抗生素抗性标记等进行分析。
结合疫苗临床前和临床研究技术指导原则前言结合疫苗是指含有二个或多个活的、灭活的生物体或许提纯的抗原，由生产者结合配制而成，用于预防多种疾病或由同一世物体的不一样种或不一样血清型惹起的疾病。
假如将载体疫苗和偶联疫苗的载体菌或偶联的载体成分所惹起的疾病也作为其适应症时，则载体疫苗和偶联疫苗也属于结合疫苗。
在本指导原则中依据结合疫苗的研究经验和结果, 提出了有关临床前研究和临床研究中应注意的问题和要求。
论及的内容不行能八面玲珑，在实质应用中可能会碰到很多技术问题，关于特定问题和特定的制品，应视详细问题详细研究决定。
本指导原则亦将随科学技术发展和经验累积而逐渐完美。
一、结合疫苗研究开发中应试虑的问题结合疫苗的研发过程中，应春结合后疫苗各组分间的互相作用，以及防腐剂、佐剂和非活性成分等春结合后活性成分的影响等进行研究。
应证明结合后的疫苗在安全性和有效性方面起码与单价疫苗是相等的。
（一）组分间的相容性过去的经验表示，单价疫苗在结合后会使疫苗的安全和效劳发生改变。
有时结合疫苗中的某种成分会对其余的一种或多种活性组分起到克制或加强的作用，比如：当全细胞百日咳疫苗与灭活脊髓灰质炎疫苗（ IPV）结合后会使百日咳的效劳降落；此外，当用活疫苗配制结合疫苗时，可产患病毒间或病毒亚型间的免疫扰乱，其免疫应答比单病毒组分疫苗的免疫应答要低；由活疫苗配制的结合疫苗，也可能发生组分间的重组反响，可能使减毒活疫苗毒力答复。
所以，在展开临床试验前，应春结合疫苗中各组分间的相容性进行考证。
应采纳适合的理化、生化和生物学检测方法，对制品的特征和组分的完好性进行测定。
为了进一步证明组分间的相容性，在临床前的研究中，应采纳适合的动物模型，确立结合后对各组分的效劳和免疫原性能否有影响。
还应该考虑到结合疫苗中的每一组分都有可能经过结合使毒力答复。
所以，应该测定组分在单价时和结合时能否有恢复变异的趋向。
同时，还应评论制品的再悬浮的影响，以及容器和瓶塞与结合疫苗是否相般配。
一、概述 (1)二、适用范围 (2)(一)扩展年龄范围的桥接 (2)(二)免疫程序变更的桥接 (2)(三)境内外人群之间的桥接 (3)(四)药学变更的桥接 (3)(五)其它适用情形 (3)三、设计要点 (4)(一)受试人群 (4)(二)试验用疫苗 (4)(三)免疫原性 (5)1.评价指标 (5)2.评价标准 (6)(四)安全性 (6)(五)样本量的估算 (7)参考文献 (8)2 预防用疫苗通常采取保护效力试验和免疫原性试验开3 展获益风险评估。
疫苗保护效力试验可通过观察目标适应症4 的发生情况获得疫苗有效性的直接证据。
免疫原性试验通过5 采用可靠方法客观测量疫苗诱导的适应性免疫水平来预测6 有效性。
7 免疫原性试验通常使用经过验证的免疫原性指标来衡8 量适应性免疫水平，部分免疫原性指标具有明确的科学原理9 和临床数据支持，已被证实可直接预测临床获益，可用于支10 持常规注册；部分免疫原性指标存在一定的机制和支持证据，11 未明确建立与保护效力的关联性，但可推测其与临床获益具12 有一定的相关性。
若疫苗已获得保护效力证据，计划开展外13 推人群、剂量探索、免疫程序变更、药学变更等研究，可考14 虑基于上述已明确具有保护关联性或具有一定程度保护相15 关性的免疫原性指标，开展免疫原性桥接临床试验(简称免16 疫桥接试验)，比较疫苗在不同条件下引起的免疫应答，以推17 测疫苗安全有效性。
18 本指导原则旨在为免疫桥接试验的适用范围、试验设计、19 评价标准等关键问题提供一般性的技术指导和参考。
需指出20 的是，具体疫苗品种的研发计划，应根据品种特点、作用机21 制、适应症、受试人群和已有疫苗等情况具体分析，是否可22 直接使用免疫桥接试验应视不同疫苗品种和临床条件讨论23 后确定。
