胃肠道间质瘤32例临床诊治分析

胃肠道间质瘤32例临床诊治分析

目的 探讨胃肠道间质瘤的诊断和治疗。方法 回顾性分析2004年9月至2009年12月收治的32例胃肠道间质瘤患者的临床及病理资料。结果 32例胃肠道间质瘤病例中,22例(68.8%)为胃间质瘤,其他为小肠,结肠和直肠间质瘤。CD117阳性率96.9%,vimentin阳性率100%,CD34阳性率76.5%。32例均行手术治疗。肿瘤根治性切除25例,包括近端或远端胃大部切除,胃楔形切除,病变肠段切除,腹会阴联合切除及肿块切除或扩大切除,因肿瘤广泛粘连,无法完整切除7例。结论

胃肠道间质瘤的确诊主要依靠病理及免疫组化,CD117是诊断胃肠道间质瘤的重要标记物,完整的局部手术切除是最有效的治疗手段,对无法切除或有肿瘤残余及术后复发的患者可应用甲磺酸伊马替尼(格列卫)进行治疗。

胃肠道间质瘤(Gastrointestinal stromal tumors,GIST)是起源于胃肠道间叶组织,以梭形细胞为主要成分的间叶肿瘤,过去多误诊为胃肠道平滑肌瘤和平滑肌肉瘤。自1983年Mazur和Clark首次提出胃肠道间质瘤的概念以来,对GIST的认识随着临床病理技术和分子生物技术的发展而逐渐成熟。大量研究表明,c-kit基因的突变和KIT蛋白产物(CD117)的异常活化是GIST最重要的特征[1]。随着诊断标准的明确,GIST病例数近年来不断增多。本研究对河南省肿瘤医院近5年来经病理确诊的32例胃肠道间质瘤的临床表现、发生部位、免疫组化特点及治疗进行分析,报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集河南省肿瘤医院普外科2004年9月至2009年12月住院的胃肠道间质瘤患者32例,均经手术病灶切除,病理及免疫组化确诊。男性18例,女性14例,男女比例为1.28:1。年龄37~72岁,中位年龄52岁。32例GIST中,29例为原发肿瘤,3例为转移、复发病例。肿瘤原发部位分别为胃22例(68.8%),小肠6例(18.8%),结肠1例(3.1%),直肠3例(9.3%)。其中1例为行直肠癌手术中探查发现合并有胃间质瘤。GIST发生在胃及小肠者为最多,各部位发病数见表1。

1.2 临床表现 由于GIST的发生部位,瘤体大小及恶性程度不同,故其临床表现差异甚大。早期缺乏特异性表现,多以腹部不适、饱胀、嗳气、厌食等症状为主,当瘤体向腔内生长超过一定程度时,常以消化道出血(呕血或黑便)、腹痛、腹部包块等为主要表现。本组有10例(31.3%,10/32)因消化道出血来院就诊,17例(53.1%,17/32)表现为腹部包块、腹痛、腹胀等,4例为健康体检发现,1例为行直肠癌术中探查发现。

1.3 方法

1.3.1 本组病例均经B超、CT或MRI检查,其中2例术前行PET-CT检查。

1.3.2 本组病例均经胃镜或结肠镜检查。

1.3.3 所有病例均经手术病灶切除,由病理医师根据病理组织形态学和免疫组化染色作出间质瘤病理诊断。

1.3.4 32例均行免疫组化检查。抗体包括波形蛋白(vimentin,间叶源性细胞表达)、CD 117(酪氨酸激酶受体,GIST细胞表达)、CD 34(造血前体细胞抗原,GIST或血管内皮细胞表达)、平滑肌肌动蛋白(SMA,平滑肌细胞表达)、结蛋白(desmin,肌源性细胞表达)、S-100(可溶性酸性蛋白,神经鞘膜细胞表达)。

1.3.5 诊断标准 ①CD 117免疫活性的测定为阳性;②CT扫描和内镜检查确证为实体性肿瘤;③肿瘤组织具有上皮样细胞和(或)梭形细胞两种基本细胞成分的病理学特征。对于临床上发现的消化道(包括肠系膜、网膜、后腹膜等)实体瘤,在排除了其他消化道常见肿瘤后,可考虑GIST[2]。

1.4 肿瘤生物学行为判断标准 GIST生物学行为的判断标准主要参照肿瘤最大径、核分裂相和肿瘤细胞有无异型、坏死等特征;同时参照美国国立卫生研究院(NIH)提出的评估GIST恶性程度风险的指标[3,4]。见表2。

2 结果

2.1 手术情况 32例GIST均接受手术治疗,胃楔形切除术切缘距肿块1~3 cm,肠肿瘤切除术两侧切缘距肿块1.5~10.0 cm。除1例有淋巴结肿大者行局部淋巴结清扫外,其余均未行淋巴结清扫术。术中发现肝转移灶3例,均行手术切除转移灶。所有病例术后均无重大并发症发生。本组病例随访28例,有2例死于本病,另1例死于肿瘤复发多次手术后肠梗阻。

2.3 肿瘤形态学观察

2.3.1 肿瘤大体表现 32例GIST大体标本呈圆形或椭圆形,部分呈分叶状,直径为1.2~18 cm。部分较大的肿瘤有囊性变、坏死和局灶出血。肿瘤多无包膜或

有假包膜形成。切面灰白、质硬或呈鱼肉状。部分可见黏膜溃疡。

2.3.2 镜下观察 肿瘤由梭形细胞或上皮样细胞组成;恶性GIST肿瘤细胞表现核大,深染有异型,可见核分裂相。

2.4 免疫组化检测结果 本组患者vimentin阳性率为100%;CD 117阳性率为96.9%;CD 34为76.5%;SMA为15.8%;desmin为17.5%;S-100为26.7%。不同恶性程度GIST的肿瘤部位、直径和免疫组化阳性表达率见表3。

