复旦大学药物设计学 第三章 基于性质的药物设计

药物设计学药物设计学名解1、合理药物设计：是根据与药物作用的靶点，即广义上的受体（如酶、受体、离子通道等）寻找和设计合理的药物分子，主要是通过对药物和受体的结构，在分子水平甚至电子水平上的全面、准确的了解，进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识进行基于机理的药物设计。

2、高通量筛选（HTS）：是指以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行实验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机对实验数据进行分析处理，同一时间对数以千万样品检测，并以相应的数据库支持整体系运转的技术体系。

3、高内涵筛选（HCS）：在保持细胞结构和功能完整性的前提下，同时检测被筛样品，对细胞形态、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号传导等方面的影响，在单一实验中获取大量与基因、蛋白质及其他细胞成分相关的信息，确定被筛样品生物活性和潜在毒性的过程。

HCS应用高分辨率的荧光数码影像系统获得被筛样品对细胞产生的多维立体和实时快速的生物效应信息，对其多角度分析。

4、药物靶点：是指体内能够与药物特异性结合并产生治疗疾病作用或调节生理功能作用是生物大分子。

包括受体，酶，离子通道，核酸，基因位点等生物大分子。

5、细胞信号转导：细胞通过位于细胞膜或细胞内的受体感受细胞外信号分子的刺激，经细胞内信号传导系统的转换，从而影响细胞生物学功能的过程。

6、竞争性抑制剂：具有与底物相似的结构，通常与正常的底物或配体竞争酶的结合部位。

Km增大，Vmax不变。

7、过渡态类似物：是指从电性和/或立体结构方面来模拟酶过渡态中间物的抑制剂，该类抑制剂与酶的亲和力一般要远大于（10^7~10^15倍）底物类似物抑制剂与酶的亲和力。

8、组合化学：是一门将化学合成、组合理论、计算机辅助设计结合为一体的技术。

它根据组合原理在短时间内将不同构建模块以共价键系统地反复地进行连接，从而产生大批的分子多样性群体，形成化合物库；然后，运用组合原理，以巧妙的手段对化合物库进行筛选、优化，得到可能的有目标性能的化合物结构的科学。

药物设计学_复旦大学中国大学mooc课后章节答案期末考试题库2023年1.关于阿替洛尔和美托洛尔的描述正确的是：答案:具有共同的药效基团2.药物分子在体液环境下表现出特定的_______，与体内各种蛋白作用表现为_______，所有性质综合作用于生物体从而体现出_______。

答案:理化性质，生化性质，药动学性质3.下列哪一种不是CYP蛋白的抑制类型？答案:变构抑制4.下列哪一种描述不适合CYP家族蛋白？答案:个体差异不大5.下列哪一种药物代谢反应不是细胞色素氧化酶CYP家族负责的？答案:糖基化6.下列哪个不属于药物成药性研究的实验？答案:化合物的纯度测定7.以下哪一种方式不属于经典药物发现模型？答案:HERG基因表达模型8.下列作用可能引起药物安全性问题的是：答案:以上都是9.在可行性分析阶段，以________作为先导化合物优化的目标；在非临床开发阶段，以________作为候选药物评价的指标。

答案:适宜的药动学特征, 成药性10.I期临床试验淘汰率高，反映药物的________存在问题。

答案:人体耐受性和药动学性质11.口服非CNS药物，PSA 不大于_______Å2；口服CNS药物，PSA不大于_______Å2。

答案:140，9012.五倍率的适用范围包括：答案:仅适用于被动转运的情况13.下列哪个不是Lipinski五倍率 (Rule of Five) 的规则？答案:氢键受体数≤ 514.青蒿琥酯是为了克服青蒿素和双氢青蒿素_______的问题而设计的。

答案:水溶性差15.从阿替洛尔和美托洛尔的实例可以看出，_______结构是β1受体拮抗剂的药动基团？答案:苯环4-位取代基16.对接构象的选取依据中下面说法正确的是：答案:全部都是17.以下哪一位科学家所提出的侧链思想是现代药物靶点理论的雏形？答案:发明胂凡纳明的Paul Ehrlich18.以下不属于药物靶点的是答案:阿米巴原虫19.半柔性对接是指对接过程中小分子构象发生变化，受体结构看做刚性。

