第29卷第12期2017年12月化学研究与应用^Chemical Research and Application V o l.29,N o. 12D e c.,2017文章编号：1004-1656(2017) 12-1833-07取代吡唑类化合物对肿瘤抑制活性的QSAR研究与分子设计袁钰涵\范旖旎2，任玉婷2，陈双扣2*(1.西北民族大学生命科学与工程学院，甘肃兰州，730124;2.重庆科技学院化学化工学院，重庆，401331)摘要:采用量子化学中的密度泛函理论（D F T)方法，在B3L Y P/6-31++G(d，p)基组水平上系统计算了 T p R-I抑制剂吡唑类衍生物（A H S P s)的量子化学结构参数。
用逐步线性回归方法（S R)对该类A H S P s化合物进行了定量构效关系研究,筛选出了影响化合物抑制活性的主要因素，得到了最优Q S A R方程。
研究结果表明，抑制剂分子的偶极矩M、疏水系数l o g P、分子中吡啶环的7-N原子的M u l l i k e n电荷是影响A H S P s类化合物的抑制活性的主要因素。
偶极矩M和疏水系数l o g P越小，吡啶环的7-N原子M u l l i k e n净电荷越正，则化合物的抑制活性越强。
所得模型对该类吡唑类化合物针对T p R-I的抑制活性有较好的预测结果，据此设计出14个新型A H S P s分子，计算其量子力学参数，利用构效方程预测出新型A H S P s分子的性能，发现其中有3个分子可能有较好的理论抑制活性。
关键词:转化生长因子-P受体激酶T p R-I;定量构效关系（Q S A R);量子化学计算;逐步多元线性回归（S R);分子设计中图分类号:T B99文献标志码：AQSAR study and molecular design of tumor suppressiveactivity of substituted pyrazole compoundsYUAN Yu-han1,FAN Yi-ni2,REN Yu-ting2,CHEN Shuang-kou2*(1. Life S c i e n c e a n d E n g i n e e r i n g College of N o r t h w e s t University of Nationalities,Lanzhou 730124,C h i n a；2. College of C h e m i s t r y a n d C h e m-e n g i n e e r i n g,C h o n g q i n g University of S c i e n c e a n d T e c h n o l o g y,C h o n g q i n g 401331 ,C h i n a)A b s t r a c t：T h e quantified pa r a m e t e r s of the substituted pyrazole inhibitors of the transforming g r o w t h factor-beta receptor kinase T p R- I w e r e calculated at B3L Y P/6-31++G(d,p)u s i n g density functional theory( D F T)m e t h o d. T h e quantitative structure-activity relationship( Q S A R)of these c o m p o u n d s w a s d e t e r m i n e d b y stepwise linear regression m e t h o d(S R). T h e m a i n factors affecting the inhibitory activity of the c o m p o u n d s w e r e s c r e e n e d o u t,a n d o n e g o o d Q S A R equation w a s obtained. T h e results s h o w that the dipole m o m e n t ya,the h y d r o p h o b i c coefficient l o g P,t h e 1-N,2-N o n the pyrazole ring a n d the M u l l i k e n ch a r g e of the 7-N a t o m of the pyrid ine ring are the m a j o r factors. Dipole m o m e n t a n d the h y d r o p h o b i c coefficient l o g P,t h e m o r e the M u l l i k e n net c h a r g e of the 7-N a t o m of the pyridine ring a n d the 2-N a t o m of the