核苷类药物及其合成方法汇总 1. 齐多夫定 HN N O O 3 以D-甘露糖醇为起始原料的合成方法： Me CO NaIO 4 (R) O O O H 1 2 3 ZnCl 2(R) (R)HO H HO H (R)OH H OH (R)H OH OH 71.3%
2. 地达诺辛--去羟肌苷（ddI ） NH N N O ddI 于1991年10月获美国FDA 和加拿大批准，1992年获日本和欧洲批准。
3. 扎西他滨（Zalcitabine, ddC, 2,3-二脱氧胞苷） N N NH 2O 4. 司他夫定（Stavudine, d4T, 2,3-二脱氧-2,3-二脱氢胸苷） HN N O O
糖苷化实验部分 5. 拉米夫定（Lamivudine, 3TC ） +HO O H O 24 O O + S S HO O O S O N N NH HO S O N N NH 2O OH O OH cytosine NaBH Salicylic acid Et 3N HO S O N N NH 2O 6. 阿巴卡韦（Abacavir, ABC ） N N N N HN NH 2
7. 恩曲他滨（Emtricitabine, FTC ） 8. 依夫他滨（Elvucitabine, β-L-Fd4C, ACH-126443 ）
8.阿洛夫定（Alovudine, FLT） 9.吉西他滨 O O (R)H O Br O O F F Reformatsky 4 N N BzN TMSO TMS 2) 纯化 1） 2 吉西他滨
第8章核苷酸代谢习题 （一）选择题 1. 体内进行嘌呤核苷酸从头合成最主要的组织是： A．小肠粘膜 B．骨髓 C．胸腺 D．脾 E．肝 2. 嘌呤核苷酸从头合成时首先生成的是： A．GMP B．AMP C．IMP D．ATP E．GTP 3. 人体内嘌呤核苷酸分解代谢的主要终产物是： A．尿素 B．肌酸 C．肌酸酐 D．尿酸 E．β丙氨酸4. 胸腺嘧啶的甲基来自： A．N lO-CHOFH 4 B．N5，N lO＝CH-FH 4 C．N5，N lO-CH 2 -FH 4 D．N5-CH 3FH 4 E．N5-CH＝NHFH 4 5. 嘧啶核苷酸生物合成途径主要调节酶是： A. 二氢乳清酸酶 B．乳清酸磷酸核糖转移酶C．二氢乳清酸脱氢酶 D．天冬氨酸转氨甲酰酶E．胸苷酸合成酶 6. 5-氟尿嘧啶的抗癌作用机制是： A．合成错误的DNA B．抑制尿嘧啶的合成 C．抑制胞嘧啶的合成 D．抑制胸苷酸的合成 E．抑制二氢叶酸还原酶 7. 哺乳类动物体内直接催化尿酸生成的酶是： A．核苷磷酸化酶 B．鸟嘌呤脱氨酶 C．腺苷脱氨酸D．黄嘌呤氧化酶 E．尿酸氧化酶 8. 最直接联系核苷酸合成与糖代谢的物质是： A．葡萄糖 B．6-磷酸葡萄糖 C．1-磷酸葡萄糖D．1,6-二磷酸葡萄糖 E．5-磷酸核糖 9. 将氨基酸代谢与核酸代谢紧密联系起来的是： A．磷酸戊糖途径 B．三羧酸循环 C．一碳单位代谢D．嘌呤核苷酸循环 E．鸟氨酸循环 10. HGPRT（次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶）参与下列哪种反应：
A．嘌呤核苷酸从头合成 B．嘌呤核苷酸补救合成 C．嘌呤核苷酸分解代谢 D．嘧啶核苷酸从头合成 E．嘧啶核苷酸补救合成 11. 下列物质中不是从头合成嘌呤核苷酸的直接原料： A．甘氨酸 B．天冬氨酸 C．谷氨酸 D．一碳单位 E．C0 2 12. 脱氧核苷酸是由下列哪种物质直接还原而成的： A．核糖 B．核糖核苷 C．核苷一磷酸 D．核苷二磷酸 E．核苷三磷酸 13. 嘧啶核苷酸合成中，生成氨基甲酰磷酸的部位是： A．线粒体 B．微粒体 C．胞浆 D．溶酶体 E．细胞核14. 氮杂丝氨酸干扰核苷酸合成，因为它是下列哪种化合物的类似物：A．丝氨酸 B．甘氨酸 C．天冬氨酸 D．谷氨酰胺 E．天冬酰胺 15. 催化dUMP转变为TMP的酶是： A.核苷酸还原酶 B．甲基转移酶 C．胸苷酸合成酶 D．核苷酸激酶 E．脱氧胸苷激酶 16. 下列化合物中作为合成IMP和UMP的共同原料是： A．天冬酰胺 B．磷酸核糖 C．甘氨酸 D．