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![阿苯达唑的制备工艺[发明专利]](https://img.taocdn.com/s1/m/c1579e102e60ddccda38376baf1ffc4ffe47e26b.png)
[19]中华人民共和国专利局[12]发明专利申请公开说明书[11]公开号CN 1147507A [43]公开日1997年4月16日[21]申请号96116898.6[22]申请日96.4.17[71]申请人常州市合成材料厂地址213163江苏省常州市南门牛塘桥[72]发明人朱建民 刘祥宜 [74]专利代理机构常州市专利事务所代理人翁坚刚[51]Int.CI 6C07D 235/32权利要求书 2 页 说明书 9 页 附图 1 页[54]发明名称阿苯达唑的制备工艺[57]摘要本发明涉及一种以多菌灵为主要原料的制备阿苯达唑的工艺。
该工艺的氯磺化反应以氯磺酸为反应物兼溶剂、反应所得产物直接进行还原反应，还原反应、成盐反应、烷基化反应均以水为溶剂，成盐反应以硫化碱为反应物。
精制时先以无机酸使阿苯达唑粗品溶解，过滤掉杂质后，再使滤液恢复中性或中性偏碱条件使阿苯达唑析出，滤去残液后即得到阿苯达唑精制品。
本工艺产品质量较高、中间反应残物处理量少，原料省成本低、适合工业化生产。
96116898.6权 利 要 求 书第1/2页 1、一种阿苯达唑的制备工艺，在常压下以多菌灵为主要原料，依次经氯磺化反应、还原反应、成盐反应、烷基化反应及精制工序得到产品，其特征在于，氯磺化反应以氯磺酸为反应物兼溶剂，反应所得产物直接进行还原反应；还原反应以活泼金属铁、铝、锌、锡或盐类氯化亚锡为还原剂，以水作溶剂进行反应，所得产物经过滤、滤去残液得到还原物的结晶固体；再以还原物的结晶固体与硫化钠或硫化钾为反应物、以水作溶剂进行成盐反应，得到成盐产物；烷基化反应以成盐产物与溴丙烷为反应物，以水为溶剂、在碱性条件下反应并析出阿苯达唑，滤去残液，得到阿苯达唑粗品；精制时，先以无机酸溶液使阿苯达唑粗品溶解、过滤掉杂质，再使滤液恢复中性或中性偏碱条件而使阿苯达唑基本都析出，滤去残液后即得到阿苯达唑精制品。
2、根据权利要求1所述的阿苯达唑的制备工艺，其特征在于，氯磺化反应时，先在反应器夹套中用冰盐水冷却，慢慢加入多菌灵，温度为30～50℃，加完后、升温至65～80℃反应约2小时使反应完全，冷却至室温；还原反应时，慢慢加入氯磺化产物，控制反应温度为20～50℃，加完后、升温至80～100℃反应约2小时使反应完全，冷却至室温25～30℃后、滤去残液；成盐反应时的温度为25～50℃，PH值8～12；烷基化反应时慢慢加入正溴丙烷，控制反应温度为40～65℃，加完后，升温至70～80℃反应约1小时使反应完全，冷却至室温后滤去残液；精制时在去离子水中加入粗品，升温至70～90℃，搅拌，滴加盐酸96116898.6权 利 要 求 书 第2/2页或硫酸至粗品全部溶解，加入脱色剂搅拌，然后滤去残渣，用无机碱中和至PH值为6～8，自然冷却后滤去残液，用去离子水洗涤结晶固体即可。
![阿苯达唑生产工艺及生产装置[发明专利]](https://img.taocdn.com/s1/m/b0ada1197275a417866fb84ae45c3b3567ecdd9e.png)