单选题下列说法错误的是:A: <span>狭义的电子等排体是指原子数、电子总数以及电子排列状态都相同的不同分子或基团</span> B: <span>广义的电子等排体是指具有相同数目价电子的不同分子或基团，不论其原子及电子总数是否相同</span>C: <span>生物电子等排体指的是具有不同价电子数，并且具有相近理化性质，能够产生相似或者相反生理活性的分子或基团</span>D: <span> Friedman提出了生物电子等排的概念是指外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，为生物电子等排体</span>单选题卡培他滨是一个抗肿瘤药物，它是下面哪个药物的多次前药：A: <span> 6-颈基嘌呤</span>B: <span> 5-氟尿嘧啶</span>C: <span>甲氨蝶呤 </span>D: <span>阿糖胞苷</span>单选题母体药物中可用于前药设计的功能基不包括:A: <span> —O— </span>B: <span> 一COOH </span>C: <span> 一OH </span>D: <span> 一NH</span>₂单选题下列说法正确的是:A: <span> CoMFA一般用体内活性数据进行定量构效关系研究</span>B: <span> Hansch方法也被称为线性自由能相关法</span>C: <span>分子形状分析法是早期的二维定量构效关系研究方法</span>D: <span> CoMFA研究的结果可用三维等势线系数图表示</span>单选题下面哪个软件不能进行分子对接计算：A: <span>DOCK </span>B: <span>AUTODOCK </span>C: <span>CATALYST </span>D: <span>FlexX</span>单选题关于逐步生长的分子连接法，下面说法错误的是：A: <span> 逐步生长法以一个片段为起点，逐步生长得到一个完整的配体分子的方法</span>B: <span> 在生长的过程中，新加入的片段一般会进行构象分析来确定最佳构象</span>C: <span> 这种的局限性在于难于让分子的生长跨越活性口袋中那些对配体贡献不大的结合区域</span> D: <span> 这种方法可以避免组合膨胀问题</span>单选题构建药效团时，下列哪些结构或基团不能作为药效特征元素:A: <span>羟基</span>B: <span>芳香环</span>C: <span>氮原子</span>D: <span>超氧化自由基 </span>单选题药物的脂溶性一般通过参数logP表示，logP小于多少，可以认为药物具有合适的脂溶性？A: <span> 5</span>B: <span> 6</span>C: <span> 3</span>D: <span>0</span>多选题关于分子对接方法的应用，下面说法正确的是：A: <span> 可用于虚拟筛选</span>B: <span> 可指导先导化合物的优化</span>C: <span> 可通过分子对接方法获得蛋白-配体复合物</span>D: <span> 可以用来理解药物的作用机制</span>多选题下面哪些基团是酰胺的非经典的生物电子等排体?A: <span>反式酰胺（－CONH一）</span>B: <span>硫酰胺（—NHCS—） </span>C: <span>酯基（—COO—）</span>D: <span>脲（—NHCONH－）</span>多选题可以与受体形成氢键的基团有：A: <span>卤素</span>B: <span>氨基</span>C: <span>硫醚</span>D: <span>酰胺 </span>E: <span>酰基</span>多选题按前药原理常用的结构修饰方法有:A: <span> 酰胺化</span>B: <span> 环合</span>C: <span> 酯化</span>D: <span> 电子等排</span>多选题药物的水溶解性会影响药物的哪些特征：A: <span> 药物的吸收</span>B: <span> 体外的筛选</span>C: <span> 剂型</span>D: <span> 体内的活性筛选</span>多选题有时前药设计会考虑增加药物的水溶性，关于增加药物水溶性的前药下面说法正确的是：A: <span> 可促进脂溶性过强的药物的吸收</span>B: <span> 可通过与带有强极性基团的酸成酯的方式达到增加药物水溶性的目的</span>C: <span> 通过增加药物的水溶性，可改变药物的剂型</span>D: <span> 增加药物的水溶性制成的前药必须具有较高的溶液稳定性</span>多选题软药设计的方法有:A: <span> 以无活性代谢物为先导物</span>B: <span> 基于活性代谢产物的软药设计</span>C: <span> 通过改变构象设计软药</span>D: <span> 软类似物的设计</span>多选题关于基于靶点的药效团模型，下面说法正确的是：A: <span> 这种方法的基本原理是通过分析受体的活性位点及其空间关系，构建出反相的结构，从而得出药效团</span>B: <span> 构建出的反相结构一般包含很多特征</span>C: <span> 通过负片映射的方式构建出的药效团模型可直接用于数据库搜寻</span>D: <span> 通过负片映射的方式构建的药效团模型包含很多特征，必须通过活性配体进一步验证最终获得合理的药效团模型</span>判断构建药效团模型所用的配体集越大越好。

