多肽类抗肿瘤药物研究进展 【摘要】目前，恶性肿瘤已严重威胁人类的健康，传统的手术、化疗、放疗等治疗手段不仅选择性低，毒副作用大，且易产生耐药性。而多肽具有良好的靶向性，且分子量小、来源广泛，具有低毒性、易于穿透肿瘤细胞且不产生耐药性的优点。抗肿瘤活性肽可特异性结合并作用于肿瘤组织，与肿瘤生长转移相关的信号转导分子相互作用，从而抑制肿瘤生长或促进肿瘤细胞发生凋亡。本文将从抗肿瘤多肽药物的来源、作用机制及发展现状进行概述。【关键词】多肽来源抗肿瘤作用机制 恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康和生命的疾病，仅次于心血管疾病，每年死于癌症的患者约占总死亡人数的1/4，且中国占相当庞大的病例数。药物治疗是当今治疗肿瘤的主要手段之一，但目前的抗肿瘤药物不良反应较大。对此，寻找新型高效低毒的抗肿瘤药物一直是国内外医药研发的热点。随着免疫和分子生物学的发展，以及生物技术与多肽合成技术的成熟，人们发现多肽类药物不仅毒性低、活性高、易于吸收，还可以通过提高机体免疫功能抑制肿瘤的生长和转移，增强抗肿瘤作用，而且其广泛存在于动物、植物、微生物体内，因此，越来越多的多肽药物被开发并应用于临床。 抗肿瘤多肽的来源 天然来源的抗肿瘤活性肽 天然活性多肽是存在于动物、植物和微生物等生物体内的一类生物活性肽，可经过特殊提取分离工艺直接得到。近年来，对某些多肽经修饰加工后发现其具有显著的抗肿瘤作用，它们可针对肿瘤细胞发生、发展的不同环节，特异性杀伤、抑制肿瘤细胞，显示出极好的应用前景。 1.1微生物源抗肿瘤多肽 微生物源抗肿瘤多肽主要是指广泛存在于生物体内的一种小分子多肤，它们是非核糖体合成的抗菌肽，如多黏菌素(polymyxin)、杆菌肽(bacitracin)、短杆菌肽(gramicidin)等，主要是由细菌产生，并经结构修饰而获得，这类微生物产生的抗菌多肽的研究近年来取得了较大的进展。 细菌抗菌肽又称细菌素，是最常见的一类抗菌肽，革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均可分泌。细菌中已发现杆菌肽、短杆菌肽S、多黏菌素E和乳链菌肽(Nisin) 4种类型抗菌肽，能特异性杀死竞争菌，而对宿主自身无害。例如[1]，枯草芽孢杆菌可以产生多种抗微生物物质，如表面活性素(surfactin)，该物质具有抗病毒、抗肿瘤、抗支原体、抗真菌活性和一定程度的抗细菌活性。除此之外，人们还发现某些抗菌肽对部分病毒、真菌和癌细胞等有杀灭作用，甚至能提高免疫力、加速伤口愈合。 1.2动物源抗肿瘤多肽 动物源多肽主要是指从哺乳动物、两栖动物、昆虫中分离提取出来的抗肿瘤多肽。如，有些哺乳动物来源的抗肿瘤多肽对淋巴瘤细胞有较强的抗肿瘤活性且免疫原性低；此外，还有Berge [2]等通过体内实验验证来源于牛科动物乳铁蛋白Lfcin B的9肽LTX-302 ( WKKWDipKKWK )的抗肿瘤效果，结果表明其对淋巴瘤细胞A20具有抗肿瘤活性，IC50为16 μmol·L￣1 。 多数研究表明，从天蚕中分离出的天蚕素Cecropins具有较强的抗肿瘤活性。Cecropin A和Cecropin B对膀胱癌细胞有选择性细胞毒作用，以剂量依赖的方式抑制膀胱癌细胞增殖，对所有膀胱癌细胞系的IC50为73.29~220.05 μmol·L￣1，它们的作用机制可能是破坏靶细胞膜导致不可逆的细胞溶解和细胞破坏[3]。 1.3植物源抗肿瘤多肽
【药学动态】 靶向抗肿瘤药物的研究进展 近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异， 可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase)等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶 蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板源生长因子受体(PDGFR)等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK)抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。 1.1EGFR-TK抑制剂 许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。EGFR 家族成员包括EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4等，其家族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半胱氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增生及分化中起着至关重要的作用。目前已有多个EGFR-TK抑制剂上市，且有不少品种处于研发后期。 1.1.1代表品种 1.1.1.1吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。本品也是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于苯胺喹钠唑啉化合物(anilinoquinazoline)，为小分子靶向抗肿瘤药物。本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。目前，本品用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤等多种治疗适应证处于Ⅱ期临床研究阶段。 1.1.1.2厄洛替尼(特罗凯) 本品由OSI制药公司开发，2004年11月在美国首次上市，用于治疗NSCLC。本品为口服小分子EGFR-TK抑制剂，是目前世界上惟一已明确能提高NSCLC患者生存期的靶向药物。
