淋巴瘤药物治疗的研发进展_宋玉琴

Siglec-15在唑来膦酸特异性γδT细胞活化、增殖及效应分子分泌中的作用①游红琴王小昆徐本玲李铁鹏秦鹏刘雪张梦雨王瑶陈广玉高全立（郑州大学附属肿瘤医院，河南省肿瘤医院，郑州450008）中图分类号Q786R730.51文献标志码A文章编号1000-484X（2021）20-2466-04［摘要］目的：探索唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素-15（Siglec-15）对唑来膦酸（ZOL）特异性γδT细胞活化、增殖及分泌效应分子的影响。

方法：收集13例肺癌患者外周血，以ZOL联合或不联合重组Siglec-15蛋白刺激γδT细胞，流式细胞术检测γδT细胞的活化、增殖及效应分子分泌。

结果：CD69+和CD25+γδT细胞的比例在单独使用ZOL刺激与ZOL联合Siglec-15刺激之间的差异无统计学意义（P>0.05），增殖的γδT细胞比例在两组间的差异无统计学意义（P>0.05）；与ZOL单独刺激相比，ZOL联合Siglec-15刺激的γδT细胞分泌IFN-γ和颗粒酶B的水平降低（P<0.01，P<0.05）。

结论：Siglec-15在效应阶段抑制ZOL特异性γδT细胞分泌IFN-γ和颗粒酶B。

［关键词］Siglec-15；γδT细胞；唑来膦酸；活化；增殖；效应分子分泌Effects of Siglec-15on activation，proliferation and effectors secretion ofγδT cells stimulated by zoledronic acidYOU Hong-Qin，WANG Xiao-Kun，XU Ben-Ling，LI Tie-Peng，QIN Peng，LIU Xue，ZHANG Meng-Yu，WANG Yao，CHEN Guang-Yu，GAO Quan-Li.Affiliated Cancer Hospital of Zhengzhou University，Henan Cancer Hospital，Zhengzhou450008，China［Abstract］Objective：To explore the influence of sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin15（Siglec-15）on activa‐tion，proliferation and effectors secretion of zoledronic acid（ZOL）-specificγδT cells.Methods：Peripheral blood of13patients with lung cancer was collected.ZOL alone or combinated with Siglec-15was used to stimulateγδT cells.Flow cytometry was used to detect activation，proliferation and effectors secretion ofγδT cells.Results：Ratio of CD69+and CD25+γδT cells were not statistically differ‐ent between ZOL stimulation alone and ZOL combinated Siglec-15stimulation（P>0.05）.There was no statistical difference in the pro‐portion of proliferatingγδT cells between the two pared with ZOL alone，levels of IFN-γand granzyme B secretion ofγδT cells stimulated by ZOL with Siglec-15decreased（P<0.01，P<0.05）.Conclusion：Siglec-15inhibits the secretion of IFN-γand gran‐zyme B by ZOL-specificγδT cells.［Key words］Siglec15；γδT cells；Zoledronic acid；Activation；Proliferation；Effectors secretionγδT细胞占外周血CD3+T细胞的5%~10%，可被磷酸抗原迅速活化，表达分化抗原簇（cluster of differentiation，CD）69和CD25，通过分泌颗粒酶、穿孔素及IFN-γ发挥抗肿瘤作用［1-2］。

•80•中华实用诊断与治疗杂志2021年1月第35卷第1期J Chin Pract Diagn Ther.Jan.2021,Vol.35,No.1•论著.利妥昔单抗相关间质性肺炎50例临床分析邹外龙1,宋玉琴2,任维I,张鑫I.杨琴I,陈济超I1.航天中心医院呼吸科，北京100039；2.北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所淋巴瘤科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京100142摘要：目的总结利妥昔单抗相关间质性肺炎(interstitial pneumonia,IP)的临床特点，探讨糖皮质激素治疗利妥昔单抗相关IP的效果。

方法回顾性分析50例利妥昔单抗相关IP患者的临床资料。

结果50例中位发病时间为利妥昔单抗治疗4个周期后；临床表现以咳嗽、乏力、发热伴呼吸困难为主；实验室检査显示红细胞沉降率、乳酸脱氢酶、C反应蛋白水平升高•白细胞计数、降钙素原正常；第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second.FEVi)占预计值百分比(FEM%pred)"a(()2)降低；支气管肺泡灌洗液细胞总数增加39例，淋巴细胞比率增高49例.肺泡灌洗液中未检岀病原微生物；胸部高分辨率CT表现为明显的磨玻璃样改变；明确诊断后给予甲泼尼龙1〜2mg/(kg•d)治疗，5〜7d后复査胸部高分辨率CT显示45例磨玻璃影基本吸收，5例未见明显吸收；47例病情稳定出院后口服醋酸泼尼松40mg/d维持治疗，5例磨玻璃影未吸收者中3例病情恶化.其中1例死亡。

结论利妥昔单抗相关IP临床表现及CT 影像学表现及血清学标志物缺乏特异性，糖皮质激素治疗有较好疗效。

关键词：间质性肺炎；利妥昔单抗；胸部高分辨CTRituximab-induced interstitial pneumonia in50casesZOU Wai-long1,SONG Yu-qin2,REN Wei1,ZHANG Xin1,YANG Qin1,CHEN Ji-chao11.Department of Respiratory,Aero Space Center Hospital*Beijing100039♦China；2.Department of Lymphoma<,Peking University Cancer Hospital,Beijing Institute for Cancer Re s ea rch,Key Laboratory o fCarcinogenesis and Translational Research of Ministry of Education,Beijing100142.China Corresponding author：CHEN Ji-chao,E-mail：chen_htzcyy@Abstract:Objective To summarize the clinical features of rituximab-induced interstitial pneumonia(IP),and to investigate the effect of glucocorticoid on rituximab-induced IP.Methods The clinical data of50patients with rituximab-induced IP were retrospectively analyzed.Results The median onset time was after4cycles of rituximab treatment.The main clinical manifestations were cough,fatigue,fever and boratory examination showed that the erythrocyte sedimentation rate,lactate dehydrogenase and C-reactive protein levels increased・the leukocyte count and procalcitonin were normal,and the forced expiratory volume in one second as a percentage of predicted value and pa(O2) decreased.The total number of leukocytes in bronchoalveolar lavage fluid increased in39cases,and the percentage of lymphocytes increased in49cases・No pathogenic organisms were detected in the bronchoalveolar lavage fluid.Chest high resolution CT showed obvious ground glass changes»which were basically absorbed in45cases and not obviously adsorbed in5cases after the administration of methylprednisolone1to2mg/(kg•d)for5to7days.Forty-seven patients received maintenance treatment with oral prednisone acetate40mg/d after discharged from hospital,and three patients with no obvious absorbed changes were deteriorated»in which one patient died.Conclusion Rituximab-induced IP lacks the clinical,imaging and serological markers specificities.Glucocorticoids can achieve a good result.Keywords:interstitial pneumonia；rituximab；chest high resolution CT自1997年利妥昔单抗问世以来，淋巴瘤的治疗效果取得了新进展力。

