第5章氯霉素生产工艺

第五章 氯霉素的生产工艺5.1 概述氯霉素（Chloramphenicol ）的化学名称为D -苏式-(-)-N -[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺，D -threo-(-)-N -[α-(hydroxymethyl)-β-hydroxy-p-nitrophenethyl] -2,2-dichloroacetamide 。

O 2O ClCl氯霉素本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。

熔点149℃~153℃。

本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。

比旋度[α]25D +18.5~+21.5°(无水乙醇)。

氯霉素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染，对多种厌氧菌感染有效，亦可用于立克次体感染。

本品有引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血的可能，长期应用可引起二重感染。

新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合症。

用药期间必须注意检查血象，如发现轻度粒细胞及血小板减少时，应立即停药。

氯霉素发现于1947年，原系由委内瑞拉链丝菌（Streptomyces venezuelas ）产生，是人类认识的第一个含硝基的天然药物。

1948年用于治疗斑疹伤寒及伤寒。

由于氯霉素的疗效显著，结构较简单，所以发现后就进行了广泛而深入的研究，确定了结构，并根据结构进行了人工合成及大规模工业生产。

氯霉素的化学结构中有两个相连的手性中心，因而存在4个光学异构体。

这4个光学异构体为两对对映异构体，其中一对的构型为D -苏型（1R ,2R 型）和L -苏型（1S ,2S 型）；另一对为D -赤型（1R ,2S 型）和L -赤型（1S ,2R 型）。

未经拆分的苏型消旋体即为合霉素（Syntomycin ），抗菌活性为氯霉素的一半，现已不用。

药典收载的本品为D -苏型，其它三种立体异构体均无疗效。

CH 2OH H HONHCOCHCl 2H 2CH 2OHOH H HCl 2HCOCHN 2CH 2OHOHH NHCOCHCl 2H 2CH 2OHHHO HCl 2HCOCHN 2D-苏型（1R,2R 型）L-苏型（1S,2S 型）D-赤型（1R,2S 型）L-赤型（1S,2R 型）目前医用的氯霉素大多用化学合成法制造。

我国在1951年开始对氯霉素进行合成研究，建成生产合霉素的车间。

20世纪60年代开始生产氯霉素。

在几十年的生产实践中，科技工作者对其合成路线，生产工艺及副产物综合利用等方面作了大量的研究工作，使生产技术水平有了大幅度提高。

已经成为化学工艺学研究典范。

5.2 合成路线及其选择从氯霉素的化学结构看，它的基本骨架是苯基丙烷，功能基除苯环上的硝基外，C-1及C-3上各有一个羟基，C-2上有一个二氯乙酰胺基。

基本骨架的构成主要有下面两种：C C C C CCC C CC-1上的羟基可由羰基还原得到，或采用双键加成的方法在C-1上引入羟基，同时于C-2加进卤原子（即一次引入两个功能基）。

C-2上的二氯乙酰胺基可由氨基的二氯乙酰化制得，而氨基可由卤原子经胺化转化而得。

C-3上的伯醇基可由酯基还原，或由C-2上具有活泼氢的化合物通过甲醛的加成而形成。

苯环上的硝基可用混酸硝化引入，但还应考虑何时引入的问题，因为混酸中硝酸具有氧化性质，若在羟基，氨基形成后引入硝基，则须将它们保护起来；如不保护，则必须在0~5℃甚至-20℃的低温下进行硝化反应。