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010930228.6(22)申请日 2020.09.07(71)申请人 宁夏大漠药业有限公司地址 751700 宁夏回族自治区中卫市沙坡头区美利工业园区(72)发明人 马会利 陈建 杨咸臣 (74)专利代理机构 银川瑞海陈知识产权代理事务所(普通合伙) 64104代理人 贠天娥(51)Int.Cl.C07D 235/32(2006.01)(54)发明名称阿苯达唑生产工艺及生产装置(57)摘要本发明公开了一种阿苯达唑生产工艺及生产装置，生产工艺包括硫氰化反应、还原缩合反应、蒸馏、分层、酸化反应、环合反应、精制、压滤、水洗、离心、干燥等步骤。
生产装置包括硫氰化反应釜、还原缩合釜、蒸馏装置、酸化‑环合釜、精制装置、抽滤装置和蒸馏回收装置，所述硫氰化反应釜、还原缩合釜、蒸馏装置、酸化‑环合釜和精制装置之间顺次通过出料管连通。
本发明的工艺可抑制阿苯达唑易发生水解，提高产品纯度，去除臭气；采取的化学试剂种类较少，且将甲醇及甲苯进行回收循环利用，减少试剂消耗，避免浪费，节约环保；工艺路线简单，缩短了生产周期，提高了生产效率；该生产装置利用加料机构自动上料，自动化程度高，减少人工作业，提高效率。
权利要求书2页 说明书8页 附图3页CN 112125853 A 2020.12.25C N 112125853A1.一种阿苯达唑生产工艺，其特征在于，包括以下步骤：(1)硫氰化反应：将邻硝基苯胺、硫氰酸铵和甲醇加入硫氰化反应釜中，充分搅拌溶解，然后在搅拌状态下，向其中通入氯气，进行硫氰化反应，邻硝基苯胺先与氯气反应生成邻硝基对氯苯胺，邻硝基对氯苯胺再与硫氰酸铵反应生成邻硝基对氰硫基苯胺，将反应后的混合液进行抽滤，然后在固体产物中加入水，将加水后的混合液泵入还原缩合釜，向抽滤液中加入氢氧化钠溶液进行中和，加热蒸馏，经冷凝器冷凝后得到回收甲醇，蒸馏剩余液体作为废水处理；(2)还原缩合反应：将加水后的混合液进行抽滤，将水洗液作为废水处理，向还原缩合釜中加入甲醇、水、硫化钠及溴丙烷，进行还原缩合反应，邻硝基对氰硫基苯胺先与硫化钠反应生成邻硝基苯胺对磺酸钠，邻硝基苯胺对磺酸钠再与溴丙烷反应生成4-丙硫基-2-硝基苯胺，4-丙硫基-2-硝基苯胺再与硫化钠反应生成4-丙硫基-1，2-苯二胺；(3)蒸馏、分层：将混合液转入蒸馏装置中，向蒸馏装置内加入甲苯，搅拌均匀后，加热蒸馏，经冷凝器冷凝后得到回收甲醇，蒸馏剩余液体作为废水处理；蒸馏结束后将混合液静置分层，将水层排出作为废水处理，将分层所得剩余液体转入酸化-环合釜内；(4)酸化反应：向酸化-环合釜中加入盐酸进行酸化反应，得到4-丙硫基-1，2-苯二胺盐酸盐，将酸化后的混合液抽滤，将抽滤液进行蒸馏，经冷凝器冷凝后得到回收甲苯，蒸馏剩余液体作为废水处理；(5)环合反应：向酸化-环合釜中加入盐酸搅拌均匀，搅拌均匀，然后在搅拌状态下，向其中匀速加入氰胺基甲酸甲酯进行环合反应，得到阿苯达唑混合液，将阿苯达唑混合液转入精制装置中；(6)精制：将阿苯达唑混合液进行抽滤，得到阿苯达唑初品，将抽滤所得液体作为废液处理；然后向精制装置中加入甲醇进行搅拌均匀，再向其中加入甲苯搅拌浸透；(7)压滤、水洗、离心、干燥：将精制所得混合液转入压滤装置中进行压滤，将所得固体依次进行水洗、离心、干燥，得到阿苯达唑产品，将压滤所得液体进行蒸馏，经冷凝器冷凝后得到回收甲醇、回收甲苯，蒸馏剩余液体作为废水处理。
![一种含阿苯达唑的组合物及其制备方法和用途[发明专利]](https://img.taocdn.com/s1/m/b05ec68caf1ffc4fff47ac4b.png)
专利名称：一种含阿苯达唑的组合物及其制备方法和用途专利类型：发明专利
发明人：辜勇军,王莉,秦罗强,田刚,徐志毅
申请号：CN201811590439.9
申请日：20181225
公开号：CN109394702A
公开日：