● 专家论坛 ● 25肿瘤综合治疗电子杂志2020年第6卷第2期【摘要】　循环肿瘤DNA （circulating tumor DNA ，ctDNA ）检测作为液体活检的一种，具有非侵入性和克服肿瘤异质性的特点，已被证实在多种实体肿瘤中可以辅助诊断、评估预后、监测疾病复发等。

弥漫大B 细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma ，DLBCL ）是最常见的非霍奇金淋巴瘤，其诊断和预后评估目前主要依赖于组织活检和影像学检查，而ctDNA 检测可以真实反映基因突变图谱，并且可以反复取材进行动态监测，在辅助诊断、基因分型、评估预后、评价疗效、监测微小残留病变及预测复发等方面均具有重要作用。

随着检测技术的改进和提升，研究ctDNA 有助于改善DLBCL 患者的预后。

本文就ctDNA 在DLBCL 中的研究进展做一综述。

【关键词】　液体活检；循环肿瘤DNA ；弥漫大B 细胞淋巴瘤Advances in research of circulating tumor DNA in diffuse large B cell lymphomaLi Miaomiao, Song Yuqin, Zhu Jun (Department of Lymphoma, Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research (Ministry of Education), Peking University Cancer Hospital & Institute, Beijing 100142, China) Corresponding author: Zhu Jun, E-mail: zhu-jun2017@ 【Abstract 】　As one of the liquid biopsies, circulating tumor DNA (ctDNA) detection has the characteristics of non-invasive and overcoming tumor heterogeneity. It has been proved that ctDNA detection can assist diagnosis, evaluate prognosis and monitor disease recurrence in a variety of solid tumors. Diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) is the most common non-Hodgkin's lymphoma. At present, the diagnosis and prognosis evaluation mainly depend on tissue biopsy and imaging examination. The detection of ctDNA can truly reflect the gene mutation map and can be dynamically monitored repeatedly, which plays an important role in auxiliary diagnosis and genotyping, evaluation of prognosis and efficacy evaluation, minimal disease residue monitoring and prediction of recurrence. With the improvement of detection technology, the study of ctDNA is helpful to improve the prognosis of patients with DLBCL. This article reviews the advances in research of ctDNA in DLBCL.【Key words 】　Liquid biopsy; Circulating tumor DNA; Diffuse large B cell lymphoma循环肿瘤DNA 在弥漫大B 细胞淋巴瘤中的研究进展李苗苗，宋玉琴，朱军（北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所　淋巴肿瘤内科　恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京　100142）基金项目：国家自然科学基金项目（81670187）通信作者：朱军　E-mail ：zhu-jun2017@弥漫大B 细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lym-phoma ，DLBCL ）占非霍奇金淋巴瘤的30%～40%，按照基因分型可分为活化的B 细胞样型（activated B cell like ，ABC ）、生发中心B 细胞样型（germinal center B cell like ，GCB ）和第三型[1]。

・专家论坛・编者按年年花开今岁，月华如练，一丝情结，数番耕耘，寄托几代求索。

借取三分春色，十分辛勤，促膝切磋，锻造锦绣，只为临床实践！新年依始，由《中国医院用药评价与分析》杂志编辑部召开的肿瘤治疗合理用药专家圆桌会议在京举行，出席会议的医药学专家有朱军、周正、孙忠实、鲍镇美、马金兰、李静、张石革、沈素、贡联兵、肖燕萍等。

会议围绕肿瘤治疗中的历史进程、药物进展、合理用药、结合中国国情规范应用抗肿瘤靶向治疗等问题进行汇报与研讨，达成一定的共识意见。

肿瘤是一类慢性疾病，为一组细胞在多种外因长期作用下发生的质变，具有异常过度活跃增殖的特性。

这种增殖既不符合生理要求，也不受正常调控。

因此包括化疗、放疗、营养和手术的综合治疗，目的在于改善患者的生活质量，延长生命周期和提高治疗效果。

近年来，归结于医学、药学和生物工程学及技术的进步，使临床对肿瘤根治和癌细胞的攻击锁定于表皮生长因子和血管内皮生长因子等靶位，使药物治疗的切入点由细胞水平向分子和抗体水平过度，提高肿瘤联合治疗效果，成为肿瘤综合治疗的新策略，为此，我们将会议主要的精华提炼和整理后供读者赏析，期盼对工作中有所裨益。

肿瘤治疗合理用药专家圆桌会议纪要朱军，宋玉琴整理（北京大学肿瘤医学院，北京市１０００３６）孙忠实审校（国家食品药品监督管理局药品评价中心，北京市中图分类号Ｒ９７９．１文献标识码Ｄ文章编号１６７２—２１２４（２００７）０１—０００１—０５１结合中国实际。

规范化应用抗肿瘤靶向治疗药物近５０年来，抗肿瘤药的研制都集中在细胞毒性药物方面。

虽然继传统的蒽环类、铂类等药物之后又有众多强有力的化疗药物如紫杉醇类、草酸铂、吉西他滨等问世，并在不同肿瘤的治疗中发挥重要作用，但其性质仍然属于不能分辨肿瘤细胞和正常细胞的药物，临床应用和疗效受到诸多因素的限制。