具有苯甲基结构的起始原料，可以是苯甲醛或对硝基苯甲醛；而具有苯乙基结构的，则可以是苯乙酮，对硝基苯乙酮，苯乙烯，对硝基苯乙烯等化合物。

因为氯霉素有两个手性碳原子，若合成方法不当，可能产生等量的4个立体异构体。

因此，从上述原料出发增加2个或1个碳原子构成基本骨架和引入所需官能团时，都必须考虑立体构型问题。

首先要选择合适的方法，使产物为所需的一对苏型异构体，然后对消旋体的拆分先后顺序和拆分方法进行研究。

采用不对称合成的方法立体定向地合成所需的单一光学异构体是今后研究的方向。

要解决氯霉素立体构型问题，应注意以下几点：(1) 采用刚性结构的原料或中间体具有指定空间构型的刚体结构化合物进行反应时，不易产生差向异构体。

如使用反式-溴代苯乙烯或反式桂皮醇为原料合成氯霉素时，产物为符合要求的苏型。

(2) 利用空间位阻效应如甘氨酸与1分子对硝基苯甲醛反应生成Schiff碱，后者再进行反应时，由于立体位阻的影响，产物主要是苏型异构体。

(3) 使用具有立体选择性的试剂应用异丙醇铝为还原剂使氯霉素中间体羰基还原时，生成物中苏型异构体占优势；用钠硼氢还原时，则无立体选择性。

下面分别按照上述2种基本骨架的组合方式，讨论氯霉素的合成路线。

5.2.1 以具有苯甲基结构的化合物为原料的合成路线5.2.1.1 以对硝基苯甲醛为起始原料的合成路线1. 对硝基苯甲醛与甘氨酸为起始原料的合成路线对硝基苯甲醛与甘氨酸缩合的产物不仅具备了氯霉素的苯甲基结构基本骨架，而且苯环上的硝基，C-1上的羟基，C-2上的氨基也都具备。

至于C-3上的羟基，可通过羧酸酯的还原得到。

合成路线如下：O2NH2NCH2COOHO2N COOHH NOHHCH NO2HCl2O2N COOHH NH2OHH.HCl O2NCOOCH3H NH2OHH.HCl3(D,L)O2N COOCH3H NH2OHH.HCl(D)Ca(BH) O2N CH2OHH NH2OHHCl CHCOOCHO2N CH2OHH NHCOCHCl2OHH这条路线的特点是在第一步两个分子的对硝基苯甲醛与甘氨酸缩合时，不仅形成了基本骨架，同时引入了C-1与C-2上所需的羟基和氨基，而且利用一分子对硝基苯甲醛与氨基生成Schiff 碱的空间位阻效应，使另一分子对硝基苯甲醛的羰基与缩合物的次甲基进行加成时形成的2个手性中心几乎全是苏型结构，经D-酒石酸拆分得到单一异构体。

这条路线的优点是合成步骤少，所需物料品种与设备少。

我国曾经用过此法生产，由于合成方法中存在的实际问题，现在已经不再使用该方法。

此法的缺点是缩合时消耗过量的对硝基苯甲醛，若减少用量，则得到的产物全是不需要的赤型对映体,另外需要解决还原剂钙硼氢等原料的来源问题。

2. 对硝基苯甲醛与乙醛缩合经对硝基肉桂醇的合成路线对硝基苯甲醛与乙醛进行羟醛缩合得到对硝基肉桂醛后，采用还原剂将醛还原成醇．然后从反式对硝基肉桂醇出发经加成、环氧化、L-酒石酸铵拆分等步骤而得氯霉素。

O2NH2OHHBr22O2NHOHBrCH2OHH(D,L)KOHCH3OHO2NHO HCH2OH(D,L)4 O2N CH2OHH NH2OHH(D)Cl CHCOOCHO2N CH2OHH NHCOCHCl2OHH本路线的特点是使用符合立体构型要求的反式对硝基肉桂醇为中间体，经溴水加成一次引入2个功能基，由于加成反应的机理所决定，得到的最终产物为符合要求的苏型。

这条路线的合成步骤不多，各步收率不低，是一条有发展前途的合成路线。

5.2.1.2以苯甲醛为起始原料的合成路线苯甲醛与乙醛反应后再经还原得到肉桂醇，然后经下列过程制得氯霉素。

CH2 HH22CH2OHHHOHBr丙酮OOH3C CH3Br3OOH3C CH3NH 2COOH HO1.2.Cl2CHCOOCH3OOH3C CH3NHCOCHCl2O2N CH2ONOH NHCOCHCl2ONO23OClCl这条路线的特点是最后引入硝基．这是由于缩酮化物分子中酮基空间掩蔽效应的影响，使硝基利于进入对位，故硝化反应的产物中对位体的收率高达88％，但硝化反应需在低温进行，因而需要制冷设备，这是其缺点。