24 本指导原则仅代表药品监管部门当前的认识和观点，不25 具有强制性法律约束力。
随着科学研究的进展，本指导原则26 中的相关内容将不断完善和适时更新。
兽用mrna疫苗指导原则
兽用mRNA疫苗是一种新型的疫苗技术，其原理是利用mRNA分子编码目标病原体的抗原，并通过肌肉注射等方式将mRNA导入动物体内，让动物自身产生免疫反应。
以下是兽用mRNA疫苗的指导原则：
1. 安全性：兽用mRNA疫苗需要经过严格的安全性评估，包括毒理学、药理学、免疫学等方面的研究。
在进行临床试验前，需要进行动物实验和体外实验，确保疫苗的安全性和有效性。
2. 有效性：兽用mRNA疫苗需要证明其能够诱导动物产生足够的免疫反应，以达到预防或治疗疾病的目的。
在进行临床试验时，需要对疫苗的有效性进行评估，包括免疫原性、保护力等方面。
3. 可扩展性：兽用mRNA疫苗需要具有可扩展性，即能够在不同的动物品种和年龄段中使用。
在进行临床试验时，需要考虑不同动物品种和年龄段之间的差异，以确定疫苗的适用范围。
4. 可接受性：兽用mRNA疫苗需要具有可接受性，即能够在动物群体中广泛使用。
在进行临床试验时，需要考虑疫苗的成本、储存条件、运输方式等因素，以确定其在实际应用中的可行性。
总之，兽用mRNA疫苗是一种新型的疫苗技术，其研发
和应用需要遵循严格的指导原则和规范程序。
只有经过充分的研究和验证，才能确保其安全有效，并为动物健康事业做出贡献。
附件1预防用疫苗临床可比性研究技术指导原则一、前言为进一步规范预防用疫苗（以下简称疫苗）临床试验和提高临床研发水平，保证同类疫苗注册上市时具有相似的安全有效性，指导非创新性疫苗的临床研发和评价，特制定本指导原则。
本指导原则所述非创新性疫苗是指已有同类疫苗在中国境内上市，其在质量、安全性和有效性方面与已上市同类疫苗具有可比性的疫苗。
本指导原则适用于采用免疫原性替代终点进行有效性评价的非创新性疫苗。
对涉及处方和生产工艺等变更的疫苗，如需要通过临床可比性研究进一步评价其变更可行性的，也可参考本指导原则。
疫苗临床试验应严格遵守《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》，执行《药品注册管理办法》的相关规定，按照《药物临床试验质量管理规范》（GCP）、《疫苗临床试验质量管理指导原则》、《疫苗临床试验技术指导原则》、《预防用疫苗临床试验的不良事件分级标准指导原则》等相关要求进行。
本指导原则仅代表当前的观点和认识，随着研究和认识的深入将不断修订和完善。
二、临床试验前的考虑对于非创新性疫苗，在研发立项时应充分评估已上市同类疫苗临床使用的有效性和安全性。
通常应首先进行候选疫苗（或称试验疫苗）与已上市同类疫苗（或称对照疫苗）在药学和非临床方面的比对研究，其比较数据结合临床试验结果用于评价两种疫苗的可比性。
上市疫苗关键质量标准项目的可接受限度（如抗原含量/效价、病毒滴度、产品及工艺相关杂质等），不仅须根据生产工艺能力、稳定性研究等药学研究数据确定，还需结合非临床研究批次和结果、注册临床试验批次的核定结果及临床试验安全有效性结果分析论证其合理性。
因此，应在充分考虑生产规模的预期放大、生产工艺地址变更、生产参数调整及产品关键质量属性的变异度、产品货架期降解等因素基础上，选取在上述因素方面可代表上市生产的试验疫苗进入注册临床试验。
建议采用商业化规模生产的疫苗用于申请上市许可的关键性注册临床试验（含加强免疫）。
三、临床试验设计的一般考虑对于非创新性疫苗，临床试验的主要目的是评价该疫苗与对照疫苗在安全有效性方面的可比性。
附件1疫苗临床试验质量管理指导原则（试行）第一章总则第一条为加强疫苗临床试验的管理，提高疫苗临床试验的质量，根据《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》（GCP）等，制定本指导原则。