金属抗癌药物的应用与发展 摘要：癌症是二十世纪以来人类健康的主要杀手，而生物无机化学领域研究的金属抗癌药物已在癌症治疗中发挥了巨大作用，并且显示出了良好的发展前 景。本文对当前的一些铂类及非铂类金属抗癌药物的研究状况作一综述，并且就降低铂类药物的毒性和抗药性提出了新的设计策略。 关键词：金属抗癌药物铂类药物非铂类药物设计策略 生物无机化学的研究与医药学的关系十分密切。研究发现，许多金属配合物如铂、锡和铜等金属元素的配合物具有潜在抗癌活性，并且不同配合物对不同形式的癌症的作用具有一定的选择性。因此，通过对其作用机理和构效关系的研究，设计合成高效、低毒的金属抗癌药物，可为临床上化疗法治疗癌症开辟一条新的途径。 金属药物有许多其它药物无法比拟的独特性质，以顺铂为代表的铂类抗癌药物在癌症临床化疗中发挥了巨大作用。 1 铂类抗癌药物的应用研究 自美国密执安州立大学教授B Rosenberg和V Camp发现顺铂具有抗癌活性以来，铂族金属抗癌药物的应用和研究得到了迅速的发展。顺铂和卡铂已成为癌症化疗不可缺少的药物。1995年WHO对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评价（疗效、市场等）位居榜前，列第二位。另据统计，在我国以顺铂为主或有顺铂参加配位的化疗方案占据化疗方案的70-80%。 1.1 第一代铂族抗癌药物——顺铂（Cisplatin） 顺铂（Cisplatin）是顺式—二氯二氨合铂（Ⅱ）的简称，分子式是cis—Pt[（NH3）C12]，相对分子质量为300。其结构式为：
顺铂作为一种广谱抗癌药物，在临床上已广泛使用。它在l9世纪末就被合成出来，60年代Rosenberg和Van Camp发现它具有抗癌活性，于1978年首先在美国批准临床使用，并迅速成为治疗癌症的佼佼者（现在临床采用的联合化疗方案中，70—80％以顺铂为主或有顺铂参与配位，是治疗癌症的首选药物之一）[1]。顺铂致力于治疗的癌症有卵巢癌、肺癌、宫颈癌、鼻咽癌、前列腺癌、恶性骨肿瘤、淋巴肉瘤等等。顺铂是第一个无机抗癌药物，它不但对癌症的治疗带来了一次革命，而且带动了一门新学科——生物无机化学的形成和发展。 但早期由于顺铂具有肾毒性、胃肠道反应、水溶性差、耳毒性以及交叉抗药等缺陷，使其应用受到限制。直到1976年通过水化或使用利尿剂的方法缓解其肾毒性以及通过服用5—HT，受体拮抗剂ondansetron来减轻恶心呕吐的症状，才使顺铂应用逐渐广泛起来。 各国研究人员先后合成2000多种铂类配合物并进行筛选，研究发现：当配体被较大的有机基团取代时，顺式和反式铂的配合物都具有抗肿瘤活性。也就是在设计反式铂类抗癌配合物时，利用一些空间位阻较大的基团来减少动力学活性。 1.2 第二代铂族抗癌药物——卡铂（Carboplatin）和奈达铂（Nedaplatin） 卡铂是1，1—环丁二羧酸二氨合铂（Ⅱ）的简称，是美国施贵宝公司、英国癌症研究所以及Johnson Matthey公司合作开发的第二代铂族抗癌药物。分子式是Pt（NH3）2CBDCA。其结构式为： 卡铂与紫杉酵联用在治疗晚期头颈部癌、小细胞肺癌等方面的应用很有价值。卡铂具有：（1）化学稳定性好，溶解度比顺铂高16倍；（2）毒副作用低于
·44卷(2015年)4期 图１ 三维狄拉克半金属、拓扑或普通绝缘体、最简单的非磁性和磁性Weyl 半金属之 间的关系 *国家自然科学基金(批准号：11274359，11422428)、国家重点基 础研究发展计划(批准号：2011CBA00108，2013CB921700)资助项目；中国科学院先导B 项目(批准号：XDB07020100) 凝聚态物理一个重要的研究内容就是，发现新物态，标识新物态，观测、理解并调控它所具有的物理性质以及不同物态之间的相互转变。日常生活中常见的固态、液态和气态就是三种不同的物态。而无处不在的导电金属和不导电的绝缘体又是另外一种物态分类方式。固体能带理论告诉我们，这是通过对固体中电子的排布方式进行分类的。电子在周期性的固体中呈现能带结构，泡利不相容原理使得每个能带只能填充两个自旋反向的电子。再根据能量最低原理，电子按能量高低次序填充能带，如果恰好填满某个能带，与最低未占据能带之间存在有限大小的能量间隙，那就是绝缘体；如果有能带未填满，部分占据，那就是金属。 最近几年的拓扑绝缘体研究告诉我们，完全占据的电子能带还具有拓扑特性，借助数学中封闭曲面的拓扑分类方法，引入电子能带结构的拓扑不变量，进一步把绝缘体划分为普通绝缘体和拓扑非平庸绝缘体(即拓扑绝缘体)。根据不同的拓扑不变量，拓扑绝缘体又可以进一步划分为整数霍尔效应态(包括量子化反常霍尔效应态)、拓扑Z 2绝缘体、拓扑晶体绝缘体等[1]。这些拓扑非平庸 物态吸引人关注的地方在于其新奇的边缘态。虽然它们的体内跟普通绝缘体一样不导电，但是其边缘上却存在受体内拓扑特性保护的导电态，可以用作没有能量耗散的理想导线，具有巨大的潜在应用价值。 我国科学家在拓扑绝缘体领域做出了几个关键的突破性贡献。2009年理论预言三维强拓扑绝缘体Bi 2Se 3，Bi 2Te 3家族，掀起了拓扑绝缘体研究热潮[2]。2010年理论预言Cr ，Fe 等掺杂的Bi 2Se 3家族拓扑绝缘体薄膜可实现量子化反常霍尔效应[3]，并于2013年首次实验观察到了该效应[4]。随着拓 ? ?253