近年来，随着对肿瘤发病机制的深入了解，针对肿瘤特异性分子异常予以已成为现实，引发了抗肿瘤治疗理念的变革。

新型分子靶向药物层出不穷，在临床实践中取得了显著疗效，证明了这种分子靶向治疗（ｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ）的正确性与可行性，把肿瘤治疗推向了一个前所未有的新阶段，肿瘤治疗正在面临新的机遇与挑战，但是对临床肿瘤医生也提出了新的问题：我们应该结合中国实际，规范化应用抗肿瘤靶向治疗药。

13例伯基特和伯基特样淋巴瘤的临床特点分析林宁晶;郑文;张运涛;王小沛;宋玉琴;谢彦;涂梅峰;平凌燕;朱军【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2010(037)001【摘要】目的:分析伯基特淋巴瘤(BL)和伯基特样淋巴瘤(BLL)的临床特点,总结疗效,探讨可能的最佳方案和治疗相关合并症.方法:回顾性分析北京肿瘤医院1996年8月至2008年10月收治的13例经病理确诊为伯基特淋巴瘤和伯基特样淋巴瘤患者的临床资料.所有患者均接受化疗为主的治疗方案,评价疗效和不良反应.结果:13例患者中,男12例,女1例;发病年龄11～62岁,中位年龄15岁;Ⅰ期3例,Ⅱ期2例,Ⅲ期2例,Ⅳ期6例,其中晚期(Ⅲ、Ⅳ期)病例占61.5%,初治时发生骨髓侵犯2例(15.4%),中枢神经系统侵犯4例(30.8%);常见的侵犯部位为浅表淋巴结(61.5%)、腹腔脏器(53.8%)和腹腔及腹膜后淋巴结(38.5%);有B症状7例(53.8%);8/10例(80.0%)血清乳酸脱氢酶(LDH)水平升高,1/10例血清尿酸升高;病理示BL 11例,BLL2例.11例患者获得完全缓解或未经证实的完全缓解,1例部分缓解,总有效率为92.3%.中位随访时间8个月(5～35个月),至随访截止6例患者死亡,1例失访.1年总生存率(OS)、无进展生存率(PFS)和无瘤生存率(DFS)分别为56.98%、32.31%和39.77%.化疗中Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制发生率为69.2%,1例患者出现肿瘤溶解综合征和Ⅳ度全消化道黏膜炎.结论:推荐高强度短疗程化疗方案作为BL和BLL的一线治疗,应积极预防处理化疗不良反应.【总页数】4页(P5-8)【作者】林宁晶;郑文;张运涛;王小沛;宋玉琴;谢彦;涂梅峰;平凌燕;朱军【作者单位】北京大学临床肿瘤学院,北京肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所淋巴肿瘤科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京市,100142;北京大学临床肿瘤学院,北京肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所淋巴肿瘤科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京市,100142;北京大学临床肿瘤学院,北京肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所淋巴肿瘤科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京市,100142;北京大学临床肿瘤学院,北京肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所淋巴肿瘤科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京市,100142;北京大学临床肿瘤学院,北京肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所淋巴肿瘤科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京市,100142;北京大学临床肿瘤学院,北京肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所淋巴肿瘤科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京市,100142;北京大学临床肿瘤学院,北京肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所淋巴肿瘤科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京市,100142;北京大学临床肿瘤学院,北京肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所淋巴肿瘤科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京市,100142;北京大学临床肿瘤学院,北京肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所淋巴肿瘤科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京市,100142【正文语种】中文【相关文献】1.成人伯基特(Burkitt)白血病和淋巴瘤的研究进展 [J], 王学文2.伯基特氏淋巴瘤1例 [J], 杜军3.过氧化氢抑制三氧化二砷诱导的伯基特氏淋巴瘤细胞凋亡 [J], 陆地;白晓春;刘斌;李秀梅;邓凡;李明;程宝鸾;罗深秋4.伯基特氏淋巴瘤1例 [J], 安霞;赵保东;孔玉敏5.散发性伯基特及伯基特样淋巴瘤临床病理分析 [J], 周倩;张正祥;施红旗;周航波;石群立;周晓军因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

全球肿瘤免疫治疗药物研发态势杨露;苏琴;毛开云;范月蕾【期刊名称】《生物产业技术》【年(卷),期】2016(000)003【总页数】6页(P85-90)【作者】杨露;苏琴;毛开云;范月蕾【作者单位】中国科学院上海生命科学信息中心,上海200031;中国科学院上海生命科学信息中心,上海200031;中国科学院上海生命科学信息中心,上海200031;中国科学院上海生命科学信息中心,上海200031【正文语种】中文MAHONEY K M, RENNERT P D, FREEMAN G bination cancer immunotherapy and new immunomodulatory targets.Nature Reviews Drug Discovery, 2015, 14(8): 561-584.肿瘤免疫治疗被称为继手术、化疗、放疗后第4种疗法，其可激活特异性的免疫细胞，直接靶向性攻击癌症细胞，具有较高的疗效和安全性，是目前全球肿瘤治疗研究的热点。

截至2016年4月15日，全球各医药企业和研究机构已针对CTLA-4、PD-1、PD-L1三个靶标进行了近115种肿瘤免疫治疗的生物技术药物的研发，文章就其中肿瘤免疫治疗药物的主要靶标、开发企业及市场前景等进行了分析。

肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，提高免疫细胞杀伤的敏感性，或应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。

目前肿瘤免疫治疗已在一些肿瘤类型如黑色素瘤、非小细胞肺癌等的治疗中被证明其强大的抗肿瘤活性，并已有肿瘤免疫治疗药物获得美国食品与药品管理局（FDA）批准临床应用。