第二条本指导原则适用于国家药品监管部门批准的疫苗临床试验，旨在为疫苗临床试验的组织管理、实施和质量管理提供指导，保障疫苗临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者权益和安全。
疫苗临床试验申办者、合同研究组织（CRO）、临床试验机构/研究者和伦理委员会应遵循本指导原则，并接受药品监督管理部门的监督检查。
第二章职责要求第三条申办者负责临床试验机构的评估与选择。
应依据临床试验的实施条件要求，对疫苗临床试验的负责机构及所有试验现场进行全面实地评估，撰写评估报告。
通常应选择省级以上疾病预防控制机构作为临床试验负责机构，选定主要研究者，并在负责机构的协助下，选择一个或者多个市、县级疾病预防控制机构和/或医疗机构作为试验现场。
第四条申办者应建立疫苗临床试验质量管理体系，对试验进行全过程监查、稽查和风险控制。
申办者可以委托合同研究组织执行临床试验中的部分工作和任务。
申办者对临床试验的质量负有最终责任。
第五条负责审查疫苗临床试验的伦理委员会应针对疫苗临床试验的特殊性，优化组成人员结构，规范伦理审查工作，提高审查质量，保障受试者的权益和安全。
第六条疫苗临床试验负责机构向国家食品药品监督管理总局申请一次性疫苗临床试验机构资格认定，获得批准后组织开展临床试验，并对试验进行管理和质量控制。
第三章实施条件第七条疫苗临床试验的负责机构应具备如下条件：（一）建立完善的疫苗临床试验组织管理体系和质量管理体系。
临床试验管理科室负责疫苗临床试验的组织管理和实施，配备科室负责人、科室秘书、质量控制人员和资料档案管理员等，具有经过GCP和疫苗临床试验技术培训，能够承担疫苗临床试验所必需的流行病学和实验室检验的临床研究专业人员。
（二）具有防范和处理疫苗临床试验中突发事件的管理机制和措施，有严重不良事件（SAE）应急处理专家队伍及处理严重不良事件的技术能力。
前言结合 (以蛋白为载体的细菌多糖类) 疫苗是指采用化学方法将多糖共价结合在蛋白载体上所制备成的多糖-蛋白结合疫苗，用于提高细菌疫苗多糖抗原的免疫原性，如 b 型流感嗜血杆菌结合疫苗、脑膜炎球菌结合疫苗和肺炎球菌结合疫苗等。
结合疫苗的生产及质量控制应符合国家有关规定和中国药品 GMP 要求。
其创造及检定方法的标准操作规范、验证和修订应获得国家食品药品监督管理局的批准或者认可.本原则合用于多糖—蛋白结合疫苗生产的质量控制和临床研究。
应根据疫苗生产用菌种的生物安全防护等级分类,在相应的生物安全防护条件下进行各项生产用菌种的操作。
生产操作和质量检验人员必须经过严格的职业培训，并应采取适宜的防护措施，例如免疫接种相应的疫苗。
必须制订详细的和切实可行的紧急处理措施,确保一旦发生细菌溢出、渗漏等其它细菌播散事故时，可最大限度地控制和避免危害人身和环境的安全.一、结合疫苗生产的质量控制原则(一)多糖抗原生产的质量控制1．生产用菌种和培养基：生产用菌种须经国家食品药品管理当局批准方可用于制备多糖抗原.应采用种子批系统。
从原始种子批传代、扩增后冻干保存为主种子批。
从主种子批制备工作种子批。
主种子批和工作种子批菌种的各种特性应与原始种子批一致。
工作种子批用于生产。
应验明各级菌种库菌种的记录、来源、历史和生物学特性，并进行各项必需的生物学特性鉴定.如：形态、培养特性、生化反应和血清学试验等。
必要时可采用核磁共振(1H 或者 13C)、核苷酸序列分析等特殊鉴定方法。
培养基成份应尽可能避免使用动物源性材料，禁止使用来自疯牛病疫区的牛源性材料.应通过监测细菌的生长速度、 pH 值和多糖的产量，保证不同批或者不同培养罐中细菌生长的均一性。