5.2.2以具有苯乙基结构的化合物为原料的合成路线5.2.2.1以乙苯为原料的合成路线1. 以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮的合成路线Long和Troutman于1949年发表经关键中间体对硝基苯乙酮合成氯霉素方法，但所产用合成对硝基苯乙酮的合成路线却难以在工业上实现。

使用的方法为以对硝基苯甲酰氯在乙基醇镁的存在下与丙二酸二乙酯作用，然后用硫酸处理生成物而得到对硝基苯乙酮。

而对硝基苯甲酰氯则需以对硝基甲苯为原料，经氧化和氯化二步反应得到。

我国科学家设计了以乙苯为原料经硝化氧化合成对硝基苯乙酮的方法，成功地解决了这个关键中间体的生产问题，并对这条氯霉素合成路线整个工艺进行了系统的研究，为我国氯霉素生产奠定了基础。

CH CH 3O 2NCH 32NOHNO324O 2V O对硝基苯乙酮经溴代后可得溴代对硝基苯乙酮。

然后与乌洛托品反应，将溴原子转化为伯胺盐酸盐，进行乙酰化，再与甲醛进行羟醛缩合，增加1个碳原子并引入了C-3的羟基。

此时产生第一个手性中心，得到一对对映异构体。

将羰基采用异丙醇铝-异丙醇进行还原又生成第二个手性中心。

由于采用特定的还原剂和加之充分利用反应物的化学特定因素，使此还原反应成为具有高度立体选择性的还原，产物为占优势的一对苏型对映体，而赤型的异构体很少。

光学拆分后得到所需构型的单旋体“氨基醇”，最后经二氯乙酰化反应引入二氯乙酰基而得到氯霉素。

O 2NCH 3O Br 2O 2NCH 2BrO 264O 2NCH 2NH 2.HClO(CH 3COO)2CH 3OONaO 2NCH 2NHCOCH 3OCHCH 2OHNHCOCH 3323232NHN HOHCH 2OH H CH 3O+H 2OO 2NNH 2HOHCH 2OH HO 22OH1R,2R223O2 这条路线的优点是起始原料廉价易得，各步反应收率较高，技术条件要求不高，在化学合成上巧妙利用了前手性元素和还原剂的特点，进行手性合成。

缺点是合成步骤较多，产生大量的中间体和副产物，如无妥善的综合利用途径，必将增加生产负担和巨大的环境污染，对操作者和生产厂家而言，无法回避的就是解决劳动保护和“三废”治理的问题。

2. 以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮肟的合成路线此条路线是将对硝基乙苯经亚硝化生成对硝基苯乙酮肟，然后经Neber 转位，得对硝基-α-氨基苯乙酮，代替了上述路线的氧化溴化Delépine 三步反应。

其余步骤与上述路线相同。

O 2NCH 3O O 2NCH 3NOH CH 2CH 2ONONaOH3O S O O 1.NaOH/CH CH OH 2.HCl/H 2OO 2NCH 2NH 2.HClO本法优点是硝基乙苯的异构体不需分离，成肟后对位体沉淀析出，而邻位体留在母液中，可省去分离步骤。

但其缺点是工艺过程复杂，原料品种种类较多，而且邻位体的综合利用仍较困难。

故与上述路线相比并没有显示多少优越性。

5.2.2.2以苯乙烯为起始原料的合成路线1. 从苯乙烯出发经α-羟基对硝基苯乙胺的合成路线在氢氧化钠的甲醇溶液中，苯乙烯与氯气反应生成氯代甲醚化物，经硝化反应后，再用氨处理得到α-羟基对硝基苯乙胺，再经乙酰化、以重铬酸钠氧化，得到乙酰胺基对硝基苯乙酮。