铂类金属抗癌药物的研究进展 前言 自1967年美国密执安州立大学教授 Rosenberg B .和Camp V 发现顺铂具有抗癌活性 以来，铂类 金属抗癌药物的合成应用和研究得到了迅速的发展。 顺铂和卡铂已成为癌症化疗 不可缺少的药物。1995年WHO 寸上百种治癌药物进行排名， 顺铂的综合评价（疗效，市场等） 位居榜前， 列第 2 位。另据统 计， 在我国以顺铂为主或有顺铂参加配伍的化疗方案占所有化 疗方案的 70％— 80％。 顺铂和卡铂所获得的成就，极大地鼓舞了各国学者去研究更好、 更有效的新药。 在过去的 25年里有几千个新的铂族化合物进入筛选， 其中的 28个化合物进 入临床研究，有 4 个化合物已获得批准进入市场，还有 2—3 个化合物将获得生产批文。展 现了铂族抗癌药物良好的应用前景。 铂类抗癌药物的市场销售额几十年来增长迅速。 1996 年顺铂和卡铂已进入全世界销售 额领先的十大 抗肿瘤药物之中，分别列第 8 应和第 5 位。 1999 年卡铂又进入全球最畅销的 前 150 个非处方药行列中，列第 66 位。其市场潜力巨大，同时展现了铂族抗癌药物良好的 应用前景。 铂类抗癌物质的发现过程 事情发生在 1965年。 一天， 在美国密执根大学的实验室里， 卢森堡博士和同事一起正在 做一个关 于电场对细菌影响的实验。他们选用大肠义氏杆菌 （Eshefichia Co1i ） 作为研究对 象。首先把它们放入一种“ C'介质的培养液中 （此培养液由NHCI2g / L , NaHPWg /L , KHP@3g /L , NaCl3g /L’MgCbO . 01g /L , Na^SOO . 026g /L 组成，鼓入压缩空气，然后在 培养室中放入两个半圆柱形的惰性金属铂电极，电极接上演串可以 改变的交流电源。 实验开始了。当频率为1000周/秒的交流电加在电极两端，通 发生了怪事： 在显微镜下观察到培养液中的大肠杆菌疯狂地伸长， 然为正常细菌的 300倍，然而细菌的个数却没有增加。用生物学的语言来描述，就是茵体并 没有发生分裂， 它们的繁殖被抑制了， 但细菌的生长却没有被阻止。 这意味着茵体产生了病 态。 这个意外的发现， 大大激起了研究者们的兴趣。 是什么因素促使菌体 变形生长呢？在以 往的细菌培养研究中， 也曾观察到一些物理因素， 例如紫外辐射， 度的改变， 都会影响菌体的生长。他们分别研究了这些影响因素， 未得到类似的结果。 会不会是电场对细菌的生长施加了影响呢？然而， 不鼓 入空气，仅仅通入氯气和氦气，电场也不能显示其威风，即需要氧化性气氛。 这里，使 人们意识到并非物理因素， 而是化学因素， 并且是由氧气参与的电化学过程， 使菌体产生异 常生长。显然， 产生了氧化性的电解产物。用 KI- 淀粉试剂检验电解后的培养液，呈现淀粉 碘分子络合物的典型蓝色， 这也证实了这种电解产物的存在， 而通电前的培养液却不能使该 试剂变色。 那么，这种抗菌性的氧化产物是什么呢？他们企图从电解液中捡定出诸如 S 2042-等可 能的氧化性分子或离子，但都末检出。反过来，他们向培养液中加入 氮的氧化物等，试图 激起大肠杆菌的异常生长，但是奇迹并没有发生。 事情就这样不了了之了吗 ?不!人们知道大自然的真面目总是深藏在一层层面纱后面的。化学化工学院 化学系 021131097 魏永懿 50周／秒 -100000 周／秒 2安培的电流两小时后， 茵体成丝状。 它的长度竟 培养液渗透压温度或者酸 一个个实验都做了， 但并 实验结果表明， 如果 ClO 、H 202，、 CIO -、H 202和
铂类金属抗癌药物的研究进展 化学化工学院化学系 021131097 魏永懿 前言 自1967年美国密执安州立大学教授Rosenberg B．和Camp V．发现顺铂具有抗癌活性以来，铂类金属抗癌药物的合成应用和研究得到了迅速的发展。顺铂和卡铂已成为癌症化疗不可缺少的药物。1995年WHO对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评价(疗效，市场等)位居榜前，列第2位。另据统计，在我国以顺铂为主或有顺铂参加配伍的化疗方案占所有化疗方案的70％—80％。顺铂和卡铂所获得的成就，极大地鼓舞了各国学者去研究更好、更有效的新药。在过去的25年里有几千个新的铂族化合物进入筛选，其中的28个化合物进入临床研究，有4个化合物已获得批准进入市场，还有2—3个化合物将获得生产批文。展现了铂族抗癌药物良好的应用前景。 铂类抗癌药物的市场销售额几十年来增长迅速。1996年顺铂和卡铂已进入全世界销售额领先的十大抗肿瘤药物之中，分别列第8应和第5位。1999年卡铂又进入全球最畅销的前150个非处方药行列中，列第66位。其市场潜力巨大，同时展现了铂族抗癌药物良好的应用前景。 铂类抗癌物质的发现过程 事情发生在1965年。一天，在美国密执根大学的实验室里，卢森堡博士和同事一起正在做一个关于电场对细菌影响的实验。他们选用大肠义氏杆菌(Eshefichia Co1i)作为研究对象。