贝特类研究综述
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贝特类研究综述
高脂血症的药物治疗专题
贝特类调脂药物研究进展
龚海荣,李向平*,梁思宇(中南大学湘雅二医院心血管内科,长沙410011)
关键词:调脂药物;贝特类;血脂异常;动脉粥样硬化
中图分类号:R972文献标识码:B文章编号:1672-2981(2011)07-0539-04 do i:1013969/j1issn11672-2981120111071017
贝特类药物又称苯氧芳酸类药物,是指包括吉非贝齐、氯贝特、非诺贝特、苯扎贝特和环丙贝特等在内的一类调脂药物。这类药物口服吸收快而完全,服药后1~2h内即可检测到血浆中药物浓度,与血浆蛋白结合率高。贝特类药物的半衰期从数小时至24h不等。大部分经肝脏与葡萄糖醛酸结合,少量以原形经肾脏排出。目前认为贝特类药物最主要获益的人群是以高三酰甘油(t rig lyceride,T G)、小而密低密度脂蛋白胆固醇(small dense lo w densit y lipo protein-cho lestero l,sdL
DL-C)升高,高密度脂蛋白胆固醇(hig h density lipopro tein-cho
lestero l,H DL-C)降低为特征的动脉粥样硬化血脂异常的患者,其临床应用对减少冠心病(cor-o nar y heart disease,CH D)患者剩留心血管风险可能有重要意义[1]。
1贝特类药物的作用及机制
111调脂作用
贝特类药物通过激活过氧化物酶增殖体活化受体A (pero xiso me
pr oliferato r activ ated r ecepto r-alpha,P PA R-A),刺激脂蛋白脂酶(lipo proteinlipase,L PL)、载脂蛋白A?(apolipopro tein A?,apoA?)、载脂蛋白Aò(apo Aò)、载脂蛋白A V(a po A V)基因的表达,增强LP L活性,去除血浆中富含T G的脂蛋白,从而降低T G和升高HDL-C 水平,促进胆固醇的逆向转运,并使L DL亚型由小而密颗粒向大而疏颗粒转变。贝特类药物能降低血浆T G水平30%~50%,降低L DL-C水平15%~20%,显著增加HDL-C水平5%~15%,但依基线血脂和血脂亚型而异[2]。
贝特类药物对血脂的调节作用,至少部分是通过转录基因编码,进而控制脂蛋白代谢。贝特能激活PP AR-A,进一步激活L PL、apoA V和减少L PL抑制剂载脂蛋白C III (apoC III)的产生,从而增加脂肪的溶解和清除血浆中致动脉粥样硬化的T G[2]。贝特类药物治疗也能促进脂肪酸的B-氧化,减少游离脂肪酸合成T G。此外,贝特通过降低乙酰辅酶A羧化酶和脂肪酸合成酶的活性从而抑制脂肪酸的从头合成,进而减少脂肪酸向T G的合成。P PA R-A的激活也增加高密度脂蛋白中的主要蛋白质apo A?、apoA I I合成。K iy anag i等[3]报道贝特类药物还能降低胆固醇酯转运蛋白(cho lestery l ester transfer pro tein,CET P)的活性,以及减低CET P介导的脂质从HDL-C转运到L DL的能力,因而使血浆HDL-C水平增加。