甲硫氨酸 E．一碳单位 17. 脱氧胸腺嘧啶合成的直接前体是： A．dUMP B．dUDP C．dCMP D．TMP E．TDP 18. 能在体内分解产生β氨基丙酸的核苷酸是： A．XMP B．AMP C．TMP D．UMP E．IMP 19. 抗肿瘤药物阿糖胞苷的机制是抑制哪种酶而干扰核苷酸代谢： A．二氢叶酸还原酶 B．核糖核苷酸还原酶 C．二氢乳清酸脱氢酶 D．胸苷酸合成酶 E．氨基甲酰基转移酶 20. PRPP酰胺转移酶活性过高可以导致痛风症，此酶催化： A．从R-5-P生成PRPP B．从甘氨酸合成嘧啶环 C．从PRPP生成磷酸核糖胺 D．从IMP合成AMP E．从IMP生成GMP 21. 嘧啶核苷酸从头合成的特点是： A．先合成碱基再合成核苷酸 B．由N5-CH 3FH 4 提供一碳单位 C．氨基甲酰磷酸在线粒体合成 D．甘氨酸完整地参人E．谷氨酸提供氮原子
第八章核苷酸代谢 一、选择题 【单选题】 1.核甘酸的从头合成和补救合成都需要的物质是 A.CO2 B.PRPP C.甘氨酸 D.丙氨酸 E.天冬氨酸 2.嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的合成原料不同的是 A.天冬氨酸 B.磷酸核糖 C.甘氨酸 D.二氧化碳 E.谷氨酰胺 3.体内脱氧核苷酸生成的主要方式是 A.由一磷酸核苷还原 B.由二磷酸核苷还原 C.由三磷酸核苷还原 D.直接由核糖还原 E.由核苷还原 4.dTMP合成的直接前体是 A.TMP B. TDP C.dCMP D.dUMP E.dUDP 5.嘌呤核苷酸分解代谢的终产物是 A.尿素 B.肌酐 C.肌酸 D.β-丙氨酸 E.尿酸 6.合成dTMP的甲基供体是 A.N5，N10-CH2-FH4 B.N5-CH3-FH4 C.SAM D.N5，N10=CH-FH4 E.N5-CHO-FH4 7.嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸合成中都需要的酶是 A.TMP合成酶 B.PRPP合成酶 C.氨基甲酰磷酸合成酶 D.CTP合成酶 E.黄嘌呤氧化酶 8.嘧啶环上两个N原子来自 A.天冬氨酸和氨 B.天冬氨酸和谷氨酰胺 C.谷氨酸和天冬氨酸 D.甘氨酸和谷氨酸 E.谷氨酰胺和氨 9.甲氨蝶呤和氨蝶呤抑制核苷酸合成中的哪个反应 A.谷氨酰胺中酰胺氮的转移 B.向新生成的环状结构中加入CO2 C.ATP中磷酸键能量的传递 D.天门冬氨酸上氮的提供 E.二氢叶酸还原为四氢叶酸 10.5-FU的抗癌机制为 A.合成错误的DNA B.抑制尿嘧啶的合成 C.抑制胞嘧啶的合成 D.抑制胸苷酸合成酶 E.抑制FH2还原酶
11.体内进行嘌呤核苷酸从头合成最主要的组织是 A.小肠粘膜 B.骨髓 C.胸腺 D.脾 E.肝 12.嘌呤核苷酸从头合成时首先生成 A.GMP B.AMP C.IMP D.ATP E.GTP 13.嘧啶核苷酸生物合成途径主要调节酶 A.二氢乳清酸酶 B. 乳清酸磷酸核糖转移酶 C.二氢乳清酸脱氢酶 D.天冬氨酸转甲酰酶 E.胸苷酸合成酶 14.HGPRT（次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶）参与下列哪种反应 A.嘌呤核苷酸从头合成 B.嘌呤核苷酸补救合成 C.嘌呤核苷酸分解代谢 D.嘧啶核苷酸从头合成 E.嘧啶核苷酸补救合成 15.下列物质中不是从头合成嘌呤核苷酸的直接原料 A.甘氨酸 B.天冬氨酸 C.谷氨酸 D.一碳单位 E.二氧化碳 16. 氮杂丝氨酸干扰核苷酸合成，因为它与 A．丝氨酸结构类似 B．甘氨酸结构类似 C．天冬氨酸结构类似 D．谷氨酸胺结构类似 E．天冬酰胺结构类似 17.能在体内分解产生β-丙氨酸的核苷酸是 A.XMP B.AMP C.TMP D.UMP E.IMP 18.当白血病或其它肿瘤病人经长时间放疗或化疗后，检查尿液成分变化时，下列哪组化合物可在尿中明显增多 A. 苯丙酮酸 B. 肌苷、尿素 C. 尿酸、β-氨基异丁酸 D. 丙酮、肌酸 E.乙酰乙酸、β-羟丁酸 19.有一病人血中尿酸含量>80mg/L，经临床药物治疗后尿酸降为50 mg/L。病人尿液中可能出现哪种化合物 A.尿黑酸 B. 别嘌呤醇 C. 牛磺酸 D.多巴胺 E. 精胺、精脒 20.当同位素标记的甘氨酸、二氧化碳进入动物体内时，如果发现标记同位素不出现在脑、骨髓组织合成的嘌呤核苷酸中，其可能的原因是 A. 缺乏嘌呤核苷酸从头合成所需要的酶 B. 缺乏PRPP C. 缺乏二氢乳清酸酶 D. 缺乏HGPRT E. 甘氨酸、二氧化碳不能透过血脑屏障