首先把它们放入一种“C”介质的培养液中(此培养液由NH4Cl2g／L，NaH2P046g／L， KH2P043g／L，NaCl3g／L,MgCl20．01g／L，Na2SO40．026g／L组成，鼓入压缩空气，然后在培养室中放入两个半圆柱形的惰性金属铂电极，电极接上演串可以50周／秒-100000周／秒改变的交流电源。 实验开始了。当频率为1000周／秒的交流电加在电极两端，通2安培的电流两小时后，发生了怪事：在显微镜下观察到培养液中的大肠杆菌疯狂地伸长，茵体成丝状。它的长度竟然为正常细菌的300倍，然而细菌的个数却没有增加。用生物学的语言来描述，就是茵体并没有发生分裂，它们的繁殖被抑制了，但细菌的生长却没有被阻止。这意味着茵体产生了病态。 这个意外的发现，大大激起了研究者们的兴趣。是什么因素促使菌体变形生长呢？在以往的细菌培养研究中，也曾观察到一些物理因素，例如紫外辐射，培养液渗透压温度或者酸度的改变，都会影响菌体的生长。他们分别研究了这些影响因素，一个个实验都做了，但并未得到类似的结果。会不会是电场对细菌的生长施加了影响呢？然而，实验结果表明，如果不鼓入空气，仅仅通入氯气和氦气，电场也不能显示其威风，即需要氧化性气氛。这里，使人们意识到并非物理因素，而是化学因素，并且是由氧气参与的电化学过程，使菌体产生异常生长。显然，产生了氧化性的电解产物。用KI-淀粉试剂检验电解后的培养液，呈现淀粉-碘分子络合物的典型蓝色，这也证实了这种电解产物的存在，而通电前的培养液却不能使该试剂变色。 那么，这种抗菌性的氧化产物是什么呢？他们企图从电解液中捡定出诸如ClO-、H202，、S2042-等可能的氧化性分子或离子，但都末检出。反过来，他们向培养液中加入ClO-、H202和氮的氧化物等，试图激起大肠杆菌的异常生长，但是奇迹并没有发生。 事情就这样不了了之了吗?不!人们知道大自然的真面目总是深藏在一层层面纱后面的。
1.传统抗肿瘤药物 抗恶性肿瘤药物按作用机制分类： 干扰核酸生物合成的药物 ?抗嘌呤药：即嘌呤核苷酸合成抑制剂，如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁等。 ?抗嘧啶药：主要靠抑制嘧啶的生物合成而起到抗瘤作用，如：氟尿嘧啶。 ?抗叶酸药：为二氢叶酸还原酶抑制剂，如甲氨蝶呤。 ?核苷酸还原酶抑制剂，如羟基脲。 ?DNA多聚酶抑制剂，如阿糖胞苷。 破坏DNA结构和功能的药物，烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼等可与DNA交叉联结；博莱霉素靠产生自由基破坏DNA结构。 嵌入DNA中干扰转录DNA的药物，如放线菌素类、柔红霉素、阿霉素等。 影响蛋白质合成的药物，如门冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春花生物碱类等。 影响体内激素平衡的药物，如雌激素、孕激素和肾上腺皮质激素等。
2.新型抗肿瘤药物 传统抗肿瘤药物都是通过影响DNA 合成和细胞有丝分裂而发挥作用的，这些肿瘤药物的作用比较强，但缺乏选择性，毒副作用也比较大。人们希望能提高抗肿瘤药物的靶向性，高度选择地打击肿瘤细胞而不伤害正常组织。 随着生命科学学科的发展，有关肿瘤发生和发展的生物学机制逐渐被人们所认识，抗肿瘤药物的研究开始走向靶向合理药物设计的研究途径，产生了一些新的高选择性药物。 药物分类及作用机制： 靶向药物。从抗肿瘤药物靶向治疗的角度看，可将其分为三个层次： 第一层次：把药物定向地输入到肿瘤发生的部位，如临床上已采用的介入治疗，这是器官水平的靶向治疗，亦称为被动靶向治疗。 第二个层次：利用肿瘤细胞摄取或代谢等生物学上的特点，将药物定位到要杀伤的肿瘤细胞上，即细胞靶向，它带有主动定向的性质。 如利用瘤细胞抗原性质的差异，制备单克隆抗体与毒素、核素或抗癌物的偶联物，定向地积聚在肿瘤细胞上，进行杀伤，效果较好。 第三个层次：分子靶向，利用瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异，包括基因、酶、信号传导、细胞周期、细胞融合、吞饮及代谢上的不同特性，将抗癌药定位到靶细胞的生物大分子或小分子上，抑制肿瘤细胞的生长增殖，最后使其死亡。 血管抑制剂药物的发展。肿瘤生长必须有足够的血液供应，在癌发展和转移的过程中新的血管生长是必要的条件。新的血管生成涉及到多种环节，例如在血管内皮基底膜降解时金属蛋白酶活性增加。血管内皮细胞增殖、重建新生血管及形成新的基底膜时有许多生长调节因子参与，包括纤维生成因子(FGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、血小板源性生长