第一章1、药物作用的靶点可以是A:酶、受体、核酸和离子通道B:细胞膜和线粒体C:溶酶体和核酸D:染色体和染色质正确答案：酶、受体、核酸和离子通道2、属于生物大分子结构特征的是A:多种单体的共聚物B:分子间的共价键结合C:分子间的离子键结合D:多种单体的离子键结合正确答案：多种单体的共聚物3、药物与靶点发生的相互作用力主要是A:分子间的共价键结合B:分子间的非共价键结合C:分子间的离子键结合D:分子间的水化作用正确答案：分子间的非共价键结合4、生物膜的基本结构理论是A:分子镶嵌学硕B:微管镶嵌学硕C:流动镶嵌学说D:离子通道学说正确答案：流动镶嵌学说5、影响药物生物活性的立体因素包括A:立体异构B:光学异构C:顺分异构D:构象异构正确答案：立体异构,光学异构,顺分异构,构象异构第二章1、哪些信号的分子的受体属于细胞膜离子通道受体A:甾体激素B:乙酰胆碱C:5-羟色胺D:胰岛素正确答案：乙酰胆碱2、 cAMP介导的内源性调节物质有A:5-羟色胺B:乙酰胆碱C:胰岛素D:促肾上腺皮质激素正确答案：促肾上腺皮质激素3、胞内信使cAMP和cGMP是由哪种酶分解灭活的A:蛋白酶B:胆碱酯酶C:单胺氧化酶D:磷酸二酯酶正确答案：磷酸二酯酶4、维生素D是哪类受体的拮抗剂A:VDRB:PRC:ARD:PPARγ正确答案： VDR5、信号分子主要由哪些系统产生和释放A:心脑血管系统B:神经系统C:免疫系统D:内分泌系统正确答案：神经系统,免疫系统,内分泌系统第三章1、下列哪种氨基酸衍生物是苯丙氨酸类似物A:四氢异喹啉-3-羧酸B:2-哌啶酸C:二苯基丙酸D:焦谷氨酸E:1-氮杂环丁烷-2-羧酸正确答案：2、下列属于肽键（酰胺键）的电子等排体的是A:硫代丙烷B:氟代乙烯C:卤代苯D:乙内酰脲E:二硫化碳正确答案：3、维系肽的二级结构稳定的主要键合方式是A:离子键B:氢键C:酰胺键D:二硫键E:共价键正确答案：4、属于下丘脑的释放激素和释放抑制激素的主要活性肽是A:降钙素B:胰高血糖素D:血管紧张素E:促肾上腺皮质激素正确答案：5、当多肽的一个或几个酰胺键被电子等排体取代得到的肽类似物又被称为A:类肽B:二肽C:神经肽D:内啡肽E:α-螺旋模拟物正确答案：第四章1、快速可逆性抑制剂中既与酶结合，又与酶-底物复合物结合的抑制剂称为A:反竞争性抑制剂B:竞争性抑制剂C:非竞争性抑制剂D:多靶点抑制剂E:多底物类似物抑制剂正确答案：2、非共价键结合的酶抑制剂以不同的动力学过程与靶酶结合，遵循米氏方程的是A:快速可逆结合C:不可逆结合D:紧密结合E:缓慢-紧密结合正确答案：3、为了增加药物与酶之间的疏水结合，可引入的基团是A:甲氧基B:羟基C:羧基D:烷基E:磺酸基正确答案：4、底物或抑制剂与酶活性位点的作用力包括A:静电作用B:范德华力C:疏水作用D:氢键E:阳离子-π键正确答案：5、作为药物的酶抑制剂应具有以下特征A:对靶酶的抑制作用活性高B:对靶酶的特异性强C:对拟干扰或阻断的代谢途径具有选择性D:有良好的药物代谢和动力学性质E:代谢产物的毒性低正确答案：第五章1、下列物质中，哪种物质直接参与了核酸从头合成中嘧啶碱基的合成A:二氧化氮B:谷氨酸C:天冬氨酸D:甘氨酸E:丙氨酸正确答案：2、核酸的生物合成中，胞嘧啶核苷酸是经以下哪种物质转化生成的A:尿嘧啶B:尿嘧啶核苷C:尿嘧啶核苷酸D:尿嘧啶核苷二磷酸E:尿嘧啶核苷三磷酸正确答案：3、下列抗病毒药物中，属于碳环核苷类似物的是A:阿巴卡韦C:西多福韦D:去羟肌苷E:阿昔洛韦正确答案：4、下列抗病毒药物中，属于无环核苷磷酸酯类化合物的是A:泛昔洛韦B:喷昔洛韦C:更昔洛韦D:阿昔洛韦E:西多福韦正确答案：5、 