已知LD L颗粒亚型与致动脉粥样硬化程度有关, sdLD L较大而疏的LD L具有更强的致动脉粥样硬化作用,主要由于sdL DL经血浆L DL受体途径的清除较慢,颗粒小,更易进入动脉壁内,更易被氧化有关;而较大的L DL 颗粒具有较高与细胞LD L受体结合的能力,也不易被氧化。代谢综合征人群的血脂异常特点是具有较高的T G,低H DL-C,尽管血清L DL-C水平无明显增高,但LD L颗粒较小,因此这类人群致动脉硬化的L DL颗粒实际上却相对增加。血脂所致的心血管风险,更多地认为是由L DL颗粒或载脂蛋白B(apo B)水平引起,而不是血浆L DL-C[4]。贝特类药物能使L DL颗粒亚型分布正常[5],即减少sdL DL颗粒数量和升高H DL。退伍军人高密度脂蛋白干预试验(V A-H IT)研究发现,吉非贝齐治疗能增加L DL颗粒大小,减少5%L DL总颗粒,同时增加约10%HDL颗粒数量和21%小HD L颗粒亚型。其他的研究也表明,非诺贝特、苯扎贝特和环丙贝特也有类似促进L DL亚型重新分布的益处[6],其中非诺贝特调节LD L的大小和亚型效果显著。112其他作用
贝特类药物除了具有调脂作用外,还具有抗炎、降低纤维蛋白原、改善内皮功能、改善胰岛素敏感性等调脂以外的抗动脉粥样硬化作用。贝特类药物作为P PA R A配体,能激活主要分布在肝脏、骨骼肌、心肌中的PPA R A,后者在延缓动脉粥样硬化进展中起重要作用[7]。贝特激活P PA R A能调节抗炎反应,通过对转录因子N F J B的的抑制作用,减少多种促炎因子(包括白细胞介素-6、各种前列腺素)的产生以及急性期蛋白(纤维蛋白原、C反应蛋白)的产生。苯扎贝特能减少氧化应激和纤维蛋白原水平高达20%,还有明显的抗血小板作用[8],环丙贝特和非诺贝特也被证实对高胆固醇血症人群有抗血小板聚集作用。Jeanpierr e等发现苯扎贝特通过激活PP AR A增加内皮细胞生长,增强患者的内皮
作者简介:龚海荣,男,硕士研究生,主要从事血脂异常与动脉粥样硬化研究,T el:135********,E-mail:gon ghairon g26@sina1com *通讯作者:李向平,女,教授,博士生导师,主要从事血脂异常与动脉粥样硬化研究,T el:(0731)85360309,E-mail:lix p@med-m ail1com1cn
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功能,下调组织因子的表达进而减轻斑块的致血栓性,从而增强斑块的稳定性[9]。T enenbaum等发现苯扎贝特激活PP AR特别是直接激活PP A R-C,增强胰岛素敏感性,对冠心病患者为期2年的随访证实苯扎贝特能明显延缓胰岛素抵抗[10]。
2临床试验证据
211单用贝特类药物
赫尔辛基心脏研究(H elsinki hear t study,HH S)是一项以LD L-C水平较高但没有CH D的男性为研究对象,以非致死心肌梗死(myocar
dial infar ction,M I)或CH D死亡作为终点事件,为期5年的随机、双盲试验。研究表明吉非贝齐(112g#d-1)可明显减少主要CH D事件的发生。吉非贝齐组患者H DL-C升高10%,非HDL-C下降14%,T G 下降43%,主要心血管事件减少34%。吉非贝齐能使血脂异常(T
G>213mmo l#L-1,HD L-C<1108mmo l#L-1)患者的心血管风险下降78%,而T G处于较低水平者死亡率和安慰剂组相比则没有显著的差异。整个研究期间的心血管死亡率在吉非罗齐组较安慰剂对照组稍微偏高,但无统计学意义[11]。因吉非罗齐降T C的效果很弱,这一研究结果对贝特类药物的使用未引起普遍重视。
糖尿病动脉粥样硬化干预研究(the diabetes athero scle-r osis
interv ention study,DA IS)是一项共纳入384例,平均随访38个月的安慰剂对照、双盲、随机临床实验,目的是观察糖尿病患者接受非诺贝特(200mg#d-1)延缓动脉粥样硬化进展的疗效。受试者年龄40~65岁,血糖控制良好, LDL-C315~415mo l#L-1,T G[512mol#L-1,至少一处可见的冠状动脉病变。该研究发现非诺贝特治疗组T C下降10%,L DL-C下降5%,T G下降29%,H DL-C升高8%。结果显示通过血管造影术检查动脉粥样硬化进程治疗可减少局灶损伤(后者可代表不稳定的粥样硬化斑块)40%;与治疗前比较,非诺贝特治疗组平均管腔直径减少程度低于安慰剂组,冠脉管腔变化在非诺贝特治疗组管腔为-0105mm,在安慰剂组为-0110mm[12],2组间比较有显著性差异(P =01029)。该项研究证实,非诺贝特治疗可延缓冠状动脉粥样硬化狭窄的进展。非诺贝特治疗组事件发生率下降,但与安慰剂组比较,无显著性差异,2组间死亡率亦无差异。