抗癌药物的研究发展历程 抗癌药物在国内外古籍中虽早有记载，但进行系统的科学研究一般认为是从20世纪40年代开始的［1］，美国耶鲁大学发现氮芥能治疗恶性淋巴瘤，增强了用药物治疗肿瘤的信心，逐步展开了抗癌药的实验模型和筛选方法来寻找新药的研究。50年代从合成化合物及植物、动物、微生物产物等方面进行大量筛选，找到了有抗癌活性的物质达数十种，60年代已累集了丰富的资料，研发出20多种有效的抗癌药物，对7～8种恶性肿瘤取得良好的治疗效果，并出现了癌细胞动力学、抗肿瘤药物药理学、肿瘤化学治疗学等新的分支学科。以后抗癌药物不断发展，在肿瘤的治疗中发挥越来越重要的作用。我国抗癌药物的研究历程尚未有系统的论述，笔者从自身经历及接触的一些研究工作进行简要回顾，不可能做到全面，只选择性地整理史料，供作参考。 1 我国抗癌药物的发展历程 新中国诞生以前，我国抗癌药物的研究处于空白。解放后百废待兴，科研人才奇缺，对防治疾病的药物研究主要侧重于传染病和流行病，抗癌药物无人问津。1955年全国提出向科学进军，抗癌药的问题也开始引起国内医药学界的注意。1955年底在我国举办的一次国际性抗生素学术会议上［2］，有人建议要中国科学院上海药物研究所承担抗癌抗生素类的药物研究任务，那时笔者刚从前苏联留学归国不久，在药物所接受了此任务。1956年全国制定12年科学研究远景规划，抗癌药物研究被正式纳入国家科研规划之中，许多医药院校及科研机构相继参加到此项工作之中。 20世纪50年代末期是我国大跃进开始的年代，那时倡导解放思想，科学研究搞群众运动，抗癌药物的研究迅速升温。人们积极进行抗癌中草药的调查，广泛收集单方、验方、复方及传统的中草药，群众性的抗癌药物筛选活动蓬蓬勃勃，发现了不少苗子药。1966～1976年期间在全国逐渐掀起研究六类抗癌药物的热潮，即对喜树、斑蝥、三尖杉、农吉利、秋水仙及三棱莪术（亦称六匹马）的研究，取得了一定成绩。此时期的工作可算是我国抗癌药的早期研究阶段，经过十多年的实践，积累了不少知识和经验，为后来的工作奠定了基础。 20世纪70年代后期，在全国改革开放形势的推动下，国际交往增加，不少人有机会到国外去访问考察，进行合作研究，参加国际学术交流。了解到国际上的最新动向，学者
抗癌药物的发展历史，现状及趋势 5071109116 武杰一、抗癌药物发展历史 抗癌药物在国内外古籍中虽早有记载，但进行系统的科学研究一般认是从20世纪40年代开始的，美国耶鲁大学发现氮芥能治疗恶性淋巴瘤，增强了用药物治疗肿瘤的信心，逐步展开了抗癌药的实验模型和筛选方法来寻找新药的研究50年代从合成化合物及植物、动物、微生物产物等方面进行大量筛选，找到了有抗癌活性的物质达十，60年代已累集了丰富的资料，研发出20种有效的抗癌药物，对7～8种恶性肿瘤取得良好的治疗效果，并出现了癌细胞动力学、抗肿瘤药物药理学、肿瘤化学治疗学等新的分支学科。以后抗癌药物不断发展，在肿瘤的治疗中发挥越来越重要的作用。 对肿瘤的不同认识水平诞生了不同水平的治疗方法,早在几百年前，不发达的医学科学不能对当时肿瘤的有解释时，中草药是治疗肿瘤的主要药物。 在20世纪初，西方国家发现癌细胞比正常细胞分裂的时候多，于是研究了对生长过程中的细胞有破坏作用的化学药物，该药物沿用至今，即化疗。可是正常细胞虽然分裂的时候少一些，但总要分裂的，于是化疗也会杀死大量的正常细胞，这成为化学药物的必然困境。包括激素药物、栓塞类药物，都具有与化学药物相似的问题。 在西方化学药物研究举步不前的时候，中国开始研究中成药物治疗肿瘤，当时认为肿瘤是毒，所以采用中医中的“以毒攻毒”法，用斑蝥、蟾酥、蜈蚣、全蝎等的提取物制成了大量的抗癌中药。 80年代，证明癌并非毒，而是自身细胞变化产生的，可是具体变化还不清楚，在当时中医药的提取和制药技术不成熟，研究的抗癌药物治疗率非常低，所以为此就出现了用于增强肿瘤病人抵抗力的保健品，保健品使用的是灵芝、雪莲、人参、冬虫夏草、硒蛋白等。当然保健品对肿瘤细胞本身是没有意义的。 90年代是我国药品发展的重要时期，肿瘤的研究取得了很大的发展，人们发现癌细胞内的很多蛋白和酶远远多于正常蛋白，如甲胎蛋白、端粒酶、微管蛋白、金属蛋白酶、Caspase 蛋白等。于是开始研究能控制或破坏这些蛋白的药物，这也是当前中药中比较普遍的抗癌药物。由于蛋白和酶的增加是由基因变异产生的，药物破坏了部分蛋白，基因还可以促进细胞继续合成蛋白来补充，于是这类药物在治疗肿瘤过程中表现不明显。 2000年后，临床中出现了针对个别基因的治疗药物。目前的医学研究确定癌细胞是很多个基因一同变异的，恢复个别基因不能解决根本问题，所以单基因治疗的药物有效率较低，通常所说的基因疗法都是指单基因治疗，是基因治疗肿瘤中最不成熟的治疗手段。 二、抗癌药物现状 我国现已批准上市的抗肿瘤药大约有200种，其中以各种癌症治疗为主要适应证的品种在100种左右。大部分的药学文献常按药物性质和来源将抗肿瘤药物分为以下九大类：烷化剂，如氮芥类、乙撑亚胺类、甲磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类；抗代谢药，如嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物；抗肿瘤抗生素；植物类抗肿瘤药(或称来自天然药物的抗肿瘤药)；激素类；金属铂类；其它抗肿瘤药；辅助抗肿瘤类药；免疫调节剂(免疫增强剂类)。前7种的临床适应证较集中在抗肿瘤治疗上，后两种适应证较多，在治疗其它疾病中也广泛采用。 2003年5月出版的《新编药物学》(第十五版)第十九章共收载了抗肿瘤药6大类74种