20190301
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种含阿苯达唑的组合物及其制备方法和用途。
所述组合物包括固态脂质载体和均匀分散在所述固态脂质载体中的阿苯达唑。
在本发明的组合物中，阿苯达唑可以均匀地分散在固态脂质载体中，被携带至肠道，并在脂质被消化成脂肪乳后随乳滴被生物体摄入，从而实现阿苯达唑无需溶于水也可被胃肠道吸收的效果，解决了阿苯达唑溶解性低、生物利用度差的问题，制备工艺简单，生产成本低。
申请人：重庆威迪特药业有限责任公司
地址：402460 重庆市荣昌区昌州街道荣升路64路19幢6层626室
国籍：CN
代理机构：成都九鼎天元知识产权代理有限公司
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![一种阿苯达唑的合成方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s1/m/a9c2b8e285254b35eefdc8d376eeaeaad0f31651.png)
[19]中华人民共和国国家知识产权局[12]发明专利申请公布说明书[11]公开号CN 101333193A[43]公开日2008年12月31日[21]申请号200810021237.2[22]申请日2008.08.06[21]申请号200810021237.2[71]申请人徐州诺特化工有限公司地址221011江苏省徐州市贾汪区青山泉镇白集[72]发明人王玉成 高玉忠 王理想 王友志 杨凯王圣良 胡晓 曹再林 张春来 张文娟靳长娟 徐安民 王乃剑 [51]Int.CI.C07D 235/32 (2006.01)A01P 7/00 (2006.01)权利要求书 2 页 说明书 5 页[54]发明名称一种阿苯达唑的合成方法[57]摘要本发明涉及一种阿苯达唑的合成方法，其特征在于以苯并咪唑－2－氨基甲酸甲酯(多菌灵)为原料，经硝化反应，生成5－硝基苯并咪唑－2－氨基甲酸甲酯；经还原反应，生成5－氨基苯并咪唑－2－氨基甲酸甲酯；经重氮化和取代反应，生成5－氨基苯并咪唑－2－氨基甲酸甲酯；经烷基化反应，生成阿苯达唑，合成工艺路线简捷，条件温和，产品质量高，总收率达到58％以上。
200810021237.2权 利 要 求 书第1/2页 1、本发明涉及一种阿苯达唑的合成方法，其特征在于以苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯(多菌灵)为原料，经硝化反应，生成5-硝基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯；经还原反应，生成5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯；经重氮化和取代反应，生成5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯；经烷基化反应，生成阿苯达唑。
2、按照权利要求1所述，其特征在于硝化的反应是以浓硫酸为溶剂和脱水剂，在低温下，苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯与发烟硝酸反应，生成5-硝基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯。
3、按照权利要求1所述，其特征在于还原反应是以甲醇为溶剂，在一定的压力下镍催化加氢还原，生成5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯。