pyrazole ring is positive，the m o r e negative the M u l l i k e n net c h a r g e of the 1-N at- o m，the stronger the activity. T h e results s h o w e d that the p r o p o s e d m o d e l h a d g o o d predictive effect o n the inhibitory activity of the pyrazole c o m p o u n d s against T p R- I，a n d 14 n e w m o l e c u l e s w e r e also designed. After calculation，three of these n e w m o l e c u l e s w e r e f o u n d to h a v e better performance.K e y w o r d s：transforming g r o w t h factor-beta receptor k i n a s e；quantitative structure-activity relationship( Q S A R)；q u a n t u m c h e m i c a l calculation；stepwise linear regression m e t h o d(S R)；m o l e c u l a r design收稿日期：017-04-17 ;修回日期:2017-09-06联系人简介：陈双扣（1976-)，男，主要从事理论计算化学研究。
E-mail:skchen@1834化学研究与应用第29卷继心脏病后，癌症如今已成为日益常见且严重威胁人类身体健康与生命的第二大顽疾。
目前发展得最快的癌症治疗方式为药物治疗。
研究表明，转化生子因子-卩（transforming growth factor-卩，TGF-p)能够抑制多种上皮细胞的生长，诱导细胞终末分化或凋亡，因此其信号传导通路与肿瘤的 发生有密切的关系[1]。
实验证明，TGF-p对多种 上皮性肿瘤细胞（胃癌、肝癌等）的体外增殖起负 调控作用[2]。
TGF-p通过转化生长因子-p受体激 酶TpR-I参与细胞的信号传递，影响到细胞的多 种调节过程，如细胞的增殖、分化、胚胎发育等一 系列生命过程[3’4]。
我们可通过抑制TpR-I的活 性来调控TGF-p的信号传递，进而监控癌症的发 生发展。
研发高效低毒的TpR-I抑制剂成为癌症 治疗领域的热点[5]。
多维定量构效关系（MD QSAR)能够克服盲 目摸索带来的巨大的人力、物力与金钱的浪费，以最少的成本直接获得高性能的新药[]。
QSAR技 术能使人们能更清楚的了解药物可能的作用机 制，解释由于分子结构参数或理化参数的变化，从 而导致其生物效应改变的原因，据此可对现有的 分子进行改造或者修饰提高其活性，还可用于设 计新分子并预测其活性[7-9]。
研究表明，一类用芳基和杂环芳基取代的吡 唑衍生物（Aryl-and Heteroaryl-Substituted Pyrazole，简称AHSPs)中的多数可明显地抑制人体的TpR-I 活性[1°]。
其结构通式如图1所示，其中R1 ~R4 是杂环上不同的取代基。
图1 A H S P s类化合物的结构通式Fig. 1 Structural f o r mulas of A H S P s c o m p o u d s.相关研究在结构优化的基础上通过遗传算法 等方法对此类抑制剂的构效关系进行过研究[11]，但是如何在现有活性数据和构效关系研究的基础 上，对此类化合物进行改造，设计出了一系新型的抑制剂，并从理论上预测其活性，这些都是值得深 入探讨的问题。
为此，本文拟采用量子化学密度 泛函理论方法（DFT)方法，计算相关抑制剂的结 构参数，研究结构参数与活性的关系，探寻AHSPs 类化合物对TpR-I可能的抑制机理，建立了具有 统计学意义和良好预测能力的QSAR模型，并据 此对原活性分子进行了结构改造或修饰，以期得 到高抑制活性（理论上）的新分子，可为设计新型 抑制剂分子的活性预测提供理论参考。
1计算方法1.1 AHSPs类化合物分子构建及优化根据文献进行分子构建;分子的结构式和活 性[1°]见表1;采用分子力学方法MM2对分子进行 初步几何优化。
半数抑制活性IC50指能够抑制 50%TpR-I活性所需的最少药物浓度。
AHSPs类 化合物的抑制活性以其负对数值P/C50表征，P/C50的值越大，表示化合物的抑制活性越高，即口药效越好。
1.2量子化学参数计算以MM2 优化得到的分子的几何构型作为抑 制剂分子的活性构象，在DFT/B3LYP/6-31 + + G (d，p)基组水平上计算各化合物的单点能，收敛限 为Medium。
计算了分子的前线轨道能级（E hom o、E l u m。
），分子的偶极矩M，分子中N原子的Mullik-e n电荷，油/水分配系数logP等量化参数。
量化 计算采用Gaussian09W进行。
