I C M Y K
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·综述．
线粒体自噬在血管性认知障碍中的
研究进展＊
刘山＊解丽＊张强A董艳红＊畴
【关键词】线粒休自噬血管性认知障碍慢性脑低灌
注脑缺血再灌注损伤
血管性认知障碍(vascular cognitive impairment,VCI)指
由脑血管病的危险因素（高血压病、糖尿病、高脂血症和高
同型半胱氨酸血症等）、显性脑血管病（脑梗死和脑出血等）
及非显性脑血管病（白质疏松和弥漫性脑缺血等）引起的一
组从轻度认知损害到痴呆的综合征。线粒体是缺血后神经
细胞死亡的关键靶区，机体可通过自噬控制线粒体数最，其
功能紊乱是慢性脑低灌注(chronic cerebral hypoperfusion,
CCH)、脑缺血再灌注损伤(cerebral ischemia reperfusion
injury, CIR)所致VCI的主要机制。通过阐述线粒体自噬机
制及其在CCH、CIR所致VCI中的作用，有利千寻找药物作
用靶点，早期干预VCI的发生发展，提升患者生存质掀。
1线粒体自噬
线粒体自噬指损伤线粒体利用自噬机制选择性清除
受损的蛋白质和细胞器，控制线粒体质最与数最，在营养
不良或外界刺激时维持细胞稳态四线粒体自噬可以通过
相关分子通路介导和影响线粒体动力学平衡发生。
1.1线粒体自噬相关分子通路
1.1.1 PINKl/Parkin分子通路同源性磷酸酶张力蛋白诱导
激酶1(phosphatase and tensin homologinduced putative kinasel,
PINKl)是一种丝氨酸／苏氨酸激酶。各种原因使得线粒体
功能紊乱时，线粒体膜电位降低，膜上的PINKl聚集，将
Parkin蛋白从细胞质募集到线粒体，其具有E3泛索连接
酶活性，将标记的泛索化底物通过微管相关蛋白1轻链
doi: 10.3969/j.issn.1002-0152.2020.07.012
女河北省中医药管理局科研计划项目（编号：2019158)；河北省
卫生厅科研基金项目青年科技课题（编号：20160459)
＊ 河北医科大学研究生学院（石家庄050000)
A 华北理工大学
米河北省人民医院神经内三科
。通信作者(E-mail:d_yanhongniu@https://www.doczj.com/doc/fe18549095.html,)
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C hin? 2020
LC3相互作用区域在自噬体上募集LC3，最终导致线粒体
与自噬体结合发生自噬性降解[2]。
1.1.2 HIF -la/BNIP3/Beclinl信号通路低氧诱导因子－l
(hypoxia inducible factor-I, HIF -1)是由HIF-la亚基和
HIF-lb亚基组成的异二聚体，而HIF-la在调节氧稳态中
起着关键作用。BNIP3是Bcl-2蛋白家族成员，主要表达于
线粒体和内质网。Beclinl是磷脂酰肌醇3，是细胞自噬过
程中最重要的正性调节因子。缺血缺氧时，HIF-la表达上
调，BNIP3蛋白表达上调，BNIP3和Beclinl竞争Bcl-2结
合位点，释放Beclinl，参与线粒体自噬的激活，降解受损
的线粒体，对抗各种凋亡因子[3]。
1.1.3 PI3K-Akt-mTOR通路PI3K,即磷酸肌醇激酶3;
Akt,即蛋白激酶B;mTOR,哺乳动物雷帕霉索靶蛋白
(mammalian Target Of Rapamycin)，是雷帕霉素的作用靶
点。LV等[4]的研究表明，缺血／低氧条件下，线粒体能量代
谢障碍，在某种程度上通过阻断PI3K/AKT/mTOR信号通
路，增强线粒体自噬，清除受损的线粒体，保护线粒体的正
常生理功能。
1.2线粒体动力学变化线粒体通过线粒体融合、分裂蛋白
精确调控，在融合和分裂形态中不断变换维持平衡。线粒
体融合蛋自主要有视神经萎缩蛋自1(Opa l)、线粒体融合
蛋自Mfnl和Mfn2。Opal或Mfnl/2缺乏的细胞可导致线
粒体碎片聚集及线粒体自噬[5--6]。D rp l(DLPl, Dymple)主要
调控线粒体分裂，其具有G TP酶活性。D rp l的下调及敲除
可抑制线粒体自噬而导致功能紊乱的线粒体聚集［7]。如果
线粒体裂变和融合失衡，则会引发线粒体膜电位改变，进
而激活线粒体自噬，导致神经元死亡。
2线粒体自噬与血管性认知障碍
在所有认知障碍性疾病中，VCI是目前唯一一个可干
预的认知障碍性疾病。干预VCI的早期阶段，延缓疾病的
发生发展，对千提升患者及其家庭的生活质最至关重要。
从临床研究来讲，CCH、CIR都是与脑血管病有关的病因，
二者均可导致VCI。CCH指长期脑血流降低导致血流动力
学性脑缺血。既往研究表明，CCH可通过诱导血管损伤，血
脑屏障系统功能失调，神经递质紊乱等因素最终导致认知
障碍[8]。CIR损伤是指脑缺血一定时间恢复血液供应后，其
功能不但未能恢复，反而出现了更加严重的脑机能障碍。
已有国内外研究表明CIR损伤可能通过能量代谢障碍、突
触损伤、炎症反应等引起认知障碍[9］。从基础研究层面来
讲，目前VCI动物模型采用两种方法较多：CD永久结扎双
侧颈总动脉的CCH模塑；＠反复结扎再灌注双侧颈总动脉
的CIR模型。在分子机制上，VCI发病涉及自噬、氧化应激、