— 1 — 药物单次给药毒性研究技术指导原则
一、概述
急性毒性（Acute toxicity）是指药物在单次或24小时内多次给予后一定时间内所产生的毒性反应[1、2]。狭义的单次给药毒性研究（Single dose
toxicity study）是考察单次给予受试物后所产生的急性毒性反应[2]。本指导原则所指为广义的单次给药毒性研究，可采用单次或24小时内多次给药的方式获得药物急性毒性信息。
拟用于人体的药物通常需要进行单次给药毒性试验（见注释1）。单次给药毒性试验对初步阐明药物的毒性作用和了解其毒性靶器官具有重要意义。单次给药毒性试验所获得的信息对重复给药毒性试验的剂量设计和某些药物临床试验起始剂量的选择具有重要参考价值，并能提供一些与人类药物过量所致急性中毒相关的信息[1]。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。
二、基本原则
（一）试验管理
用于支持药品注册的单次给药毒性试验必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）。
（二）具体问题具体分析
单次给药毒性试验的设计，应该在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。
— 2 — 对于化学药，应根据受试物的结构特点、理化性质、同类化合物情况、适应症和用药人群特点、试验目的等选择合适的试验方法，设计适宜的试验方案，并结合其他药理毒理研究信息对试验结果进行全面的评价。
对于中药和天然药物，还应考虑到其与化学药的不同特点，试验时应根据各自不同的情况进行针对性设计。
（三）随机、对照、重复
单次给药毒性试验应符合动物试验的一般基本原则，即随机、对照和重复。
三、基本内容
（一）受试物
中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较长时，应考察配制后体积是否存在随放置时间延长而膨胀造成终浓度不准的因素。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。试验中所用溶媒和/或辅料应标明名称、标准、批号、有效期、规格及生产单位。
药物遗传毒性杂质研究思路
2014年ICH M7的正式发布，标志ICH成员国对遗传毒性杂质的评估和控制初步达成共识。ICH M7为遗传毒性杂质的鉴别、分类、定性和控制提供了实用框架。本文主要从遗传毒性杂质的识别和判定、遗传毒性杂质分类、遗传毒性杂质限度控制方法及遗传毒性杂质控制策略四个方面介绍药品中遗传毒性杂质的研究思路。
遗传毒性杂质的识别和判定
1警示结构单元是遗传毒性杂质识别的起点。所谓警示结构单元是指一些具有与遗传物质发生化学反应能力的特殊结构单元，会诱导基因突变或者导致染色体重排或断裂，从而具有潜在的致癌风险。
具有警示结构单元，但并未经实验测试模型验证的杂质叫做潜在遗传毒性杂质。EMA、 FDA、ICH相关指导原则中将警示结构作为区分普通杂质和潜在遗传毒性杂质的主要标志。细菌突变性试验是遗传毒性杂质判定的标准。
如果一个杂质具有“警示结构”,且该杂质的细菌突变试验（Ames试验）结果为阳性时，可以得出结论：该化合物具有致突变性，为遗传毒性杂质。若Ames试验结果为阴性时，可以得出结论：该杂质不具有致突变性，不属于关注的遗传毒性杂质。
遗传毒性杂质分类
2一般情况下，遗传毒性杂质具备警示结构单元、诱变性、致癌性三大特征，ICH M7根据诱变性和致癌性及其控制策略将杂质分为五类。
第一类：已知具有诱变致癌性，一般此类杂质研究较透彻，具有已知的杂质可接受限度，拟定控制标准不高于可接受限度；
第二类：具有诱变性，但致癌效应未知，此类杂质控制不高于适当的可接受限度；
第三类：具有警示结构，无诱变性数据，此类杂质可控制不超过可接受限度，或通过Ames试验检测细菌诱变性，若细菌诱变性结果为阳性则按照第二类控制，若为阴性，则按照普通杂质控制；
第四类：具有警示结构，但无诱变性，按照普通杂质控制；
第五类：无警示结构，按照普通杂质控制(具体见表1)本段所提到的“可接受限度”将在杂质限度控制方法部分详细阐述。
附件
29个ICH三级指导原则转化实施建议
序号 编码 中文名称 实施建议