铂类金属配合物作为抗癌药物的研究进展 摘要：在目前研究中的新型抗癌药物当中，金属配合物类抗癌药物已成为重要 的一类。金属类抗癌药物有许多其它药物无法比拟的独特性质。近些年来，新的 高效、低毒、具有抗癌活性的金属化合物不断被合成出来。其中有铂类抗癌药物 应用最为广泛，本文介绍了这类金属配合物在抗癌领域中的研究进展与应用。 关键词：抗癌药物，金属配合物，药物分类，作用机理 1. 引言 癌症是严重危害人类健康的一大顽固病症。根据世界卫生组织曾披露的癌症发展趋势表明，预计2015年发达国家癌症死亡人数将为300万人，发展中国家为600万人，全年预计死亡人数达900万人。专家预计癌症将成为人类的第一杀手。目前，化疗和放疗是治疗癌症的重要手段，但是其毒副作用比较大，于是寻求高效、低毒的抗癌药物一直是人们不懈努力，不断追求的奋斗目标。自20世纪60年代顺铂被研究具有抗癌活性以来[1]，金属配合物的药用性引起了人们的广泛关注，开辟了金属配合物抗癌药物研究的新领域。随着人们对金属配合物的药理作用认识的进一步深入，新的高效、低毒、具有抗癌活性的金属配合物不断被合成出来，该领域的研究范围也变得更加广泛，取得了许多令人鼓舞的成就，成为目前和今后的研究热点，在这类配合物当中，铂金属配合物的研究最为广泛。本文介绍了铂类金属配合物作为抗癌药物在抗癌领域中的研究与应用。 2. 铂类抗癌药物 铂族金属包括铂、钯、铑、铱、锇、钌六种元素。它们具有一些独特的和卓越的理化性质，一直在高新技术方面发挥着重要的作用，
被喻为现代工业的维生素。1967年，美国科学家Rosenberg[1]首次观察到铂类化合物能抑制细胞生长，从此开展了此类构型独特的抗肿瘤药物治疗肿瘤细胞的实验。第一代铂族抗癌药物顺铂(Cisplatin)于1978年上市。第二代铂族抗癌药物卡铂(Carboplatin)于1986年上市。第三代铂族抗癌药物奥沙利铂(Oxaliplatin)于1996年在法国上市。随着人们对铂类药物的抗癌作用机制的进一步研究和了解，铂族金属药物成为当前最为活跃的抗癌药物研究和开发领域之一[2]。 2.2 顺式构型的铂类抗癌药物 2.2.1 第一代铂类抗癌药物—顺铂 顺铂(Cisplatin)是顺式—二氯二氨合铂(Ⅱ)的简称，分子式是cis-Pt[(NH3)2Cl2]，相对分子质量为300。其结构式为： 顺铂是最经典的无机配合物，1965年美国生理学家Rosenberg等在研究电磁场作用下微生物的生长情况时偶然发现其抗癌作用，Rosenberg意识到了潜在的科学意义。目前它已成为治疗癌症最有效的药物之一。其特点是:抗癌作用强，抗癌活性高，与其他抗癌药物缺乏交叉耐药性，有利于临床的联合用药。它致力于治疗的癌症有卵巢癌、肺癌、宫颈癌、鼻咽癌、前列腺癌、恶性骨肿瘤、淋巴肉瘤等等[3]铂是第一个无机抗癌药物，它不但对癌症的治疗带来了一次革命，而且带动了一门新学科—生物无机化学的形成和发展。当然顺铂也有缺点，临床上碰到的最大问题是使用顺铂后引起的恶心呕吐。顺铂虽
新型铂类抗肿瘤药物发展概况 作者：韩学亮 201100260102 摘要 奈达铂、奥沙利铂等新型铂类抗肿瘤药物在临床上广泛应用,其具有抗癌谱广、活性强、不良反应低、与顺铂无交叉耐药性等特点。此外,尚处于临床研究中的亲脂性铂配合物、多核铂配合物等新型铂类化合物,也显示出提高疗效、降低不良反应的优势。该文对铂类抗肿瘤药物的发展历程、作用机制和一些具体药物进行了综述。 关键字 铂类抗肿瘤药物、卡铂、顺铂、奥沙利铂、作用机制 引言 铂族金属包括铂、铑、铱、锇、钌6个元素，它们具有许多独特和卓越的理化性质，一直在高新技术方面发挥着重要的作用。铂配合物，在肿瘤的治疗方面以其显著的疗效，被广泛应用于临床，并成为许多肿瘤联合用药方案中的重要组成部分。 铂类药物的研究最早兴起于40年前，1967年美国密执安州立大学教授Roserlberg和Camp首次发现顺铂具有抗癌症活性。这一发现迅速引起了肿瘤界的广泛兴趣，之后铂类抗肿瘤药物的研究成为热点，随着一个个有历史意义的试验结果的公布，肿瘤化疗疗效有了大幅的飞跃。1995年WHO对上百种抗肿瘤药物进行排名，顺铂在疗效及市场等方面的综合评价位于第二位。有统计数据表明，我国所有的化疗方案中的有70％～80％以铂为主或有铂类药物参加配伍。同时，铂类金属药物也是当前抗肿瘤药物最为活跃的研究开发领域之一，新的铂类抗肿瘤药奥沙利铂、乐铂等已相继推出。铂类药物的抗肿瘤作用机制也有了进一步了解。目前第三代铂类抗肿瘤药沙铂和4-NDDP等已进入临床试验［1］。 自 20世纪 60年代发现顺铂具有抗肿瘤活性以来 ,铂类金属抗肿瘤药物的应用和研究得到了迅速的发展。迄今为止 ,人们大约已合成了数千种铂类化合物 ,但作为抗肿瘤药物投入临床的仅 30种左右 ,其中 20 多种因抗肿瘤活性弱或毒
中山大学研究生学刊(自然科学、医学版) 第29卷第4期 JOURNAL OF T HE GRADUATES VOL129№4 2008 S UN Y AT2SE N UN I V ERSI TY(NAT URAL SC I E NCES、M E D I C I N E) 2008 抗肿瘤药物的研究进展3 郑晓克 (中山大学中山医学院,广州510080) 摘 要:综述分析了抗肿瘤药物近年来的新进展,包括细胞毒性抗肿瘤药物、 以细胞信号传导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、分化诱导剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂等。 关键词:抗肿瘤药物 癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病,其死亡率仅次于心血管病而位居第 二。随着分子肿瘤学的发展,人们发现细胞周期失控是癌变的重要原因。细胞内促增殖系统成分的过度表达与抑增殖系统成分的缺失均可引起细胞增殖失控而导致癌变。随着生命科学研究的飞速进展,恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一 ,发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。