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尼伐他汀立项报告
一、 项目概述[1]
1. 项目名称
通用名：尼伐他汀、依他他汀
英文名：nisvastatin，pitavastatin，itavastatin
结构式：
剂型：口服片剂，每天一次2、4、8毫克。
2. 技术来源
日本三共制药（Sankyo）研制，2003年底在***上市，Novartis AG公司获得开发销售的权利。项目代号：NK-104。
3. 作用机理[1-2]
(1) 对HMG-CoA还原酶的作用
尼伐他汀为羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(HMG-CoA-RI)。通过抑制控制体内胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶的活性而阻断或减少体内胆固醇合成，刺激低密度脂蛋白(LDL)受体增加，有效地清除体内LDL，这类药物的开发和应用被认为是防治心血管病的一个突破性进展。
(2) 对LDL受体的影响
细胞表面特异性LDL受体，是清除LDL的主要途径，其合成速率与细胞内胆固醇含量呈负相关性。他汀类药抑制胆固醇合成，降低细胞内胆固醇含量，因而刺激细胞表面LDL受体合成和数量增加。LDL通过与肝内特异LDL受体和其它组织中LDL受体(LDL降解部位)的结合而从循环中清除，在溶酶体中LDL降解释出胆固醇并被摄入内质网状组织中。
(3) 对脂质和脂蛋白浓度的影响
LDL的前体是肝脏合成的极低密度脂蛋白(VLDL)，VLDL被脂蛋白酶水解变成VLDL残体，后者进一步水解变成LDL。上述3种脂蛋白均可被肝细胞表面LDL受体清除。一般情况下，VLDL和VLDL残体约50%被LDL受体清除，减少LDL的形成。循环中的LDL约60%～80%通过LDL受体途径清除。所以LDL受体通过影响循环中的LDL形成率和清除率来控制LDL的水平。
图1. 他汀降血脂作用机制
4. 国内、外研发与市场现状
临床、流行病学研究和病理学研究表明，人类第冠心病和动脉粥样硬化的形成与演化过程中低密度脂蛋白LDL-C是一个主要危险因素，寻找降低LDL-C水平的药物一直是关注的热点。近年来，他汀即羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）的发现被认为是防治心血管病的一个突破性进展，短短10年中已占据世界80％的降血脂药市场，各大国际医药公司纷纷投巨资研究新的他汀药物，1999年底，全球各种他汀药物的总销售额已达105亿美元。
最近，AstraZeneca公司开发的罗苏伐他汀（Rosuvastarin，ZD4522）[3]和Novartis AG公司开发的尼伐他汀（nisvastatin）是国外最新研究的两个他汀类新药，临床资料表明它们是目前他汀类药物中疗效最好的，被称为超级他汀。其中罗苏伐他汀（商品名）已于2002年底在美国上市。国外专家预计这两个超级他汀的上市将改变目前他汀类药物的市场竞争格局。
尼伐他汀已于1999年11月在***注册，并在美国进行临床试验， 2003年底在***首先上市。
表1. 已上市的他汀类药物
序号 通用名 商品名 研发公司 来源 1 美伐他汀（Compactin） 未上市 东京农工大学 1976于真菌中分离
2 洛伐他汀
（lovastatin） 美降之（Mevacor) 默克 发酵
3 辛伐他汀
（Simvastatin） 舒降之（Zocor） 默克 半合成
4 普伐他汀
（Pravastatin） 普拉固（Pravacol） 三共 发酵
美百乐镇（Mevalotin） BMS
5 氟伐他汀
（fluvastatin） 来适可（Lescol） 诺华 全合成
6 阿托伐他汀
（atorvastatin） Lipitor 辉瑞 全合成
7 西立伐他汀（Cerivatatin） Lipobay 拜耳 全合成
二、 尼伐他汀知识产权状态分析
1. 国外知识产权状态
专利授权期1991年（***公开）以及1992年（US和EP）。无化合物专利保护。
2. 国内知识产权状态
申请号 申请日 申请人 内容 状态
CN93114352.7 93.11.11 ***化学工业株式会社 中间体及其制备方法 授权
CN93114352.7 99.7.22 ***化学工业株式会社 中间体及其制备方法 公开
3. 知识产权状态分析
国外专利申请在1991年，因此不属于无化合物专利保护。国内专利为制备方法专利，因此，只要不采用专利保护的制备方法，开发尼伐他汀即没有知识产权方面的问题。
4. 知识产权应对策略
采用其它方法制备原料药，如可采用罗素伐他汀或阿托伐他汀的现成方法，或采用期刊文献报道的方法[3-11]。
关注有关尼伐他汀的新的专利的公开，包括制剂、晶型等。
三、 尼伐他汀的科技先进性与竞争性
1. 尼伐他汀的体外活性
尼伐他汀为单一对映体的全合成的HNG-CoA还原酶抑制剂。在相同条件下，抑制HNG-CoA还原酶的IC50的活性为[12]：尼伐他汀1.7nM，而普伐他汀5.9 nM；辛伐他汀2.8nM。抑制胆固醇的IC50分别为：尼伐他汀0.13nM；普伐他汀2.4nM；辛伐他汀0.36nM。尼伐他汀的活性强于普伐他汀和辛伐他汀。
表2. HMG-CoA还原酶抑制活性[1]
他汀类药物 HMG-CoA还原酶抑制活性（IC50nM） 胆固醇合成抑制活性（IC50nM） 实验材料 阿托伐他汀 7.0 - -