应在培养过程中及杀菌前取样进行纯菌试验，可采用革兰氏染色镜检和平皿划线接种培养等。
若发现染有杂菌应废弃。
2．精制纯化多糖：精制纯化多糖应逐批进行鉴别试验、纯度和份子大小测定。
应制定多糖纯度的合格标准。
附件1预防用疫苗临床试验不良事件分级标准指导原则一、前言预防用疫苗（以下简称疫苗）是指为预防、控制疾病的发生、流行，用于人体免疫接种的预防性生物制品，包括免疫规划疫苗和非免疫规划疫苗。
疫苗临床试验应严格遵守《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》，执行《药品注册管理办法》的相关规定，按照《药物临床试验质量管理规范》（GCP）、《疫苗临床试验技术指导原则》和《疫苗临床试验质量管理指导原则（试行）》等相关要求进行。
由于疫苗通常用于健康人群，多数为健康儿童或婴幼儿，一般情况下其各阶段临床试验选择健康受试者，因此在疫苗的临床试验中，对安全性方面的考虑和风险控制的要求应高于治疗性药物，实行最严格的管理制度，坚持风险管理和全程管控。
本指导原则为针对疫苗临床试验制定的不良事件分级标准，旨在通过对不良事件与接种疫苗因果关系的合理分析和判定，科学地监测和评估疫苗相关不良反应，最大程度地降低健康受试者在临床试验中的风险以及疫苗使用者的风险。
本指导原则基于现行法规和行业标准体系以及当前认知水平起草，所采用的分级标准和依据，参考了境外监管机构发布的—1 —同类指导原则和行业指南，并结合了我国的临床实践经验而制定，将随着相关法规和标准的不断完善以及科学知识水平的提高适时更新。
二、适用范围本指导原则适用于对疫苗临床试验中发生的不良事件严重程度（即强度）进行分级评估。
由于疫苗临床试验的受试者可能为成人、青少年、儿童或婴幼儿，因此应依据不同年龄段人群生理特点对试验中的临床症状、体征及实验室检测指标异常的严重程度进行评估。
分级评估标准也可作为疫苗临床试验设计中规定的紧急揭盲标准，以及是否暂停/终止临床的参考。
同时，本指导原则提供的统一不良事件分级标准也有助于同一临床试验或不同临床试验间安全性数据的比较。
三、基本内容本指导原则提供的疫苗临床试验不良事件的分级指标包括两部分：第一部分为临床观察指标（即症状和体征，包括接种部位不良事件、生命体征、非接种部位不良事件）；第二部分为实验室检测指标（血液生化、血液常规、尿液常规等）。
精品文档 . 疫苗临床试验技术指导原则 一、前言 二、基本原则 三、概述 （一）临床试验分期 （二）疫苗临床试验前研究和实验室评价 （三）疫苗特殊性考虑 四、方法学考虑 （一）受试人群 （二）结果判定 （三）诊断方法的验证 （四）病例检测和确定 （五）不良事件监测和报告 五、统计学考虑 （一）概述 （二）Ⅲ期试验设计要求 （三）效力 （四）安全性 （五）样本量 （六）随访持续时间 六、伦理学考虑 （一）概述 （二）受试者保护 （三）伦理委员审查 七、Ⅰ期临床试验 八、Ⅱ期临床试验 九、Ⅲ期临床试验 十、Ⅳ期临床试验 精品文档 . 十一、研究设计 （一）平行组设计 （二）多中心试验 （三）优效性、非劣效性试验 （四）观察队列试验 （五）病例对照试验 十二、桥接试验
附录1：术语定义 附录2：疫苗临床试验方案基本要求