导致这一转变的本质根源在于:传统细胞毒类药物由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的共有组分,致使其选择性低、毒性大。相反,多种信号转导通路的关键组分在正常细胞与肿瘤细胞及不同类型肿瘤细胞之间存在巨大差异,这一差异的存在及阐明使高选择性、高效、低毒的新型抗肿瘤药物的研发面临历史性的重大机遇。正是上述差异使肿瘤细胞区别于正常细胞,不同肿瘤相互区别。靶向这些组分的抗肿瘤药物不但可望降低毒性,而且可实现个体化治疗,使治疗效益最大化。 3收稿日期:2008-10-08 作者简介:郑晓克,女,1982年生,汉族,河南人,中山大学中山医学院2008级药理学博士研究生,主要研究方向为肿瘤细胞的细胞骨架研究,电子邮箱ki2 ki118576@s ohu1com。
第25卷第2期 V ol.25 No.2 2008年 4月 April 2008 收稿日期:2007-08-20 作者简介:訾群(1968-,女,工程师,主要从事钛及钛合金的研发工作,电话:0379-********,E-mail: ziqun1111@https://www.doczj.com/doc/f918060953.html, 。 钛合金研究新进展及应用现状 訾群 (洛阳船舶材料研究所,河南洛阳 471039 摘要:综述了钛合金的发展历程及当今的研究应用新进展,并对我国钛合金的应用前景做出展望。关键词:钛合金;发展;研究;应用 1 钛合金的发展历程 钛是20世纪50年代发展起来的一种重要的结构金属,钛合金因具有比强度高、耐蚀性好、耐热性高等特点而被广泛用于各个领域。世界上许多国家如美国、日本、俄罗斯以及中国等都认识到钛合金材料的重要性,并相继对其进行了研究开发,得到了实际应用[1~3]。 美国钛工业起步较早,其规模和技术目前都处在世界领先地位,一开始就注重钛合金材料的基础研究,并以此指导钛合金材料的应用和开发,取得了举世瞩目的成就。第一个实用的钛合金就是1954年美国研制成功的Ti-6Al-4V 合金,由于它的耐热性、强度、塑性、韧性、成形性、可焊性、耐蚀性和生物相容性均较好,而成为钛合金工业中的王牌合金,该合金使用量已占全部钛合金的75%~85%。 20世纪50~60年代,主要是发展航空发动机用的高温钛合金和机体用的结构钛合金,70年代开发出一批耐蚀钛合金,80年代以来,耐蚀钛合金和高强钛合金得到进一步发展。耐热钛合金的使用温度已从50年代的400 ℃提高到90年代的 600~650℃。α2 (Ti 3Al和γ(TiAl 基合金的出现,使钛在发动机的使用部位正由发动
华西药学杂志 W C J P S 2008,23(3):364～366 蒙、抗原疫苗等[8] 。中国在从事口服胰岛素方面的研究己有些成果。全球己核准临床使用的近一万多种药物中,生物大分子药物不到 120种。作者实验室提出的“ATTE MPTS ”生物大分子药物 传送系统己证实可以将溶血栓的t -P A 酶类药物的功能限制于治疗心血管疾病,但不产生因药物而引起内出血的不良反应[9,10]。 212 生物大分子药物高效化需克服的困难 生物大分子药物的使用及高效化面临着数项困难。对作用物的靶向选择性低,导致严重的附带性不良反应;多种生物大分子药物(特别是蛋白质存在强免疫原性)可引发宿主免疫系统的过敏反应;大多数蛋白质或基因药物易被体内酶类所降解,需要频繁给药;生物大分子药物的形态学复杂,具有多晶型、多构象和多尺度,且不同尺度的晶体准晶的不同型态结构对药物的治疗效果及传送系统的实施有着极重要的影响;生物大分子的结构多依靠次级键维系,稳定性低,且易形成超分子组装的聚合体,可增加净化、分离与复制的困难。因此,从事生物大分子药物高效化的研究,除了致力于传送系统的设计与建立外,还需考虑其在传送系统制备过程中维持药物最佳结晶形态、最高结构稳定性和活性,以及在组织和器官上的分配特性。 3 展望 中国在蛋白质药物、纳米载体药物传送系统、创新口服剂型及透皮释药、抗体研究、药物结晶学和形态学以及给药系统的药代和药动研究的技术平台等方面均具有深厚的基础。基于此,期盼国家能将发展前沿性、创新性和具有自主知识产权的生物大分子药物高效化的尖端技术及传送系统的基础研究列入国家在药物方面的重点研究与突破的领域之一,使国内外专家对生物大分子药物高效化研究方向达成 共识,成功地组织一跨学科、跨专业的综合梯队,促进中国药剂的创新能力,大幅提升中国在国际药物市场的竞争力。参考文献: [1] 李婧.浅谈研究开发医药制剂的重要性[J ].中国药事, 2000,14(5):302-303. [2] 徐铮奎.畅销世界的十大医药制剂及今后几年新药开发动向 [J ].中国制药信息,2003,19(12):33-34. [3] L anger R ,Lund D ,Leong K,et a l .Controlled release ofm acromol 2 ecules :B i o l ogi cal studies[J ].J Cont r ol R eleas,1985,2:331-341. [4] 杜光,刘东.单克隆抗体治疗肿瘤的研究概况[J ].