柏伐他汀 12 32 Rat hepatic microsomes
西立伐他汀 1.3 1 Human Hep-G2 cells
氟伐他汀 31 - -
8 52 Rat hepatocytes
2.5 79 Human Hep-G2 cells
- 52 Rat hepatocytes
洛伐他汀 27 32 Rat hepatocytes
13 29 Human Hep-G2 cells
12 30 Human Hep-G2 cells
9.2 50 Human Hep-G2 cells
4 146 Rat hepatocytes
2.3 5 Human Hep-G2 cells
2 - -
0.64 - -
尼伐他汀（NK-104） 1.7 0.13 Rat liver
普伐他汀 40 - -
37.7 198 Rat hepatocytes
26 100 Rat hepatocytes
8.9 - -
5.9 2.4 Rat liver
2.3 0.005 Rat hepatocytes
罗素伐他汀 11 1.12 Rat hepatocytes
辛伐他汀 3 12 Human Hep-G2 cells
0.94 - -
2.8 0.36 Rat liver
0.2 - -
2. 安全性
他汀药物良好的降脂效果已得到公认，但自从西立伐他汀因横纹肌溶解而撤市，他汀药物的安全性受到了怀疑。这主要是因为西立伐他汀、阿托伐汀、洛伐他汀、辛伐他汀在体内的代谢通过细胞色素P4503A4进行代谢和生物转换的，氟伐他汀通过P4502C9进行代谢，而研究表明尼伐他汀的代谢不通过细胞色素P450，因此发生药物相互作用可能性相对较小。动物试验[15－16]和临床研究[1]也证明其应用安全，耐受良好，副反应发生率与安慰剂相似。
3. 临床研究
研发尼伐他汀的Novartis AG公司宣称[13]，4mg的尼伐他汀可降低47％的LDL，8mg和16mg的较高剂量能分别降低53％和60％的LDL；除阿托伐他汀外，目前已上市的他汀降低LDL的程度在25－35％之间；而阿托伐他汀最多可降低50－60％的LDL，但一般患者服用阿托伐汀每天10-20毫克，12周后的TC下降27-33%、LDL下降27-38%。另外一个超级他汀――罗素伐他汀――据文献报道如使用最大的剂量（80mg）可降低65％的LDL。可见，新一代的他汀在降低LDL的能力方面显然强于第一代，尼伐他汀作为超级他汀其降脂能力优于除罗素伐他汀之外的其它他汀。
尼伐他汀降低LDL的能力尽管略逊于罗素伐他汀，但降低甘油三酯的作用可能是他汀类药物中最强的[14]。另有报道认为尼伐他汀是能最有效地降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，并升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平的药物之一。
表3. 他汀类药物降脂能力比较
他汀类药物（ mg ） 脂质和脂蛋白的改变水平
阿伐 辛伐 洛伐 普伐 氟伐 西立伐 总胆固醇 LDL HDL 甘油三酯
.. 10 20 20 40 0.2 -22% -27% 4-8% -10-15%
10 20 40 40 80 0.4 -27% -34% 4-8% -10-20%
20 40 80 .. .. .. -32% -41% 4-8% -15-25%
40 80 .. .. .. .. -37% -48% 4-8% -20-30%
80 .. .. .. .. .. -42% -55% 4-8% -25-35%
具体的临床研究如下[14]，35例高血脂患者服用尼伐他汀，每天1、2、4毫克，或者每天两次每次1毫克，共4周，TC分别下降20%，28%，30%和26%。LDL分别下降32%、37%、43%和41%。266例高胆固醇患者分别每天服用1、2、4毫克，共12周，TC下降23%、29%、33%，甘油三酯下降22-30%。24例杂合子型家族性高血脂患者先服用每天2毫克共8周，后服用每天4毫克共8周。8周后结果TC下降30%，LDL下降40%；再服用4mg/d8周后，TC下降36%，LDL下降47%；TG、apoB明显下降。在临床研究中，除了GOT，GPT和CK分别有2.3%，3.8%，5.4%升高外，其它不良反应很少发生。
尼伐他汀的临床应用安全，耐受良好，副反应发生率与安慰剂相似。已经报告的***266例病人的Ⅱ期试验资料显示4mg尼伐他汀降低LDL-胆固醇47.2%，甘油三酯30.4%，并增加HDL-胆固醇15.4%。8mg或16mg的剂量只有后者的1/5-10。4mg 尼伐他汀显示LDL胆固醇降低47%，较高的8mg或16mg有潜力得出53%与60%的更大降低。此外，这些Ⅱ期试验结果在***人Ⅲ期对比研究中得到证实，在该试验中LDL胆固醇降低是普伐他汀所见的二倍。
4. 结论
据文献资料的调研，主要基于尼伐他汀具有以下特点，因此，建议公司研制开发尼伐他汀。
(1) 降脂的能力强，是能最有效地降低LDL水平、并升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平的药物之一。临床效果优于普伐他汀、辛伐他汀和阿托伐汀等他汀类药物，因此和罗素伐他汀一起被称为超级他汀。
(2) 代谢不通过细胞色素P450，没有导致横纹肌溶解及肌酸苷磷酸激酶水平升高的危险。
