、生化遗传学(03-7-28终稿)

HbA(α2β2) HbA2(α2δ2)
胚胎血红蛋白 成人红细胞中血红蛋白
2．血红蛋白的发育血红蛋白先后出现， 并且有规律地相互更替， 其合成呈现严格的 消长过程。
（二）珠蛋白基因 人体中珠蛋白是由珠蛋白基因家族编码的，
珠蛋白基因家族包括两个珠蛋白基因簇，即： α 珠蛋白基因簇 β 珠蛋白基因簇
类型： 按照合成速率降低的珠蛋白链类型，可以 把地中海贫血区分为多种不同的类型： α地中海贫血：α珠蛋白链合成减少 β地中海贫血：β链合成减少 γ地中海贫血：γ链合成减少 δβ地中海贫血：δ和β链合成减少 以此类推
（一）α地中海贫血（α- thalassemia） 按照α珠蛋白链合成速率降低的程度，α
(一)镰形细胞贫血症（sickle cell anemia）
遗传方式：常染色体隐性(AR)遗传。
分子机制：患者β 珠蛋白基因的第6位密码 子由正常的GAG变成了GTG（A→T），使其编码的 β 珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了 缬氨酸，形成HbS。
分子表面电荷改变→疏水区域，导致溶解 度下降→HbS聚合形成凝胶化的棒状结构→红 细胞变成镰刀状→血粘性增加→栓塞→痛性危 象。同时，变形能力降低→挤压时易破裂→溶 血性贫血（图8-4）。
第十章 生化遗传学
（biochemical genetics)
生 化 遗 传 学 （ biochemical genetics）： 是用生物化学的原理和方法研究生物的遗 传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而阐明 基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学分 支学科。 生化遗传学可为某些先天性代谢缺陷和分 子病的治疗提供理论基础。
地中海贫血又可以区分为不同的类型：
名称
基因型
胎儿水肿综合征 α0/ α0

中间型和轻型β地贫：中间型β地贫者 通常可以合成一定量的β链，其症状介于 重型与轻型β地贫之间； 轻型β地贫者可 以合成相当量的β链，因此在临床上多无 贫血或轻度贫血，特点是HbA2和HbF升 高。
表 编号 因子Ⅰ 因子Ⅱ 因子Ⅲ 因子Ⅳ 因子Ⅴ 因子Ⅶ 因子Ⅷ 因子Ⅸ 因子Ⅹ 因子Ⅺ 因子Ⅻ 因子 Ⅹ Ⅲ
重型β地贫 ：没有正常β基因 ，几乎 不能合成β链或合成量很少，结果 α 链大 大“过剩”而沉积于红细胞膜上，引起严 重溶血反应。患儿出生后几个月便可出现 严重的进行性溶血性贫血，肝脾肿大等， 由于骨髓增生，骨质疏松，可出现鼻塌眼 肿、上颌前突、头大额隆等特殊的 “ 地 中海贫血面容”，类似次严重的α地贫。
次严重的α地贫：3个α基因全失，只 有少量α珠蛋白链合成 ，胎儿期无特殊临 床表现，可怀孕至足月分娩，出生时与正 常胎儿几无分别，多于生后几个月左右开 始发病，表现为进行性溶血性贫血，血色 素低至2-4 ɡ/dl，肝脾肿大，脸色萎黄， 苍白无力。此病目前国内外尚无很有效的 治疗方法，通常采用输血维生。由于极易 发生各种并发症，多于青少年死亡，给家 庭和社会带来沉重的负担。
第一节 血红蛋白病
概念：
血红蛋白的主要功能是携带运 输氧到组织器官供机体利用。血红 蛋白病是珠蛋白分子结构或合成量 异常所引起的一类疾病或是指珠蛋 白基因突变导致珠蛋白生成异常所 引起的疾病。
第一节 血红蛋白病
类型：
一、异常血红蛋白病：为珠蛋白基因 异常，导致合成珠蛋白肽链的结构及功能 异常。 二、珠蛋白生成障碍贫血：是珠蛋白 基因缺失或缺陷导致珠蛋白肽链合成速率 降低或不能合成的缘故。
第一节 血红蛋白病
典型病例： 珠蛋白生成障碍性贫血（ 地中海贫血 ） 1、 α地中海贫血 α地中海贫血是由于位于 16号染色 体上的α基因缺失造成的。根据α基因缺 失的数量，可分为： 重型α地贫胎儿（Bart′s水肿胎） 次严重的α地贫（血红蛋白H病） 等等。