肿瘤免疫治疗因其卓越的疗效和创新性，在2013年被《Science》杂志评为年度最重要的科学突破。

肿瘤免疫治疗有望成为继手术、化疗、放疗、靶向治疗后肿瘤治疗领域的一场革新。

拟采用Thomson Reuters Cortellis数据库对肿瘤免疫治疗药物的开发信息进行检索和分析总结，以揭示全球免疫治疗药物的研发态势。

老年肿瘤患者多重用药的研究进展宋长城;张婷;吕颖钺【期刊名称】《现代肿瘤医学》【年(卷),期】2017(025)004【摘要】老年肿瘤患者由于服用多种药物，包括抗肿瘤药物、支持治疗药物，以及治疗共病药物，存在药物相关问题的风险。

再者，许多老年肿瘤患者自购非处方药物及营养保健品。

因此，多重用药在老年肿瘤患者中非常普遍。

多重用药及因增龄而导致的药物代谢动力学及药效学的改变对老年肿瘤患者造成诸多危害，如药物不良反应增加，病死率和患病率上升，老年综合征发生率升高，以及医疗费用上涨，住院次数增加，住院时间延长。

因此，老年肿瘤患者处方比较复杂且面临诸多挑战。

%Elderly patients with cancer who have multiple comorbid disorders are at a considerable increased risk of drug-related problems becausethey typically receive numerous medications,including antineoplasticagents,drugs for supportive care,and medications for comorbid illnesses.Moreover,these patients might also take self-prescribed over-the-counter drugs or complementary and alternativemedicines.Therefore,polypharmacy is very common in elderly patients with cancer who are particularly at risk for adverse drug events associated with polypharmacy and drug-drug interactions due to patients'altered pharmacokinetic/pharmacodynamic status.Inappropriate use of drugs in elderly pa-tients with cancer have an adverse impact on several individual health outcomes,such as increasing the prevalence of adverse drugreactions,morbidity and mortality,and geriatric syndromes,as well as on health care systems,such as in-creased costs and hospitalization and longer hospital stays.Prescribing for older patients with cancer is challenging and complex.Challenges for the doctors who treat elderly patients with cancer include identification of what drugs are actu-ally being taken by the patient,avoidance or management of any adverse effects or drug interactions,and reassessing the patient's overall treatment.【总页数】4页(P650-653)【作者】宋长城;张婷;吕颖钺【作者单位】解放军第454医院老年医学科，江苏南京 210002;解放军第454医院老年医学科，江苏南京 210002;解放军第454医院老年医学科，江苏南京210002【正文语种】中文【中图分类】R730.5【相关文献】1.老年慢病共存患者多重用药负担研究进展 [J], 王永利; 张振香; 符博2.老年人多重用药及评价工具的研究进展 [J], 李莹;钱玉英;李耘;马丽娜3.处方精简在老年多重用药中的研究进展 [J], 高雅靖;单岩;王硕林;蒋鑫鑫;李雪;王红4.居家多重用药老年病人药物自我管理的研究进展 [J], 栾文艳;张振香;林蓓蕾;王永利;王文娜5.老年人多重用药与跌倒相关性研究进展 [J], 陈喜;慈莉娅因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

淋巴瘤治疗新进展
淋巴瘤是一种白血病，由淋巴细胞或淋巴母细胞分化异常导致。

淋巴瘤治疗的新进展主要包括以下几个方面：免疫治疗：包括单克隆抗体治疗和CAR-T细胞治疗等。

其中单克隆抗体治疗通过特异性识别和结合淋巴瘤细胞表面抗原，使其被人体免疫系统清除；CAR-T细胞治疗则是将患者体内的T细胞提取出来，经过基因编辑和激活后重新注入体内，以实现对癌细胞的杀伤。