3 讨论

GIST是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤,中位发病年龄为45~65岁,性别差异不明显,可发生于整个胃肠道,胃约占70%,小肠20%~30%,其他部位低于10%。本组患者中位年龄52岁,GIST发生在胃68.75%,小肠18.9%,与文献报道相符[5,6]。

GIST患者术前确诊较困难,本组术前仅确诊2例(6.25%)。GIST的临床表现缺乏特异性,肿瘤较小时可无任何临床表现,往往在体检或其他疾病的诊治中偶然发现。随着肿瘤体积的增大,临床上可出现包括腹痛、腹胀、上腹部不适、呕血、黑便且伴有乏力、食欲减退、消瘦的一系列非特异性症状。本组17例以腹痛、腹胀、腹部包块等为首发症状占53.1%,其次是消化道出血10例占31.3%。消化系统肿瘤标志物均不升高。腹部的影像学检查也仅能发现肿瘤大小及位置,但是难以确定其来源及性质,甚至造成误诊。胃镜对于上消化道(胃及十二指肠)GIST检出率本应较高,但由于对本病长期缺乏足够的认识,多被诊为平滑肌瘤或平滑肌肉瘤甚至胃癌。另外,本病起源位于胃肠道固有层至浆膜层,肿瘤多呈壁间生长或腔外生长,活检一般难以达到足够的深度。本组病例术前经胃肠镜活检确诊的2例均为腔内生长,其余病例均只取得黏膜组织。为了提高术前对本病的确诊率,首先对于怀疑平滑肌瘤者要充分考虑到本病的可能性。另外,可以在超声内镜引导下作细针穿刺活检及免疫组化检查,但需警惕可能造成的腹腔内种植转移。

临床上,对于发生在消化道的实体肿瘤,光镜表现为典型的细胞形态,如再获得CD 117阳性的免疫组化结果,则可确诊GIST。GIST的发生与位于11号染色体上的c-kit基因突变密切相关[7],导致其编码的蛋白CD117在细胞水平常常有过度表达。几乎所有的GIST都表现为CD 117的弥漫性强阳性,有学者把CD 117阳性纳入GIST的定义,也有认为CD 117阳性是GIST诊断的金标准[8]。CD 34在超过2/3的GIST组织中呈弥漫性强表达,其他标记物如S-100、NSE、SMA和desmin在GIST中多为阴性或局灶弱阳性。一般认为CD117、CD34联合应用对本病诊断有较高的价值,其他免疫标记物有利于了解GIST瘤细胞的分化方向及鉴别诊断。本组资料中,CD117阳性率为96.9%,vimentin阳性率为100%,CD34为

76.5%,S-100为26.7%,SMA为15.8%,desmin为17.5%,与国内外文献报道基本符合[8,9]。免疫染色结果与肿瘤部位、大小、细胞密度无关。

外科手术是治疗GIST的首选治疗手段。由于GIST不同于胃肠腺癌,很少发生局部淋巴结转移,而以血源性和种植转移为主要转移方式。所以最有效的手术方式是完整地切除肿瘤。一般距肿瘤边缘2~5 cm切除已足够,广泛的淋巴结清扫是不必要的。但需要注意的是,GIST血供丰富,质地较脆,有假膜,手术中用力牵拉挤压便可破裂,造成肿瘤细胞的种植和扩散。因此,手术操作务必轻柔小心。本组病例遵循此原则手术,获得良好治疗效果。本组病例随访28例,随访时间为3~45个月,极低度及低度危险GIST患者无一复发,中度及高度危险患者行根治术者中有2例分别于10、15个月复发;行非根治术者中6例复发,最短复发时间为2个月,最长为12个月,其中2例死于肿瘤转移,和文献报道[10]无差异。

c-kit原癌基因突变使酪氨酸激酶活化,引发细胞无序的增殖失控和凋亡抑制,被认为是GIST发病机制的关键。酪氨酸激酶受体抑制剂甲磺酸伊马替尼(imatinb,STI-571,商品名格列卫)通过抑制KIT活化,在治疗GIST中取得非常好的疗效。目前该药已成为治疗GIST的主要药物,常用于肿瘤广泛粘连、转移无法将肿瘤完整切除或有肿瘤残余者以及术后复发的患者,靶向治疗和外科手术的结合为GIST患者的生存带来希望[11]。

总之,GIST有不同于其他胃肠道肿瘤和间叶源性恶性肿瘤的生物学行为和治疗手段,必须将GIST与其他胃肠道肿瘤和间叶源性肿瘤进行鉴别,以进行有针对性的治疗。分子靶向治疗有较高的特异性,开创了肿瘤治疗的一个新方向。

参考文献

[1] Deatteo RP.The GIST of targeted cancer therapy:a tumor(gastrointestinal

stromal tumor),a mutated gene(c-kit),and a molecular inhibitor(STI571).Ann Surg

Oncol,2002,9:13-19.

[2] 伍晓玎,夏霖.胃肠道间质瘤的临床诊断和分期.中国实用外科杂志,2006,26(8):572-574.

[3] DeMatteo R,Lewis JJ,Leung D,et al.Two hundred gastrointestinal stromal

tumors:recurrence patterns and prognostic factors for survival.Ann

Surg,2000,231(1):51-58.