疫苗临床试验技术指导原则 一、前言 本指导原则中的疫苗，是指能诱导宿主对感染病原、毒素或其他重要抗原性物质产生特异、主动保护性免疫的异源预防用生物制品。 人用疫苗包括：含用化学和/或物理方法灭活但仍具有免疫原性的微生物灭活疫苗；对人无毒或减毒但保留免疫原性的活微生物，即减毒活疫苗；由生物体或其分泌物提取及重组DNA等技术获得的抗原制备的疫苗。 疫苗的研发主要分为两部分：临床前研究和临床试验。本指导原则仅对预防用疫苗的临床试验提出总的要求，疫苗临床试验的全过程应严格按照《药品临床试验管理规范》（GCP）进行。 GCP是有关临床试验的方案设计、组织实施、分析总结等全过程的基本要求，宗旨是保护受试者的权益并保障其安全，保证药品临床试验的过程规范可信，结果科学可靠，其一般原则也适用于疫苗。但疫苗因具有其内在和应用特殊性，如来源于活生物体、其组成复杂，用于健康人群且以儿童为主要接种对象，因此在安全性和有效性方面有其特殊的要求,需要有特殊的检测方法以保证其批间质量的稳定和一致性。 本疫苗临床评价技术指导原则的基本目的，是为疫苗临床试验提供总的要求，各类疫苗的临床试验应在本指导原则的基础上，根据疫苗的各自特征和疾病精品文档 . 流行情况，并参照相关的其他指导原则，确定具体的临床试验方案。 本指导原则适用于新疫苗、新的联合疫苗以及其他需要通过临床试验评价的疫苗所进行的临床试验。 新疫苗是指国内外或国内未上市的疫苗，以及改变已上市疫苗抗原组分、使用新佐剂等《药品注册管理办法》中规定的按新药管理的其他疫苗。 联合疫苗是用于预防由不同病原体种或同一病原体血清型病原体引起的单一感染性疾病或者预防多重感染性疾病的疫苗。 DNA疫苗或重组微生物作为疫苗或疫苗成分的特殊疫苗，除符合本指导原则的一般要求外，还应符合国家的特殊要求。 国家食品药品监督管理局将根据疫苗研究的情况适时对本指导原则进行修订。 二、基本原则 （一）必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则，受试者的权益、安全和意志高于研究的需要。对特殊的受试者群体（如儿童），尤其是需要采用安慰剂对照时，其伦理学方面必须予以充分的考虑。 （二）为受试者保密，尊重个人隐私，防止受试者因接种疫苗而受到歧视。 （三）临床前安全性、药效学研究结果支持进行临床试验。 （四）疫苗接种的目标人群为健康人群，特别是婴幼儿，因此，疫苗各期临床试验的设计、实施等均应符合国家GCP的基本要求。 三、概述 （一）人体临床试验分为四期：即Ⅰ期，Ⅱ期，Ⅲ期和Ⅳ期。 Ⅰ期重点观察安全性，观察对象应健康，一般为成人。 Ⅱ期试验目的是观察或者评价疫苗在目标人群中是否能获得预期效果（通常指免疫原性）和一般安全性信息。 Ⅲ期试验的目的为全面评价疫苗的保护效果和安全性，该期是获得注册批准的基础。 Ⅳ期临床试验是疫苗注册上市后，对疫苗实际应用人群的安全性和有效性进行综合评价。 精品文档 . （二）疫苗临床试验前研究和实验室评价 1．疫苗临床前研究结果证实试验疫苗适合于人体试验。 2．应确定试验疫苗的性质，包括适宜动物模型中安全性、免疫原性指标；应提供效力和免疫原性资料，建立和完善疫苗免疫原性（如血清阳转率、抗体滴度、细胞免疫等）和效力的检测指标和方法。 3．试验疫苗的生产和质量控制 （1）应提供疫苗生产、质量控制资料；试验疫苗和安慰剂应按GMP要求生产，并通过国家检定。 （2）临床试验所用疫苗的菌毒种批和/或细胞批应与注册后生产的代次一致。临床试验所用疫苗应有完整的批制造及检定记录，并保持工艺稳定一致。 （3）临床试验用疫苗的质量标准应与上市疫苗的一致；临床试验的数据应能反映疫苗质量的稳定和一致性。 4．由于常用的药品毒性试验可能不适用于疫苗，缺乏合适的动物模型及动物模型反应模式与人体不同，研究者应对疫苗安全性评价的设计进行充分的考虑。 5．应提供疫苗不同免疫程序、剂量、途径等多项研究资料。 6．DNA疫苗、重组疫苗、合成肽疫苗应分别按相应生产、质控和临床前评价要求进行；应证明佐剂、新型添加剂和疫苗的相配性和相容性。联合疫苗应尽可能在动物模型上进行合适的免疫原性研究，评价单个抗原的反应性。 减毒活疫苗应提供毒力返祖、可能传播和与野毒株进行遗传信息交换等的研究资料。 7．