[15]王庆利,尚雪原,纪建波,等.低分子肝素的抗过敏作用[J ].中 国药学杂志,2000,35(2):95-98. [16]Ho well AL ,Taylor TH ,M iller J D ,et al .Inhibition of HIV -1infectivity by l ow molecular weight heparin .Res ults of in vitr o studies and a pilot clinical trial in patients with advanced AID S [J ].Int J Clin Lab R es ,1996,26(2):124-131. [17]Barz u T ,Level M ,Petitou M ,et al .Preparation and anti -HIV activity of O -acylated heparin and dermatan s ulfate derivatives with l ow antico -agul ant effect [J ].J M ed Chem ,1993,36:3546-3555. [18]Saivin S ,Peritou M ,Lormeau JC ,et al .Pharmacological properties of unfractionated heparin but yryl derivative with long las ting effect [J ].J Lab Clin Med ,1992,119:189-196. [19]崔慧斐,姬胜利,王凤山,等.高度硫酸化的低分子肝素的制备 及其降血脂作用研究[A ].2000年中国药学会学术年会论文集(下册)[C ].北京:中国药学会,2000.905-906. [20]Gl usa E ,Barthel W ,Schenk J ,et al .Effects of a supers ulfated lo w molecular weight heparin (IK -SSH )on different hemos tatic parameters [J ].Haemos tasis ,1998,28(1):45-56. [21]Masahiro G ,Tomoko M ,Shinya K ,et al .Terminally alkylated heparin . 2.Potent antiproliferative agent for vascular smooth muscle cell s [J ].Biomacromolecules ,2001,2(4):1178-118 3.[22] Youngro B ,Lee Y K .Oral delivery of macromolecules [P ].U S :6245753,2002. [23]Sanders on RD ,Pumphrey CY .Neogl ycan anticancer agents and us es thereof [P ].US :479139,2002. 核苷类抗病毒药物研究进展 汤雁波,李卓荣 (中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所,北京100050) 摘 要:核苷类药物在病毒类疾病的治疗中占据重要位置。此文综述了核苷类抗病毒药物的研究开发状况、作用特点及新型核苷类抗病毒药物的研究策略等。 