siRNA的单恋长度一般为多少个核苷酸A:13-15B:15-17C:17-19D:19-21E:21-23正确答案：第六章1、药物在没得作用下转变成极性分子，再通过人体系统排出体外的生物转化过程称为B:药物分布C:药物代谢D:药物排泄正确答案：2、通常前药设计不用于A:提高稳定性，延长作用时间B:促进药物吸收C:改变药物的作用靶点D:提高药物在作用部位的特异性正确答案：3、本身没有生物活性，经生物转化后才显示药理作用的化合物称为A:前药B:软药C:硬药D:靶向药物正确答案：4、匹氨西林是半合成的广谱抗生素氨苄西林的前药，其设计的主要目的是A:降低氨苄西林的胃肠道刺激性B:增加氨苄西林的胃肠道刺激性C:增加氨苄西林的水溶性，改善药物吸收D:增加氨苄西林的脂溶性，促进氨苄西林的吸收5、按照前药原理常用的结构修饰方法有A:酰胺化B:成盐C:环合D:醚化E:电子等排正确答案：第七章1、普鲁卡因的酯基被替换成了下列哪个基团而开发成了抗心律失常药普鲁卡因胺？A:酰胺B:亚胺C:醚D:硫酯正确答案：2、非经典的生物电子等排体不包括A:环与非环结构及构象限制B:构型转换C:可交换的基团D:基团的反转正确答案：3、狭义的电子等排体是指（）都相同的不同分子或基团A:原子数B:电子总数C:电子排列状态D:极性正确答案：4、非经典的电子等排体是指原子或基团不一定相同，但（）及其他性质与母体化合物是相似的分子或基团A:摩尔质量B:空间效应C:电性D:溶解性正确答案：5、下列哪个选项属于Me-too药物的专利边缘的创新策略A:改变粒度B:局部化学结构进行改造C:随机筛选D:引入杂原子正确答案：第八章1、关于孪药下列说法不正确的是A:可分为同孪药和异孪药B:同孪药均为对称分子C:异孪药为不对称分子D:可减少各自的毒副作用E:是前药的一种形式正确答案：2、关于多靶点药，下列说法不正确的是A:HAART鸡尾酒疗法为多药单靶点药B:多组分药物为多药单靶点药C:单药多靶点药物的最大特点是其对多个靶点的低亲和力相互作用D:单药多靶点药是指单体药物可以与体内的多个药物靶点发生相互作用进而产生生物学活性E:单药多靶点药为严格意义上的多靶点药物正确答案：3、多靶点药物的设计方法不包括A:药效团连接法B:药效团叠合法C:电子等排替换法D:筛选法E:从天然产物中发现正确答案：4、孪药的连接方式包括A:直接结合B:连接链模式C:重叠模式D:电子等排替换模式E:聚合模式正确答案：5、孪药可作用于A:酶B:受体C:核酸D:酶和受体E:离子通道正确答案：第九章1、组合化学是利用一些基本的小分子单元通过化学或生物合成的方法，反复以哪种键合方式装配成不同的组合A:离子键B:共价键C:分子间作用力D:氢键正确答案：2、通过（）可以从大量可能具有药物活性的分子结构中找到能够被预测到具有所需的理化性质和生物活性的结构。