应提供疫苗拟用人群的流行病学以及相关传染病疫情监测资料，目的是确定疾病的发病率、感染与发病之比例、临床表现、诊断标准、高危人群（年龄、性别、种族或人群、地理、社会特征及季节等有关因素）等。在此基础上确定试验所需人群样本数量及临床试验时间。 8．对于注射用疫苗通常不要求进行药代动力学研究，因其不能为确定合适的推荐剂量提供有用信息，但在其他途径给药时，则应考虑。 （三）疫苗的特殊性考虑 1．用于健康人群，应避免或者减少不良反应事件的发生。对目标人群为儿精品文档 . 童和婴幼儿的疫苗，由于儿童和婴幼儿对不良反应的耐受力低，应按照成人、儿童、婴幼儿的顺序进行。 2．疫苗来源于活生物体，其成分复杂，需建立特定的检测方法测定，以保证疫苗的质量和其批间质量的均一性。 四、方法学考虑 （一）受试人群 1．受试者的选择 Ⅰ期临床试验通常在健康、免疫功能正常的成人中进行。Ⅱ、Ⅲ期则应选择能代表将来免疫接种的目标人群。 若疫苗接种对象为儿童或其他特殊人群，通常应在健康成人进行Ⅰ期试验之后，再在小规模目标人群中接种；用于婴幼儿的疫苗，在进行人体安全性评价时，应按先成人、后儿童、最后婴幼儿的顺序（各20-30人）分步进行。 2．受试者入选和排除标准 在进行大规模人群试验之前，应建立明确的受试者入选和排除标准。 （1）试验的任何阶段均应有具体的入选和排除标准，受试者应符合年龄要求，住地固定。根据医学伦理学的原则，对参加试验的受试者，都要在详细解释试验方案及内容后取得其本人同意，并在知情同意书上签字（征求儿童父母或监护人的同意），疫苗接种史等应记录在案。 （2）排除的对象为不符合医学或其他标准者，如具有心、肾衰竭指征，患可疑进行性神经性疾患、癫痫/婴幼儿痉挛，或在1-2周内接种过其他疫苗及长期使用抗生素者。 （3）入选和排除标准还应考虑免疫状态（如过敏体质、免疫缺陷、免疫抑制和/或免疫机制不成熟）和影响免疫应答的因素（如年龄、烟、酒史等）；在试验期间可能离开试验地址的、有社交或语言障碍的、或有其他情况影响交流的人也在排除之列。 （4）必要时，应建立第二、三针疫苗接种的禁忌症标准，应包括在第一和第二针后出现严重的反应（如神经系统反应），如48小时内高热超过40℃、发生过敏反应者。 精品文档 . （5）为保证试验结果的代表性和适用性，应注意入选的标准不宜过严，排除标准也不宜过多。 （二）结果判定 判断标准应尽量使用国际或国内的统一标准。 1．安全性 安全性是临床试验的主要判定终点之一。在试验设计中应重点考虑不良事件。临床试验疫苗的安全性评价结果在将来实际应用中应具有代表性和预见性。 2．免疫原性 免疫原性数据一般在Ⅱ、Ⅲ期临床试验中获得。免疫原性数据包括免疫前后血清中抗体浓度的峰值、几何均值、可信区间等。 3．疫苗效力 疫苗效力（Ⅱ、Ⅲ期）是指临床试验中对受试者的临床保护力和/或用免疫学检测指标作为替代终点的结果。方案中应对临床病例的定义作具体描述，不能用微生物学方法证实的也应在方案中作适当的界定。无论是临床保护还是替代终点均应提交数据。使用临床保护终点判定效力的试验应在那些可以实施主动免疫接种并可获得预期效果的地区进行，且设对照试验。应确定并验证疫苗效力计算方法。 4．疫苗群体保护效果 疫苗群体保护效果依赖于疫苗接种覆盖的范围，同时也有赖于其预防疾病和控制感染的效果，即疫苗自身的效力；疫苗群体保护效果还依赖于个体、人群对疫苗的易感性、暴露于感染原的机率和免疫后获得的保护力，同时还受人群特征的影响（如年龄分布），因此，应在方案中对预期的疫苗群体保护效果给予描述和限定。 5．影响结果的因素 对于特定的临床试验，其结果受科学性、逻辑、经济、伦理等因素的限制。随机对照试验是确定疫苗有效性的关键研究，当用于临床保护判定终点的随机对照试验不可行时，应在方案中考虑替代方法。原则上，非对照的开放试验只能提供有关血清学反应（免疫原性）及疫苗耐受性的资料。试验方案应具可行性与有