关键词:核苷类药物;抗病毒;人类免疫缺陷病毒;乙型肝炎病毒;前药 中图分类号:R978.7 文献标识码:A 文章编号:1005-1678(2004)01-0044-04 The development of nucleoside and nucleotide analogues for antiviral TANG Yan -bo ,LI Zhou -rong (Institute of M edic inal Biote chnology ,Chinese Ac adem y of Medical Sciences /Peking Union Medical College , Be ijing 100050,China ) 收稿日期:2003-03-19;修回日期:2003-10-18 作者简介:汤雁波(1977-),男,安徽合肥人,在读硕士研究生,主要从事药物合成方面的研究。 核苷类药物作为病毒类疾病的主要治疗药,近年来受到了广泛关注,特别是拉米夫定、阿昔洛韦等高效低毒抗病毒药物的研制成功,为广大患者带来了福音。然而,临床上使用的抗病毒药物仍然存在毒副作用大、耐药性等问题,另外,诸多病毒类疾病如肝炎、艾滋病等仍缺乏有效的防治手段,这些都预示着抗病毒药物的研究依然是当务之急。本文从核苷类抗病毒药物的分类、现状以及研究方法入手,简述该类药物的研究进展。 1 核苷类抗病毒药物的分类及研究现状 至2002年底,临床用于治疗病毒类疾病的核苷类药物有以下19种:齐多夫定(AZT )、司他夫定(d4T )、扎西他宾(ddC )、拉米夫定(3TC )、阿巴卡韦(ABC )、地丹诺辛(ddI )、泰 诺夫韦DF [bis (POC )PMPA ]、碘苷(IDU )、阿昔洛韦(ACV )、泛昔洛韦(VACV )、喷昔洛韦(PCV )、伐昔洛韦(FCV )、更昔洛韦(GCV )、三氟胸苷(TFT )、溴乙烯去氧尿苷(BVDU )、西多福韦(CDV )、阿糖腺苷(Ara -A )、单磷酸阿糖腺苷(Ara -Amp )、Valgan -ciclovir 。按其临床适应证的不同分为如下几类[1,2],见表1。 表1 核苷类抗病毒药物的分类类 别 药 物 抗逆转录酶病毒药物 齐多夫定、地丹诺辛、司他夫定、 拉米夫定、阿巴卡韦、扎西他宾、泰诺夫韦DF 抗肝炎病毒药物拉米夫定、单磷酸阿糖腺苷抗疱疹类病毒药物 阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、喷昔洛韦、阿糖腺苷、碘苷(IDU )、三氟胸苷、溴乙烯去氧尿苷、西多福韦、单磷酸阿糖腺苷 抗巨细胞病毒药物 更昔洛韦、西多福韦、Valganciclovir
（医疗药品管理）环磷腺苷是一种核苷酸类药物
环磷腺苷是壹种核苷酸类药物，为非洋地黄类强心药。其主要成分环磷腺苷（cAMP）是细胞内参和调节物质代谢和生物学功能的重要物质，是生命信息传递的“第二信使”。作为壹个心血管药物，环磷腺苷具有穿透性好、药理作用温和、稳定性高、毒副作用小等优点。于体内环磷腺苷可促进心肌细胞的存活，增强心肌细胞抗损伤、抗缺血和缺氧能力；促进钙离子向心肌细胞内流动，增强磷酸化作用，促进兴奋-收缩偶联，提高心肌细胞收缩力，增加心输出量；同时仍扩张外周血管，降低心脏射血阻抗，减轻心脏前后负荷，增加心排除量，改善心功能。从而对心脏起到营养心肌、正性肌力、舒张血管、抗血小板凝聚和抗心律失常作用。于临床上主要用于心功能不全、心绞痛和心肌梗死。尤其是对洋地黄类强心药中毒或不敏感患者。 环磷腺苷作为抗心血管用药，其适应症广泛，于临床用量日益增加。随着其用药量的不断增加，市场预期良好，为适应市场要求，我们对注射用环磷腺苷进行了研制，且申请注册该药品。 1.药理毒理：环磷腺苷为蛋白激酶致活剂，系核苷酸的衍生物。它是于人体内广泛存于的壹种具有生理活性的重要物质，由三磷酸腺苷于腺苷环化酶催化下生成，能调节细胞的多种功能活动。作为激素的第二信使，于细胞内发挥激素调节生理机能和物质代谢作用，能改变细胞膜的功能，促使网质肌浆内的钙离子进入肌纤维，从而增强心肌收缩，且可促进呼吸链氧化酶的活性，改善心肌缺氧，缓解冠心病症状及改善心电图。此外，对糖、脂肪代谢、核酸、蛋白质的合成调节等起着重要作用。 2.药代动力学：进入细胞的环磷腺苷于发挥生物学效应后被磷酸二酯酶降解成5-腺苷-5’-磷酸（5-AMP）失去活性，进而被分解成腺苷和磷酸。