由于基因突变使上述某个氨基酸发生替代，导致部分
血红素的二价铁离子（Fe2+）变成高价铁离子 （Fe3+），形成高铁血红蛋白，影响携氧能力，使组
织细胞供氧不足，产生发绀症状。
三、地中海贫血（thalassemia）
患者由于某种或某些珠蛋白链合成速率 降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过 多，出现肽链数量的不平衡，导致溶血性贫血， 称为地中海贫血。
中海贫血又可以区分为不同的类型：
名称
基因型 缺失基因 α链的合成
胎儿水肿综合征 α0/ α0 --/--
0%
HbH病
α+/ α0 α-/--
25%
标准型α地贫 αA/ α0 αα/--
50%
α+/ α+ α-/α-
静止型α地贫 αA/ α+ αα/α-
75%
正常
αA/ αA αα/αα
100%
1. Bart’s胎儿水肿综合征 发病机制： 基因型：α0 / α0 ；基因缺失：--/-患儿发病于胎儿期，由于不能合成α链，γ
(一)镰形细胞贫血症（sickle cell anemia）
遗传方式：常染色体隐性(AR)遗传。
分子机制：患者β珠蛋白基因的第6位密码子由正 常的GAG变成了GTG（A→T），使其编码的β珠蛋 白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了缬氨酸， 形成HbS。
分子表面电荷改变→疏水区域，导致溶解 度下降→HbS聚合形成凝胶化的棒状结构→ 红细胞变成镰刀状→血粘性增加→栓塞→痛性 危象。同时，变形能力降低→挤压时易破裂→ 溶血性贫血（图8-4）。
HbA(α2β2) HbA2(α2δ2)
胚胎血红蛋白 成人红细胞中血红蛋白
2．血红蛋白的发育变化 在人体发育的不同阶段，血红蛋白的组成彼此

遗传学IV：生化遗传学§1. 族群遗传学族群遗传学领域在哈帝（Hardy）和温博格（Weinberg）提出相关的定理后，投身研究的科学家渐增，成果也日益丰富。

假设一族群中针对某一性状由两个对偶基因Ａ和ａ所控制。

对偶基因： A a基因频率：p q由于仅有这两个对偶基因来决定此性状，故p＋q＝1而卵细胞获得A基因的机率为p，而获得a基因的机率为q。

由上表可得AA＝p2，Aa＝2pq，aa＝q2，则AA：Aa：aa＝p2：2pq：q2。

这种平衡分布情形即称为哈温平衡（Hardy-Weinberg equilibrium）。

若知对偶基因的基因频率，即可计算出相对应的基因型频率：（p＋q）2 ＝1 →p2＋2pq＋q2 ＝ 1达到哈温平衡时，AA＝p2、Aa＝2pq、aa＝q2假设平衡时，对偶基因频率和基因型频率都不再随时间而改变，则对偶基因频率将在族群中“保持不变”。

例：在人类族群中平均每2000人会有一人得到囊肿纤维症（cystic fibrosis，一种体染色体隐性遗传疾病）。

令A为正常对偶基因，a为致病对偶基因，则q2（即得病机率）＝1 / 2000，故q＝（1 / 2000）1/2＝1 / 44，而p＝43 / 44，2pq（带有致病基因而不发病的机率）＝2（43 / 44）（1 / 44）≒0.044＝1 / 22，这代表人类族群中约有5%的人口带有此致病基因而没有症状。

为什么像囊肿纤维症这类疾病仍旧在某些族群中普遍盛行呢？一般认为带有此致病基因而不发病的人（即基因型Aa）较不易感染霍乱，因此对偶基因“a”得以在该族群中保留下来。

§2. 生化遗传学最初有科学家Archibald Garrod从酵素的缺陷来探讨遗传疾病的发生情形，而生化遗传学正是从实验遗传学来分析生物化学的一门学问。

实验系统：酵母菌：单细胞真菌，为真核生物（具有细胞核）。

取少量的酵母菌培养于培养皿中，经过一段时间其中的每个细胞都会长成一群肉眼可见的小聚落，每个聚落都是由同一个细胞发展而来，该细胞的每个子代都会长在同一个位置。