靶向治疗：通过抑制特定分子靶点，如B细胞受体信号传导通路、BCL-2等，来抑制癌细胞的生长和扩散，降低治疗的毒副作用。

总的来说，针对淋巴瘤的治疗方法已经有了较为显著的进展，患者可以根据自身的情况选择最合适的治疗方案。

靶向B细胞受体信号传导通路新药研究进展
吴梦;宋玉琴;朱军
【期刊名称】《中国医学前沿杂志（电子版）》
【年(卷),期】2018(10)12
【摘要】近年来,在B细胞淋巴瘤治疗领域围绕B细胞受体信号传导通路涌现出众多生物药物及小分子药物,这些药物在复发/难治B细胞淋巴瘤中取得了很好的疗效.本文对上述药物的最新临床研究结果进行总结,并探索其在初治B细胞淋巴瘤中的应用价值.
【总页数】5页(P15-19)
【作者】吴梦;宋玉琴;朱军
【作者单位】北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所淋巴肿瘤内科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京 100142;北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所淋巴肿瘤内科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京 100142;北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所淋巴肿瘤内科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京 100142
【正文语种】中文
【相关文献】
1.PI3K/Akt/mTOR信号传导通路靶向治疗在膀胱癌中的研究进展 [J], 江克华;宋兴福;董自强;龙兵;袁红纲
2.上皮性卵巢癌多药耐药相关信号传导通路及其靶向药物研究进展 [J], 韦露薇;李力
3.IL-6/STAT3信号传导通路及其在肿瘤靶向治疗的研究进展 [J], 赵璐
4.肉瘤靶向治疗新药研究进展 [J], 周宇红
5.晚期NSCLC靶向新药阿法替尼的研究进展 [J], 陈晓丹;冯国生
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㊃共识解读㊃[收稿日期]2023-03-10[作者简介]河北省卫生厅指导性计划(Z D 20140222)[作者简介]赵煜微(1998-),女,新疆乌鲁木齐人,河北大学附属医院医学硕士研究生,从事淋巴瘤疾病诊治研究㊂*通信作者㊂E -m a i l :y o u c h a o ji a 1@163.c o m ‘2022年原发性中枢神经系统淋巴瘤治疗中国专家循证共识“解读赵煜微,刘清云,贾友超*(河北大学附属医院肿瘤内科,河北省肿瘤放化疗机制与规程研究重点实验室,河北保定071000) [摘要] 原发性中枢神经系统淋巴瘤(p r i m a r y C N S l y m p h o m a ,P C N S L )是一种结外非霍奇金淋巴瘤,占新诊断的中枢神经系统肿瘤的3%~4%㊂针对P C N S L 的诊断及治疗,中华医学会神经外科分会和中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会组成多学科专家组,在循证医学的指导下达成共识㊂本共识在诊断方面主要涉及影像学检查㊁术前皮质类固醇应用㊁病理活组织检查㊁认知功能评估等;在治疗方面,对诱导治疗㊁巩固治疗及复发/难治患者治疗等提出了建议,推动更加规范㊁有效㊁安全的治疗的发展㊂[关键词] 神经淋巴瘤;诊断;治疗 d o i :10.3969/j.i s s n .1007-3205.2023.12.001 [中图分类号] R 735.7 [文献标志码] A [文章编号] 1007-3205(2023)12-1365-05原发性中枢神经系统淋巴瘤(p r i m a r y CN S l y m p h o m a ,P C N S L )是一种罕见的结外非霍奇金淋巴瘤,常累及中枢神经的各个方面,包括大脑㊁脊髓㊁脑脊液㊁颅神经和脊神经,以及眼睛[1]㊂由于95%P C N S L 的病理类型为弥漫性大B 细胞淋巴瘤(d i f f u s e l a r g eB c e l l l y m ph o m a ,D L B C L ),故本共识仅侧重于P C N S L -D L B C L s ㊂本共识阐述的P C N S L中还包含原发性眼内淋巴瘤(p r i m a r y vi t r e o r e t i n a l l y m p h o m a ,P V R L )[2]㊂与‘中国临床肿瘤学会(C h i n e s eS o c i e t y o fC l i n i c a lO n c o l o g y,C S C O )淋巴瘤诊疗指南2022“不同[3],本专家共识更加强调影像学检查㊁术前皮质类固醇应用㊁病理活组织检查(活检)㊁认知功能评估等几个方面,对诱导治疗㊁巩固治疗及难治/复发患者治疗等进行了完善和补充[2]㊂1 诊 断根据中枢神经系统相关临床表现结合头颅磁共振成像(m a g n e t i c r e s o n a n c e i m a g i n g,M R I )[增强及弥散加权技术(d i f f u s i o n w e i g h t e d i m a g i n g,DW I )],来诊断和评估是否为P C N S L ㊂对于疑似P C N S L 患者,病理组织可通过多模态断层扫描引导活检或微创手术的方式来获取(2C )[2]㊂由于病理活检为肿瘤诊断的 金标准 ,为保证诊断的准确性,如果患者身体状况允许,尽可能在活检前停用或不使用皮质类固醇药物(1C )[2]㊂对于疑似P V R L 患者,病理组织可通过玻璃体活检来获取(2D )[2],如果患者身体状况允许,建议至少在活检前2周停用皮质类固醇药物(2D )[2]㊂病理诊断为淋巴瘤的患者需要进行进一步全面评估,包括一般情况评估[病史采集㊁查体㊁体力状况评分㊁认知功能评估(2B )㊁器官功能评价㊁活动性感染筛查等]和肿瘤相关评估[头颅增强M R I㊁正电子发射计算机断层显像(p o s i t r o ne m i s s i o n t o m o g r a p h y ,P E T )/计算机断层显像(c o m p u t e dt o m o g r a p h y,C T )㊁脑脊液检查㊁骨髓活检,脊髓M R I 等],如果肿瘤侵犯眼部还需对眼部情况进行评估(裂隙灯㊁眼底镜㊁眼超声㊁光学相干断层扫描等)[2]㊂在影像学方面,对治疗前的患者优先选择头颅增强M R I 来明确病变所在的位置㊁大小和形状;对无法应用造影剂患者可选用常规核磁;对系统分期及疑似复发患者可选用全身P E T -C T 来进行评估[3]㊂虽然P E T -C T 与颅脑增强M R I 都能够区分大多数胶质母细胞瘤㊁转移性脑肿瘤与P C N S L ,但对于18氟-氟代脱氧葡萄糖及L -11碳-甲基-蛋氨酸摄取的视觉分析却无助于发现非典型P C N S L 病灶[4]㊂所以本共识推荐使用M R I (增强和DW I )来诊断和评估P C N S L 患者(1B )[2]㊂脑部恶性肿瘤在M R I 上常表现为DW I 高信号,表观弥散系数低信号;但当部分肿瘤病灶形态学特点不典型时,M R I㊃5631㊃第44卷第12期2023年12月河北医科大学学报J O U R N A L O F H E B E I M E D I C A L U N I V E R S I T YV o l .44 N o .12 D e c . 