4、按照权利要求1所述，其特征在于重氮化反应是5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯溶于盐酸，低温下与亚硝酸钠溶液反应，生成重氮盐；取代反应是重氮盐与硫化钠水溶液发生取代反应，生成5-疏基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯。
阿苯达唑亚枫盐酸盐的制备阿苯达唑亚枫盐酸盐的制备如下：1. 实验器材和药品准备：- 反应器：可以承受高温高压的化学反应釜- 搅拌器：能够均匀搅拌反应物的搅拌器- 输送管道：用于输送反应物和产物的管道- 温度控制装置：用于控制反应温度- 氧化氢：用于反应的氧化剂- N-苯基亚胺：用作预混合物中的添加物- 亚硫酸：用于反应的还原剂- 稀盐酸：用于中和反应中的碱性溶液2. 反应方程式：C7H9N3O <=> C7H7N3O + H2C7H7N3O + HCl <=> C7H8N3O.HCl3. 实验步骤：步骤1: 加热溶液将反应釜装满N-苯基亚胺溶液，并加热至70-80℃。
步骤2: 添加氧化剂和还原剂在反应开始的阶段，逐渐加入氧化氢到反应釜中。
随着反应的进行，开始添加亚硫酸作为还原剂。
步骤3: 控制反应温度应根据反应动力学控制反应釜内的温度。
初始温度可以是70-80℃，随着反应的进行，温度可以逐渐升高到100-120℃。
步骤4: 离心分离反应结束后，将反应釜中的反应物经过离心分离，得到固体产物。
步骤5: 洗涤和干燥将固体产物洗涤干净，去除杂质，然后进行干燥。
可以使用真空干燥器对固体产物进行干燥。
步骤6: 盐酸处理将干燥后的产物与稀盐酸进行反应，生成阿苯达唑亚枫盐酸盐。
反应产物可以经过离心分离，然后用稀盐酸进行洗涤，最后用真空干燥器进行干燥。
4. 实验注意事项：- 由于反应中产生的氧化氢具有爆炸性，需要注意采取相应的安全措施，如实验室通风系统和安全设备。
- 反应温度的控制对于产物的纯度和产率非常重要，应该采用恰当的温度控制装置来确保反应温度的稳定性。
- 反应釜的选择应当考虑到耐高温高压的特性，同时也需要具备良好的耐腐蚀能力。
- 在反应釜的加热过程中，应注意避免过热导致剧烈反应的发生，应逐渐加热并控制反应速率。
- 操作过程中，应注意避免产物与湿气接触，以免影响产物的纯度。
- 对于产品的处理过程，需要注意对产物的洗涤和干燥，以确保产品的纯净度和湿度的控制。
专利名称：一种阿苯达唑脂质体制剂的制备方法专利类型：发明专利
发明人：李建正,李亚娥,王凯,马沛然
申请号：CN201611148608.4
申请日：20161213
公开号：CN108210460A
公开日：
20180629
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及一种阿苯达唑脂质体制剂的制备方法，包括以下步骤：（1）乙醚溶液的制备：以重量份计，称取大豆卵磷脂和胆固醇依次溶解于无水乙醚中，搅拌溶解完全得到乙醚溶液，备用；（2）阿苯达唑溶液的制备：称取阿苯达唑溶于磷酸盐缓冲溶液中，置于温度60~70℃下搅拌溶解完全得到阿苯达唑溶液，保温，备用；（3）将阿苯达唑溶液与乙醚溶液混合，振摇，超声处理，减压蒸馏去除有机溶剂，接着水浴中搅拌水化，最后于室温下搅拌混匀，得到产品。
本方法制备的脂质体制剂可大幅度提高阿苯达唑药物的药效，如治疗囊虫病其它寄生虫如粪类圆线虫等，减低药物毒性和提高药物稳定性能。
申请人：河南后羿实业集团有限公司
地址：450019 河南省郑州市航空港经济综合实验区东港大道东侧