中国药 师,2007,10(6):547-649. [5] YR Duan ,WS Liu,ZR Zhang,et a l .A st udy on PELGE nanop arti 2 cl es as con tr o lleddrug deli very s yste m s for intravenous [J ].Key EngM at er,2005,288,163-166. [6] Xun Sun,You -Rong Duan,Zhi -R ong Zhang,et a l .PE L GE nanoparticles as ne w Carriers for the delivery of plas mid DNA [J ].Che m Phar m B ull,2005,53(6):599-603. [7] Hai -Tao SH I ,Tao GONG,Zhi -Rong Zhang,et al .A ds orp ti on and des orp ti on of insulin on Po r ous Hydroxya p atite M i cros p heres [J ].J Cera m ic Soci J apan,2005,1321(9):579-583. [8] Yang VC ,Park YJ ,S ong H ,et al .App licati on of t he ATTEMPTS for del i very of macr omolecular drugs [J ].J Con tr o ll R el eas e, 2004,101:35-45. [9] Yang VC,Park YJ,Nai k S,et a l .ATTEMPTS :A hepari n /p r o t a 2 m ine -bas ed triggered release syste m for the delivery of enzyme drugs without ass ociat ed side effects [J ].Adv Drug Delivery Rev,2003,55:251-265. [10] Yang VC ,Park YJ .B i oconjugates f o r effective d rug target i ng[J ]. Adv D rug Delivery Revi ews,2003,55:169-170. 收稿日期:2007-10 作者简介刘娱,女,从事医院临床工作。 抗肿瘤药物的研究进展及临床应用 刘 娱 (凉山州第一人民医院肿瘤科,四川西昌615000) 提要:综述抗肿瘤药物的研究进展及其应用关键词:肿瘤;药物;应用中图分类号:R979.1 文献标识码:B 文章编号:1006-0103(2008)03-0364-03 60年来,新的抗肿瘤药物不断涌现,且疗效确切、不良反应少、价格适中。文献[1] 统计了国内五省市肿瘤专科医院的 抗肿瘤药物中,植物类药、免疫调节剂、抗代谢类药分别居第 一、二、三位。 抗肿瘤药物的研发与临床应用 全球有组织的抗肿瘤药物研发始于世纪5年代中 期。1955年,美国国立肿瘤研究所(NCL )成立了全国肿瘤化疗服务中心,负责协调全国抗肿瘤药的研究工作;随后欧共体联合组成了欧洲肿瘤治疗协作组织(E OR T C );日本的抗肿瘤药研发始于1973年;而中国抗肿瘤药的研究于1958年就已启动。氟尿嘧啶、环磷酰胺的研制是世纪5～6年代抗肿瘤药研制的第一个里程碑(表)。细胞毒性类、激素类 :120020001
金属抗癌配合物的最新研究进展 徐绍彬 （化学化工学院，1081109001） 摘要自顺铂显示出抗癌活性以来，金属配合物的药用性引起人们的广泛关注，越来越多的科研人员致力于合成高效、广谱、低毒的新型的金属抗癌药物。本文对最近几年新开发的金属配合物在抗癌方面的研究应用现状做一综述。 关键词金属配合物抗癌 癌症是一种常见病和多发症, 对癌症的治疗显得尤其紧迫。开发新型有效的抗癌药物是当今世界十分迫切的重要课题。但无论是内科治疗还是外科手术都无法根治癌症。联合治疗时代的到来主要体现在内科治疗显示其越来越重要地位,尽管目前为止已有数十种化疗或辅助抗癌药物运用于临床,而且对其中的一些肿瘤已取得相当高的治愈率,但大多数药物只能是缓解病情。因而各国都在抗癌药物的研究与发展上投入了大量的人力、物力,特别是随着人们对金属配合物的药理作用的认识的进一步深人, 新的抗癌活性的金属配合物不断被合成出来，有望在不久的将来能有所突破。本文对最近几年合成的一些金属配合物如铂类、锗类、钌、铜、银、金等具有抗癌活性的化合物的研究应用状况进行综述。 1 铂类配合物 铂类配合物的合成已历经三代。顺铂是第一代铂类抗癌药物。目前它已成为广泛用于治疗睾丸癌、子宫颈癌、卵巢癌和膀胱癌的化疗药物之一。该药的使用局限性是它的耐药性及剂量毒性尤其是对肾脏的损害较大。第二代铂类配合物结构如图1.2 所示 。其中以卡铂为代表,其水溶性优于顺铂,肾毒性低于顺铂,主要不良反应为骨髓抑制。第三代铂类代表化合物是奥沙利铂(Oxalip latin)和乐铂(Lobap latin) 。奥沙利铂全称是草酸-(反式-L-1, 2-环己二胺)合铂,实验研究表明,对大肠癌、卵巢癌以及乳腺癌等多种动物和人类肿瘤细胞株,包括对顺铂和卡铂耐药株均有显著的抑制作用。乐铂全称是环丁烷乳酸盐二甲胺合铂( Ⅱ) ,由德国爱斯达制药有限公司开发研制。研究表明,该药的抗肿瘤效果与顺铂、卡铂的作用相当或者更好, 毒性作用与卡铂相同, 且与顺铂无交叉耐药。 图1.1 第一代主要铂类抗癌药物的结构 Carboplatin Spiroplatin Nedaplatin CHIP 图1.2 第二代主要铂类抗癌药物的结构