2023无法作出诊断[4-5]㊂P E T-C T中传统参数及代谢参数可为鉴别诊断提供信息,这有助于提高诊断的准确性[5]㊂在治疗后的随访中,P E T-C T能较早发现肿瘤的复发及转移[6]㊂综上,本共识推荐在特定时间点,如初诊或复发时使用全身P E T-C T进行评估(2B)[2]㊂由于P C N S L肿瘤为多灶性㊁浸润性生长,肿瘤范围可能超出影像学可见区域,故进行活检或微创手术的目的是为了获取病理样本㊁作出诊断,而非减少肿瘤细胞数量[7]㊂尽管开颅手术较细针穿刺活检能获得更大的组织样本,增加诊断的准确性,但由于肿瘤为多发病变(65%~70%)且多分布于脑室周围或脑深部白质区域,这会增加手术难度且容易影响患者神经功能[8-9]㊂故本共识建议通过多模态断层扫描引导活检或微创手术的方式获取病理样本(2C)[2]㊂对浅表单发病变且术后神经系统功能维持较好(风险等级评估为低风险)的患者,可行全切除手术来获取样本[7,9]㊂对大面积占位性病变且伴有急性脑疝症状的患者可通过手术切除的方式来获取肿瘤样本,这种方式不但可以获取足量样本,也可迅速改善患者症状,增加药物治疗时间窗[7,9]㊂其余患者特别是深部病变或多发病变的患者则更建议采用多模态断层扫描引导活检或微创手术来获取样本㊂与其他中枢神经系统肿瘤相似,P C N S L患者在进行手术治疗前也需要充分的术前评估,了解患者身体状况,减少不良事件的发生率[7]㊂本共识进一步规范了术前皮质类固醇药物的使用㊂因为肿瘤诊断出现假阴性的概率会随着皮质类固醇的应用时长的增加而增加,且肿瘤本身对于皮质类固醇药物敏感,在术前应用皮质类固醇会增加手术结果的不确定性[8-10]㊂有研究结果显示,在术前应用及不应用皮质类固醇药物的患者中,术后不能明确诊断的例数分别占总例数的10.3%和3.4%[9]㊂所以对于P C N S L患者,如果患者身体状况允许活检前推荐不使用或停用皮质类固醇药物(1C)[2]㊂对于P V R L患者,则推荐至少停药2周(2D)[2]㊂在本共识中特别强调了认知功能评估在治疗全程中的作用㊂肿瘤的治疗不仅需要关注肿瘤本身,还需要关注患者的身体㊁心理及社会功能㊂由于肿瘤位置的特殊性,肿瘤的进展㊁治疗等过程都会影响患者的认知功能和生活质量,故需在治疗全程对患者的认知功能和生活质量进行评价[10]㊂利用认知功能评价工具将患者的认知状态及生活质量以数字形式展现出来,更直观地显示各治疗方式对于患者的影响㊂简易精神状态检查量表(m i n i-m e n t a l s t a t e e x a m i n a t i o n,MM S E)操作简单㊁内容全面,是目前最广泛使用的认知筛查测试工具㊂但因其天花板效应和有限的动态表现范围,在轻度认知障碍鉴别等方面并不如蒙特利尔认知评估(M o n t r e a l c o g n i t i v e a s s e s s m e n t,M o C A)准确[11]㊂欧洲癌症研究与治疗组织(T h eE u r o p e a nO r g a n i z a t i o n f o rR e s e a r c ha n d T r e a t m e n t o fC a n c e r,E O R T C)生活质量问卷包括癌症患者生活㊁情感㊁社会健康问题,对癌症患者生活质量的评估既具有普遍性,又具有特异性[12]㊂本共识推荐利用MM S E和M o C A来评估患者认知功能;利用E O R T C生活质量问卷来评估患者的生活质量(2B)[2]㊂2治疗中枢神经系统(c e n t r a ln e r v o u ss y s t e m,C N S)的血脑屏障(b l o o d-b r a i nb a r r i e r,B B B)通过调节神经血管单元来维持C N S稳态,保障大脑功能的正常运转,然而这种功能也阻碍了全身化疗药物向中枢的输送[13]㊂因此,对于P C N S L的治疗药物的选择需要考虑B B B的影响㊂对于新诊断P C N S L的患者首先通过诱导治疗降低肿瘤负荷,进一步进行巩固治疗来消灭诱导治疗后残留的肿瘤细胞㊂2.1诱导治疗根据目前的研究结果显示大剂量甲氨蝶呤(h i g h-d o s em e t h o t r e x a t e,H D-MT X)对于治疗P C N S L有效,故优先推荐以H D-MT X为基础,联合应用利妥昔单抗(2C)㊁阿糖胞苷(2B)㊁替莫唑胺(2C)或其他可以穿过血脑屏障的药物(2C)的方案进行治疗(1B)[2]㊂而对于对化疗药物耐受性较差的患者,推荐采用W B R T或减量MT X+ W B R T;对于肿瘤侵犯眼部的患者推荐局部(眼部)放化疗联合全身治疗(2C)[2]㊂中枢神经系统中的MT X药物浓度受到静脉输注的药物剂量及输注速率的影响[14]㊂当MT X剂量达到1~8g/m2时,药物可以进入中枢神经系统;当MT Xȡ3g/m2且超过3h时,药物在中枢神经系统中可以达到细胞毒性水平[15]㊂欧洲神经肿瘤学会最新推荐:MT X输注时间为2~3h,且在治疗前后需通过充分补液㊁尿液碱化㊁亚叶酸钙解救及MT X浓度监测等方式来保证患者用药安全,避免粒细胞减少㊁肝肾功能损伤等不良反应的发生[14-15]㊂在诱导治疗阶段,患者需要接受4~6个周期的治疗,为保证疗效,每周期时间间隔不应超过2~3周[15]㊂MT X主要通过肾脏排泄(70%~ 90%),长期持续暴露于低浓度MT X下可引起骨髓㊃6631㊃河北医科大学学报第44卷第12期抑制及其他严重的毒性反应[16]㊂故当患者肌酐清除率<30m L/m i n时,不建议使用H D-MT X方案进行治疗[15]㊂在肾功能正常的患者中,MT X的清除速率也存在很大的个体差异,主要取决于剂量㊁年龄和输注时间[16]㊂故在临床实践中,当患者年龄ȡ60岁时,不考虑应用H D-MT X进行治疗,但这一临界值是根据经验判断形成的,没有明确的证据支持[2,17]㊂P C N S L的发病率随年龄的增加而增加,近一半的患者年龄ȡ60岁,英国专家建议对于老年患者治疗方案的选择需要对患者总体状况进行评估,特别是心脏和肾功能[17]㊂在31例(100%)年龄ȡ70岁的患者中,应用H D-MT X,总缓解率为96.7%,其中完全缓解(c o m p l e t e r e s p o n s e,C R)率为60%,部分缓解(p a r t i a l r e s p o n s e,P R)率为36.7%;无进展生存期(p r o g r e s s f r e e s u r v i v a l,P F S)和总生存期(o v e r a l ls u r v i v a l,O S)分别为7.1个月和37个月[18];其中27例患者(87%)观察到了MT X相关毒性(74.1%为Ⅰ/Ⅱ级,9.7%为Ⅲ/Ⅳ级),仅4例(12.9%)因毒性终止治疗[16]㊂综上所述,H D-MT X 在治疗老年P C N S L患者中显示出良好的疗效,并且耐受良好[16]㊂故对于老年P C N S L患者的治疗应充分评估患者总体状况,制定个体化的治疗方案㊂增加利妥昔单抗对于B细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗具有较好的疗效及安全性㊂但因利妥昔单抗分子量较大,通过血脑屏障受阻,导致其在脑脊液药物浓度仅为血清药物浓度的0.1%[19-20]㊂较低浓度的利妥昔单抗似乎无法达到治疗的目的,但在新诊断的P C N S L-D L B C L患者中使用却显示出一定的疗效㊂一项随机Ⅱ期试验(I E L S G32)中显示对于新诊断的P C N S L-D L B C L患者加用利妥昔单抗,客观缓解率(o b j e c