国籍：CN
代理机构：郑州中原专利事务所有限公司
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阿苯达唑亚枫盐酸盐的制备
摘要：阿苯达唑具有杀虫广谱、高效及毒性低的特性，自问世以来已成为国内外畜牧养殖业内广泛使用的用于寄生蠕虫防治的
首选药物。
但是，阿苯达唑属于脂溶性药物，几乎不溶于水和医药上常用的有机溶剂，给该药的剂型开发和使用带来不利影响，一般只能制备成混悬剂和非水溶的固体制剂，影响了其在体内的吸收率(生物利用度).并限制了其制剂的开发。
因此，国际上在大力开发能够水溶的苯并咪唑类化合物。
阿苯达唑亚枫盐酸盐是阿苯达唑的改进型产品，具有良好的水溶性，克服了其它苯并咪口坐类驱虫药溶解度低，在肠道内吸收不好的缺点。
因此，用于动物(如牛、羊)寄生虫防治，在相同剂量该药时，用阿苯达唑亚枫盐酸盐易制备成非肠道制剂(注射液或浇泼剂〉。
阿苯达唑亚枫盐酸盐作为医用驱虫剂，效果好于阿苯达唑，阿苯达唑亚枫盐酸盐还可以用水作溶剂制备成农用杀菌剂，效果优于阿苯达唑，该产品具备广阔的市场前景。
关键词：阿苯达唑亚枫盐酸盐
1 项目完成情况
根据前期的文献调研和反复的试验，以阿苯达唑、双氧水、盐酸为原料，以乙醇为反应溶剂，采用一锅合成法，反应得到了目标产物阿苯达唑亚枫盐酸盐，转化率可达95%以上，固体收率约为70%。
通过红外光谱、核磁共振(h谱)、tlc薄层色谱、高效液相色谱等方法对产物结构进行了确证。
分析表明，反应制备的阿苯达唑亚枫盐酸盐纯度可达到99.9%，等同或优于市售的同类产品。
2 具体实验步骤及结果
2.1 仪器和原料电动搅拌器；水循环真空泵；真空油泵；恒温水浴锅；旋转蒸发仪；电子天平；熔点测定仪；gf254化学纯硅胶板；高效液相色谱(日本岛津公司)；600m核磁共振谱仪(日本电子公司，清华大学化学系)；傅里叶变换红外光谱仪（英国铂金埃尔默公司，清华大学化学系)。
阿苯达唑原料药，由公司购买，含量99%以上； 36%-38%分析纯盐酸，工业乙醇(95%含量)；30%分析纯双氧水。
2.2 优化后的合成工艺在250ml三口烧瓶中加入阿苯达唑50g，之后加入75ml乙醇和22.5ml盐酸(36%～38%)的混合溶液，再用滴液漏斗缓慢滴加21ml(30%)双氧水(此时烧瓶内反应物由混浊变为
酒红色澄清溶液)。
搅拌反应5min后，将烧瓶放入恒温水浴锅中，保持在30°c，继续反应2h，停止反应。
滤液冷却结晶(4～10℃)4h 后抽滤，滤饼用乙酸乙醋或丙酮(30ml*3)洗涤，50℃烘干至恒重后即得到阿苯达唑亚枫盐酸盐，白色固体。
将滤液旋干(55℃)，加入50ml丙酮超声，抽滤，用丙酮(15ml*3)洗涤滤饼，干燥，得到阿苯达唑亚枫盐酸盐，类白色固体。
产率约为70%，产物熔点约130℃(文献值:130℃一135℃-1)。
阿苯达唑亚枫盐酸盐的合成路线如图1所示。
注意事项：①滴加双氧水时，速度要慢(因为氧化反应放热，可达到溶剂沸点，易喷出)。
②反应得到的固体粉末，粒径较小，抽滤前应使之分散均匀(超声、振荡或搅拌)，以避免溶液包夹在晶粒
中，使产物颜色偏红。
③结构确证与纯度分析tlc薄层色谱法鉴定:分别将阿苯达唑亚枫盐酸盐纯品和待测样品用适量甲醇溶解，采用gf254硅胶板进行点样。
以正己烷、乙酸乙酯、甲醇（5:5:1，v/v/v）为展开剂，展开后紫外灯下观察有无杂斑，并计算其rf值。
结果表明每个硅胶板均显示一个斑点，rf值均为0.45。
（如图2）ir光谱鉴定：取两份溴化钾，分别加入少量阿苯达唑亚枫盐酸盐纯品2和待测样品，研细混匀后压片，在傅里叶变换红外光谱仪上进行测定，并将所得光谱进行对照。