退伍军人高密度脂蛋白干预试验(veterans affair s HD L
interventio n t rial,V A-H IT)是一项为期5年的临床试验,目的是观察吉非贝齐(112g#d-1)是否可减少低HD L-C水平的男性CH D患者非致死性M I和CH D死亡率。研究结果发现,吉非贝齐治疗组HD L-C水平增高6%,T G水平降低31%,T C水平降低4%,LDL-C无明显变化。V A-HI T试验亚组分析显示,贝特治疗使血浆LD L和H DL亚型颗粒出现有益的变化,并且其变化与这些脂蛋白中胆固醇含量的改变无关。吉非贝齐使合并糖尿病者的心血管联合终点事件减少32%,CH D死亡减少了41%;无糖尿病但血浆胰岛素水平\271pmol#L-1者心血管事件风险下降了35%;伴胰岛素抵抗者的心血管事件减少28%[13]。非致死性M I或发生CH D死亡相对风险降低22%,脑卒中发生率降低29%,但死亡的危险性下降未达到统计学差异,没有发现自杀及癌症死亡的危险性增加。
苯扎贝特心梗预防试验(bezafibrate infarction pr ev en-tio n,BI
P)是一项以低H DL-C水平的CHD患者为研究对象,非致死性M I或猝死作为终点事件,为期6年的临床追踪试验。2组患者分别给予苯扎贝特400mg#d-1或安慰剂治疗。结果显示苯扎贝特组HDL-C上升18%,T G降低21%,非致死性M I和猝死减少914%,但无统计学差异,总死亡及心血管死亡有增高趋势,也未达统计学差异。BI P 试验亚组分析发现苯扎贝特能选择性地显著降低高T G水平和低H DL-C者的心血管事件,当基线T G\2126mmo l# L-1时,苯扎贝特使患者主要心血管终点事件累计减少3915%;而治疗后TG水平降低较少或没有降低的患者,苯扎贝特则不能减少其心血管事件。而在HDL-C<0191mmol# L-1,T G\2126mmol#L-1的亚组患者中,苯扎贝特治疗组心血管事件发生下降42%。H DL-C水平的升高与心血管事件的减少独立相关,H DL-C每升高0113mmo l#L-1,心血管病死亡率就下降27%[14]。BIP实验还发现,苯扎贝特能显著减少代谢综合征患者主要心血管终点死亡;而在无代谢综合征的人群中,苯扎贝特组与安慰剂组终点事件发生率相当[15]。
非诺贝特干预及减少糖尿病心脏事件的研究(Fenof-i brate inter
vention and event L ow ering in diabet es,F IEL D), F IELD研究是为期5年的随机、对照临床试验,分别给予微粒化非诺贝特200mg#d-1或安慰剂治疗,观察微粒化非诺贝特能否减少糖尿病患者的CH D事件。结果表明非诺贝特使L DL-C水平降低11%,使T G水平降低29%,但H DL-C水平仅升高5%,远低于期望值。非诺贝特使M I显著降低24%,但主要CH D次要终点事件仅下降了11% (P=0116),CHD总死亡也增加19%(P=0122),这个结果或许与非诺贝特对血脂的改变有关[16]。因FI EL D研究中的安慰剂组约有17%的患者、非诺贝特组约有8%的患者合并服用了他汀类药物。在校正影响因素后,即在既往无心血管疾病的亚组中非诺贝特使主要CH D终点事件减少了19% (P=0101)[17]。CH D总死亡增加,特别是以前有CH D史的死亡增加还可能与非诺贝特使半胱氨酸水平升高有关[16]。