t i v e r e s p o n s e r a t e,O R R)㊁P F S㊁O S都有明显改善[21]㊂另一项研究数据表明加用利妥昔单抗可以增加C R率[22]㊂这些结果产生可能是由于肿瘤的生长压迫及相关细胞因子的释放,改变了B B B的通透性[13]㊂I w a m o t o等[20]利用放射性物质破坏B B B,在复发/难治患者的治疗中,加用C D20单抗中位P F S为6.8周,O S为14.3周㊂加用利妥昔单抗不仅可以改善预后,而且其本身不良反应少,联合用药并没有增加严重并发症的发生率[19,21]㊂在P C N S L治疗中加用利妥昔单抗有一定的安全性及疗效,但B B B的存在限制了利妥昔单抗发挥作用㊂本共识推荐对新诊断的P C N S L-D L B C L患者可以在诱导治疗中使用包含利妥昔单抗的方案进行治疗(2C)[2]㊂一项对31项研究进行荟萃分析的研究[22]显示H D-MT X与其他化疗药物联用可提高肿瘤对H D-MT X的敏感度,增加C R率,且对于联合化疗药物的选择有如下建议:①推荐选择有高质量临床研究作为依据的药物(保证药物的安全性及可行性)㊂②推荐选择能够穿透B B B的药物(避免B B B削减药物疗效)㊂故本共识推荐联合阿糖胞苷(2B)㊁替莫唑胺(2C),或其他可以穿透B B B(2C)的药物[2]㊂2.2巩固治疗在一项Ⅱ临床试验中显示在18~ 60岁的P C N S L患者中分别应用自体干细胞移植(a u t o l o g o u s s t e m-c e l l t r a n s p l a n t a t i o n,A S C T)和非减低剂量全脑放疗(w h o l eb r a i nr a d i a t i o n t h e r a p y, W B R T),8年P F S分别为67%和39%[23]㊂应用W B R T治疗的患者在治疗后出现明显的平衡及认知功能的下降,且与A S C T相比容易复发,应避免在一线治疗中使用;而应用A S C T的患者不但记忆力及生活质量得到明显改善,而且在预防复发方面似乎有效[23]㊂尽管A S C T可以改善患者症状及提高生活质量,但其在治疗过程中存在的血液毒性是导致A S C T患者死亡的重要因素之一[23]㊂巩固治疗的选择不但需要考虑疾病复发,还需考虑患者治疗后的生存质量,相较于W B R T,本共识推荐使用A S C T作为巩固治疗(2C)[2]㊂对于不适合预处理化疗的患者似乎非清髓巩固化疗也是一个不错的选择㊂根据一项Ⅱ期临床试验(C A L G B51101)显示A S C T组与非清髓巩固化疗[依托泊苷加大剂量阿糖胞苷(H D-A r a c)]相比,3年O S相近,分别为83%和72%,差异无统计学意义[24]㊂但是非清髓巩固化疗可行性㊁耐受性等相关结论尚未公布,还需等待进一步的数据来明确治疗效果㊂2.3复发/难治的患者治疗可根据患者体能状态㊁合并症㊁缓解持续时间及既往治疗方案来选择治疗方法㊂对于伴有重度合并症和化疗禁忌证的患者一般推荐采用姑息治疗或临床试验[15]㊂对于既往使用H D-MT X有效且使用W B R T/A S C T进行巩固的患者,根据最后一次应用MT X的时间来选择治疗方案㊂如果时间间隔ȡ1年,建议使用H D-MT X联合治疗;如果时间间隔<1年,本共识建议可使用伊布替尼(i b r u t i n i b)联合或不联合大剂量化疗作为再诱导治疗的方法(2C)[2,15]㊂既往只应用H D-MT X治疗且有效的患者,年龄<65岁且体能状态良好,推荐选择A S C T进行治疗[2,15]㊂对于复发病变有限且化疗无效的患者建议采用立体定向放射外科治疗(2D)[2]㊂既往MT X敏感的患者,当疾病复发时,应用㊃7631㊃河北医科大学学报第44卷第12期MT X依旧敏感且能产生新的客观缓解率[25]㊂根据C a o等[25]的研究结果显示对于既往使用MT X化疗有效的患者,当疾病复发后,再次接受MT X化疗, O R R为85%(75%患者C R,10%患者P R,15%患者疾病进展)㊂并且对于可耐受MT X化疗的患者,再次应用MT X安全性也能得到一定的保证[25]㊂布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂不但可以抑制B细胞恶性肿瘤的发生发展,还可以快速穿透B B B[26]㊂在一项前瞻性多中心Ⅱ期复发或难治性(R/R) P C N S L研究中显示:应用伊布替尼(560m g/d)两个月后患者的疾病控制率为70%,其中C R占19%,P R占33%,疾病稳定占10%;中位P F S为4.8个月(95%C I:2.8~12.7),O S为19.2个月(95%C I:7.2~N R)[27]㊂目前在P C N S L的治疗上,还存在一些新药的研究,例如C A R-T㊁P I3K/m T O R抑制剂㊁免疫检查点抑制剂等㊂这些药物的使用都显示出了一定的疗效,但在剂量㊁应用人群㊁作用机制及不良反应等方面还需要进一步观察㊂综上所述,P C N S L的治疗方案还在不断创新和优化,本共识在循证医学的指导下,强调需根据个体化原则选择治疗方案,进一步规范了诊断及治疗,进而保障患者疗效及生活质量㊂[参考文献][1]S c h a f f L R,G r o mm e s C.P r i m a r y c e n t r a l n e r v o u s s y s t e ml y m p h o m a[J].B l o o d,2022,140(9):971-979.[2] C h e n T,L i u Y,W a n g Y,e t a l.E v i d e n c e-b a s e d e x p e r tc o n s e n s u so nt h e m a n a g e m e n to f p r i m a r y c e n t r a ln e r v o u ss y s t e ml y m p h o m a i n C h i n a[J].J H e m a t o lO n c o l,2022,15(1):136.[3]中国临床肿瘤学会(C S C O).中国临床肿瘤学会(C S C O)淋巴瘤诊疗指南2022[M].北京:人民卫生出版社,2022:87-104.[4] K a w a iN,O k u b o S,M i y a k e K,e ta l.U s eo fP E T i nt h ed i a g n o s i s o f p r i m a r y C N S l y m p h o m a i n p a t ie n t sw i t h a t y p i c a lM Rf i n d i n g s[J].A n nN u c lM e d,2010,24(5):335-343.[5]靳飞,房娜,刘震,等.18F-F D G P E T/C T在胶质瘤分级及其与原发性中枢神经系统淋巴瘤鉴别诊断中的价值[J].临床放射学杂志,2021,40(4):669-673.[6] D u f o u r J,C h o q u e t S,H o a n g-X u a nK,e t a l.S y s t e m i c r e l a p s e so f p r i m a r y C N S l y m p h o m a s(P C N 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2023年NK/T细胞淋巴瘤的治疗现状（全文）尽管NK/T细胞淋巴瘤在亚洲人群中相对常见，但仅占所有类型淋巴瘤的6%。