结果表明，阿苯达唑亚枫盐酸盐纯品和实验制得的产品，红外光谱的出峰位置和强度几乎完全相同。
(红外光谱图见附件一)
lh-niir鉴定：分别取少量阿苯达唑亚枫盐酸盐纯品和待测样品，溶解于重水，进行测定。
结果表明：阿苯达唑亚枫盐酸盐纯品和实验室制得的产品，核磁h谱的峰位移和积分几乎完全相同。
(核磁共振h谱图见附件二〉
高效液相色谱法检测：分别精密称取阿苯达唑亚枫盐酸纯品和待测样品8mg，加入1ml甲醇溶解摇匀，再用甲醇稀释成约为
0.8mg/ml的待检溶液。
色谱条件：c18色谱柱，流动相为甲醇-乙醇-水，87：5：8(v/v/v)，薄膜(0.45μm)过滤并脱气：流速为
1.0ml/min，进样量20μg，紫外检测波长254nm。
结果表明，阿苯达唑亚枫盐酸盐纯品和实验市制得的产品出峰时间相同。
实验室制得的阿苯达唑亚枫盐酸产品纯度可达到99.9%。
注：此色谱条件与公司检测伊维菌素的条件相同，因更换流动
相需长时间冲洗柱，所以未作改变。
采用这一条件时，产品保留时间过短(3.2分钟左右)，且有明显的拖尾现象。
可增加流动相中水相的比例来延长保留时间，具体色谱条件可参考文献4。
3 结论
以上实验结果表明，以阿苯达唑、双氧水、盐酸为原料，以乙醇为溶剂(反应物及溶剂比例：双氧水密度: 1.136g/ml(移液管移取lml双氧水，称重，计算得出)；浓盐酸(36%～38%)密度：
1.18g/ml(查得)；阿苯达唑：双氧水=1:1.1（摩尔比)；阿苯达唑：hcl=1：1.3～1.4；hci：乙醇=1：
2.5～1：4(v:v))采用一锅合成法，反应得到的目标产物阿苯达唑亚枫盐酸盐(白色或类白色固体)，转化率可达95%以上，固体收率约为70%。
通过红外光谱、核磁共振( 谱〉、tlc薄层色谱、高效液相色谱等方法对产物结构进行了分析和确证。
结果表明，反应制备的阿苯达唑亚枫盐酸盐纯度可达到99.9%>等同或优于市售的同类产品，有用于工业化生产的前景。
4 关于提高产率的问题分析
反应的转化率可达到95%，而得到的固体产率约有70%。
因此，提高产率是待解决的关键问题。
曾做尝试性实验如下：
4.1 通过降温，提高重结晶时的转化率实验一:反应后，直接降温至-10℃，放置过夜进行重结晶。
抽滤后，产率在60%以上。
实验二:在25g粗产品中，边加热边加入20mi乙醇(95%)，加热回流固体全部溶解，之后缓慢降温至室温，进行重结晶。
此法问题在于，加入溶剂少，则析出的固体粘稠度较高，逐渐凝固成块，不易过滤，加入溶剂多，则影响产率。
不易控制。
4.2 因反应转化率高，可直接蒸干溶剂，得到固体产物实验一：母液结晶后，抽滤；取滤液旋干55℃，加入一定量丙酮超声抽滤，用少量丙酮多次洗涤滤饼，干燥，得到阿苯达唑亚枫盐酸盐，类白色固体产率可达到70%。
此法问题在于，滤液旋干得到的产物，颜色偏粉红色，不易洗去。
4.3 反应后进行脱色，之后将溶剂蒸干，得到产物已经尝试采用活性炭对产品进行脱色，但没有明显效果。
可尝试以下用乙醚洗涤产物，进行脱色或硅胶或过硅胶柱，对产品进行脱色，把有颜色的物质吸附在上面。
在脱色方法选择上，还需进行进一步的实验，以提高固体率和产品的感官指标。
参考文献：
[1]王玉万，潘贞德，戴晓曦等.盐酸阿苯达唑亚枫的制备：中国，cn1519234a[p]，2004.
[2]阿苯达唑亚枫盐酸盐纯品购买自常州亚邦齐晖医药化工有
限公司.
[3]刘志亮，吴汝林，裴香玲等.盐酸阿苯达唑亚枫的合成，中国兽药杂志，2010，44，16.
[4]刘志亮，吴汝林，裴香玲等.盐酸阿苯达唑亚枫对照品候选物纯度检测方法的建立，中国兽药杂志，2010，44，13.。