药物设计基础的主要内容《药物设计基础》主要内容导论主要内容“药物发现”的定义、基本阶段，药物设计的主要内容，药物作用的体内过程，先导物发现的阶段和途径，筛选途径，合理药物设计。

第一节药物发现一、药物发现的定义①定义：按广义的定义，包括内容一起 P1-2狭义定义②阶段：研究过程4个阶段：基础研究，可行性分析、项目研究、非临床开发开发过程：临床研究，还包括注册申请和上市销售基础研究的目标：发现多种靶点，确定靶点成药性，新化学实体可行性分析：先导物项目研究：发现可进行临床研究的研究中新药，包括药学、药理学、毒理学等方面；生物利用度在3个参数：达峰时间、达峰浓度、药时曲线下面积三性试验：急性、亚急性或慢性毒理试验三致实验：致突、致畸、致癌非临床开发：尽早淘汰不适合的候选药物核心：安全性评估问题临床研究：确证研究中新药的应用价值需4期试验，进行新药申请和注册上市后，还需进行后期验证Ⅰ期试验：人体对IND的有效性、耐受程度和安全性；Ⅱ期试验：确证临床应用的实际价值，对何疾病有效，有效剂量范围和最适给药方案Ⅲ期试验：IND试产后的安全考察期Ⅳ期试验：新药申请后的跟踪考察验证药效（PD）、药动（PK）和毒性（T）研究是交叉贯穿于新药R ＆D的各个阶段第二节药物设计一、药物设计的概念P9狭义的药物发现过程药物发现的中心环节――先导物的发现途径（衍生和优化）以及所涉及的理论、技术和方法靶点与配基的概念药物与受体结合引发内在活性，据产生的生物效应不同可分为激动剂和拮抗剂药物在体内作用过程可分为三个相：药剂相、药代相和药效相ADME/T是药物设计自始至终要改善的问题 P11二、先导物如何发现先导物是寻找新药的主要途径，也是新药R＆D的关键，是药物发现的第一步发现先导化合物的途径：筛选和合理药物设计现代筛选途径涉及组合化学、组合库、高通量高内涵筛选P12合理药物设计的概念P12基于靶点的药物设计合理药物设计分类基于性质的药物设计基于结构的药物设计在已知作用靶点的三维结构可采用基于靶点的直接药物设计，有配体对接和从头设计等策略P16在未知大部分靶点的结构，宜用基于配体的间接药物设计CADD既可用于先导物衍生，也可用于先导物优化，是实现基于结构和基于性质的药物设计的技术手段三、筛选途径分类筛选模型P17发现从传统的整体动物器官和组织水平发展到细胞和分子水平有效的筛选模型和方法：光学试验、荧光筛选、基于细胞的筛选、小动物试验系列、影像学组合化学的定义：P18外消族转换：P21药物设计的目标P22重点以及发展方向第一章基于筛选途径的药物发现主要内容组合化学技术的特点与分类；固相组合合成的优缺点，混分法、光控法的过程，固相载体和连接基团的基本要求；液相组合合成的优缺点，索引组合合成的基本过程；药物靶点的选择和确证；筛选模型和方法学；高通量筛选的概念和组成部分；高内涵筛选的概念与应用范围。

名词解释1、其源性配体或者天然药物的化学构造特征，根据配体理化性质寻觅和设计合理的药物分子，以便有效发现、到达和选择性作用与靶点的又具有药理活性的先导物；或者根据靶点 3D 构造直接设计活性配体。

2、HTS,以份子水平和细胞水平的实验方法为根抵，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行实验过程，以灵敏快速的检验仪器采集实验数据，以计算机分析处理实验数据，在同一时间检测数以万计的样品并以得到的相应数据库支持运转的技术体系。

3、吸收：药物从用药部位进入体循环的过程。

分布：药物在血液、组织及器官间的可逆转运过程。

代：药物在吸收过程或者进入体循环后，在体酶系统、体液的PH 或者肠道菌从的作用下，发生构造转变的过程，此过程也称为生物转化。

排泄：药物或者其代物排除体外的过程。

4、TBBD,以生命科学为根抵，根据疾病特异的功能、病症和机制，发现和研究药物作用靶点以及与预防相关的调控过程。

5、PBBD,运用计算机辅助设计软件，根据配体的理化性质对设计的先导物构造预测它们的吸收、分布、代、排泄和毒性〔ADME/T〕，估计药物在体的释放度和生物利用度，判断类药性6、SBDD,以计算机辅助药物设计为手段，其方法分为基于靶点的直接药物设计和基于配体的简介药物设计两类，运用受体学说和份子识别原理，设计对受体发展调控的先导物，或者根据已有药物作用力大小和构效关系判断来猜测新化合物的药效，到达发现活性份子的目地。

7、研究的是一组化合物的生物与其构造特征之间的相互关系，构造特征以理化参数、份子拓扑参数、量子化学指数和构造碎片指数表示，用数理统计的方法发展数据回归分析，并以数学模型表达和概括量变规律。

8、3D-QSAR,以配体和靶点的三维构造特征为根抵，根据份子的能变化和份子间相互作用的能量变化，将一系列药物的理化参数和三维构造参数与药效拟合出定量关系，再以此化合物预测新化合物的活性，发展构造的优化和改造。

定义活性位点→产生配体份子→ 配体份子打分→合成及活性测定→先导物①先导物不一样，前药是以原药为先导物的，软药的先导物既可以是原药也可以是原药的代物；②作用方式不一样，前药在体外无活性，惟独到达靶点释放出原药才有活性，而软药在体外是有活性的，它们到达靶点发挥治疗作用后一步代失活。