NK/T细胞淋巴瘤早期与晚期的治疗方式显著不同，早期是以放化疗为主的综合治疗，晚期则以化疗联合靶向治疗和移植为主。

那么，随着靶向药物的不断进展，NK/T细胞淋巴瘤的治疗现状如何呢？中山大学附属肿瘤医院黄慧强教授以'NK/T细胞淋巴瘤的治疗现状〃为题,从以下三个方面进行了讲解。

化疗方案的探索美国国家综合癌症网络（NCCN）淋巴瘤指南和中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤指南均提示，化疗在NK/T细胞淋巴瘤中仍有重要地位；NK/T细胞淋巴瘤首选方案包括SMI1E方案（地塞米松、甲氨蝶吟、异环磷酰胺、左旋天冬酰胺酶和依托泊昔∖P-Gemox方案（培门冬酶、吉西他滨、奥沙利粕）、DDGP方案（顺饴、地塞米松、吉西他滨、培门冬酶）和ASPaMetDeX 方案（左旋门冬酰胺酶+甲氨蝶岭+地塞米松\黄慧强教授讲解道,在晚期NK/T细胞淋巴瘤患者中,大剂量甲氨蝶吟未能满足淋巴瘤中枢神经系统侵犯的预防和治疗；既往研究表明，DDGP方案略优于SMI1E方案的疗效,P-Gemox方案与AspaMetDex方案的疗效相当，但P-Gemox方案的安全性更好，患者可在门诊完成治疗；目前化疗在NK/T细胞淋巴瘤中的疗效探索已达〃顶点〃，晚期患者远期生存率50%-60%,因此需要更新更好的治疗方案改善生存。

靶向药物的探索PD-1单抗联合表观遗传学药物基础研究表明，表观遗传学药物能够靶向肿瘤发生发展过程中的基因组，与免疫药物和细胞毒性药物存在协同效应；组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺与PD-I单抗能协同增强NK/T细胞淋巴瘤中T细胞趋化因子的表达,增强肝扰素的应答。

基于基础研究的支持,黄慧强教授团队于2023年ASH 大会上首次公布了西达本胺联合信迪利单抗用于复发难治性NK/T细胞淋巴瘤的疗效结果（SCENT-1试验），37例患者的总缓解率（ORR）达到60%,其中完全缓解（CR）率为49%,中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为16和28.5个月。

治疗肿瘤的抗体药物研究进展甄永苏（中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所北京100050）抗体药物是以细胞工程技术和基因工程技术为主体的抗体工程技术制备的药物。

由于其特异性高，性质均一，可针对特定靶点向制备，抗体药物应用于各种疾病治疗、特别是肿瘤治疗的前景备受关注。

当前，抗体药物的研究与开发已成为生物技术药物领域研究的热点。

目前处于临床前期、临床Ⅰ期与临床Ⅱ期研究与开发的各类生物技术药物中，抗体药物的品种数量位居前列。

近年来，治疗肿瘤的抗体药物的研究开发取得了突破性进展。

Rituxan 是1997年第一个获FDA批准上市的抗肿瘤抗体药物，用于治疗B细胞性非何杰金淋巴瘤。

Herceptin 于1998年获批准，主要用于HER-2/neu阳性的乳腺癌。

Mylotarg（2000）用于治疗急性复发性髓性白血病。

近年来，先后获批准用于治疗肿瘤的抗体药物还有Campath-1H、Zevalin、Bexxer、Erbitux 和Avastin等。

目前，为数众多的治疗肿瘤的抗体药物正在进行临床前与临床研究。

从分子构成来看，抗体药物可分三类：(1)抗体或抗体片段。

完整的抗体包括嵌合抗体、人源化抗体、人源抗体；抗体片段包括Fab,Fab’,scFv等。

（2）抗体偶联物，或称免疫偶联物,由抗体或抗体片段与“弹头”药物连接而成。

可用作“弹头”的物质有放射性核素、化疗药物与毒素。

这些“弹头”物质与抗体连接，分别构成放射免疫偶联物、化学免疫偶联物与免疫毒素。

(3)融合蛋白，由抗体片段和活性蛋白两个部分构成。

抗体药物具有下列重要特点：（1）特异性(specificity)。

针对特定的单一抗原表位，具有高度的特异性，这是抗体药物发挥治疗作用的重要基础。

对于抗肿瘤抗体药物的研究表明，其特异性主要表现为特异性结合，选择性杀伤靶细胞，体内靶向性分布以及具有更强的疗效。

（2）多样性（diversity）。

主要表现在靶抗原的多样性，抗体结构的多样性，作用机制的多样性等方面。