1. E1 用于评估长期治疗非危及生命性疾病的药物临床安全性的人群暴露程度 自发布公告之日起6个月后，批准的临床试验申请。
自发布公告之日起3年后，受理的新药上市申请。
2. E2E 药物警戒计划 自发布公告之日起3个月后，受理的新药上市申请。自发布公告之日起6个月后，批准的新药上市申请。
3. E2F及其示例 研发安全性更新报告 自发布公告之日起立即实施。
4. E3/E3 Q&As（R1） 临床研究报告的结构与内容 自发布公告之日起6个月后，受理的新药上市申请。
5. E4 用于支持药物注册的剂量反应信息 自发布公告之日起6个月后正式实施。
6. E5(R1)/E5 Q&As
(R1) 国外临床数据可接受性的种族因素 自发布公告之日起立即实施。 序号 编码 中文名称 实施建议
7. E7/E7 Q&As 特殊人群的支持性研究：老年医学 自发布公告之日起6个月后正式实施。
8. E8 临床试验的一般考虑 自发布公告之日起6个月后正式实施。
9. E9 临床试验的统计学原则 自发布公告之日起6个月后正式实施。
10. E10 临床试验中对照组的选择以及相关问题 自发布公告之日起6个月后正式实施。
11. E11及E11(R1) 儿科人群药物临床试验及附录 自发布公告之日起6个月后正式实施。
12. E12A 新型抗高血压药物的临床评价原则 安全性评估所需受试者样本量要求按照E1实施时间点要求，其余部分自发布公告之日起6个月后正式实施。
13. E15 基因组生物标志物、药物基因组学、遗传药理学、基因组数据以及样本编码分类的定义 自发布公告之日起6个月后正式实施。
14. E16 与药物或生物制品研发相关的生物标志物：资质提交材料的背景、结构以及格式 自发布公告之日起6个月后正式实施。
15. E17 多区域临床试验计划与设计的总体原则 自发布公告之日起立即实施。 序号 编码 中文名称 实施建议
该指导原则为ICH （人用药品注册技术要求的国际协调会议）三方（欧盟、日
本和美国）协调的指导原则。
根据ICH程序，该指导原则由ICH专家工作组（安全性）起草，并提交管 理部
门讨论协商。
1994年10月27日，在ICH程序的第4阶段会议上，该指导原则被ICH筹备委
员会推荐给欧盟、日本和美国的行政管理部门采纳。
1995年3月，该指导原则发布在美国FDA的Federal Register± （ 60 FR
11264），适用于化学药物和生物制品〔医学整理发布〕。1前言本指导原则所涉 及的毒物代谢动力学（毒代动力学）仅与拟开发作为人用的药品有尖。毒代动力学 是药代动力学在全身暴露评价中的延伸，为非临床毒性研究的一个组成部分，或为 某一特殊设计的支持研究。研究结果可用于阐明毒理学发现及其与临床安全性的矢 系（文中其它术语的定义见注释1）。制定该指导原则是为了使人们理解毒代动力 学的意义和应用，指导毒代动力学的试验设计。本指导原则强调毒性试验需与毒代 动力学相结合，这将有助于解释毒理学发现和制定合理的试验设计。毒代动力学测 定通常是结合于毒性研究中，故又被称为“伴随毒代动力学”。毒性试验的试验程 序有助于获得受试动物多剂量的毒代动力学数据。如 果在毒性试验中测定了合适的 指标或参数，毒代动力学研究可避免重复的毒性试验。有时，模拟毒性试验的支持 研究也可获得相应的毒代动力学数据。获取 数据的优化设计可以减少试验动物数。 非临床药代动力学和代谢过程的研究，对解释毒理学的发现可能有价值，但毒代动 力学数据侧重于新药毒性研究中的动 力学。因此，毒代动力学是非临床试验设计的 组成部分，在理解毒性试验结果和临床人体用药风险性、安全性时可提高毒理学资 料的价值。毒代动力学已成为毒性试验的组成部分，成为非临床和临床试验间的桥 梁，其研究重点是解释毒性试验结果，而不是为描述受试物的基本药代动力学参数 特征。由于药品开 发是在非临床和临床间反馈的动态过程，因此毒代动力学研究无 严格的、详细的试验程序，也无必要在全部研究中获取毒代动力学数据，应该科学 地判断什么情况下需要进行。在考虑某个毒性试验是否需要获取毒代动力学数据和 评估暴露量时，应灵活地、逐步地和逐例地作出判断，以获得足够资料来评价药物 的危险性和安全性。2毒代动力学的目的和测定参数毒代动力学的主要目的是：
