·综述·
中草药新药多成分药代动力学评价的研究进展
黎国富1，2，赵浩如1*，杨劲
2*
(1.中国药科大学中药制剂教研室，江苏南京210009;2.中国药科大学药物代谢动力学重点实验室，江苏南京210009)
［摘要］植物药在国外上市前必须经历药代动力学、生物利用度等一系列严格的科学研究以确证其安全性和有效性。美国FDA 颁布了《植物药指导原则》以辅助申请者开发植物药，这对中草药新药研发也有极其重要的借鉴意义。该文对与FDA 理念相一致的中草药药代动力学评价方法进行了综述和讨论，主要包括中草药中“药代动力学标记物”(PK markers )的鉴定、矩量法整合的多组分药代动力学研究、生物药剂学药物处置分类系统、群体药代动力学-药效动力学在中药-化药相互作用中的研究。
［关键词］中草药药代动力学;矩量法;药代动力学标记物;生物药剂学体内处置分类系统;中草药-化学药相互作用［稿件编号］20100903004
［基金项目］国家科技支撑计划项目(2006BAI21B00)［通信作者］
*
赵浩如，教授，研究方向中药学与药事管理，Tel :
(025)83201966，E-mail :haoruzhao@cpu．edu．cn ;*
杨劲，副教授，研
究方向新药的药代动力学，Tel :(025)83271386，E-
mail :yangjingqw@263．net
中国是传统中草药生产大国，国内中草药年均生产总值约占药品产业GDP 的四分之一
［1］
。药代动力学可以为中草
药的新药研发提供有效性和安全性的科学证据。我国早已要求中药、天然药物Ⅰ类新药进行药代动力学研究，在2007年新颁布的《中药、天然药物注射剂基本技术要求》中更明确指出，多成分的中草药注射剂需要进行药代动力学的探索性研究，必要时还应进行多成分间的药代动力学相互作用研究。对于高度纯化(＞90%)的植物提取物，其药代动力学研究一般与化学药的要求相似。然而对于中草药的多成分药代动力学研究目前尚无明确、公认的研究思路和技术方案，仍处于摸索阶段，甚至对于中草药药代动力学整个学科的关键问题尚且没有清晰的认识。
2004年，FDA 颁布正式的《植物药指导原则》(Botanical Drug Products )，该原则中明确将“植物药”与化学药或高度纯化的植物提取物加以区分，认为“植物药”是来源于植物材料，且通常为多种成分的混合物，其化学组成并不完全清楚，甚至很多情况下其有效成分也不明确，这些特征都与我国的中草药十分相似
［2-3］
。因此，FDA 对植物药评审的相关政策
对我国中草药的评价有重要的参考价值［4］
。本文围绕FDA
《植物药指导原则》的核心思想，提炼出中草药新药多成分药代动力学评价的根本目的和关键问题，并分析国内外若干前
瞻性研究实例，以探讨我国中草药新药多成分药代动力学的评价方法。1
FDA 对植物药申报中多成分药代动力学的要求
FDA 《植物药指导原则》［2］
中，对植物药非临床安全性研
究的要求基本上与化学药相同，即需要进行标准的毒理学研究，其中包括非临床药代动力学和毒代动力学研究。同时，FDA 也认识到植物药中通常含有多种化学成分，因此用标准的药代动力学方法来研究植物药在动物体内的全身暴露在技术上也许并不可行。但是，如果在植物药的质量控制环节已经对其中主要化学成分的含量有所要求时，监控这些主要或代表性成分的药代动力学便可为评估植物药的体内暴露提供有用的信息。此外，
FDA 重点强调了研究植物药非临床药代动力学的目的是辅助设计合理的毒理学研究方案，并可能解释毒理学实验的结果。
在生物利用度和临床药代动力学方面，植物药的研究方法取决于以下几个方面:①活性成分是否明确，②药用物质是否复杂，和③分析方法是否可用。在某些情况下，可以采用合适的生物效应方法，甚至采用具有良好对照的临床比较试验加以确定。如果已知植物药中的主要成分，并考察了植物药的剂量-效应(dose-response )关系便有可能预测肝或肾功能受损后药物的体内暴露程度。
在最新的文献
［5］
中，
FDA 的审评人员还提出了其它建议，认为那些不涉及测定植物药化学成分群的药代动力学研
究也是有益的，比如植物药对P-糖蛋白(P-gp )、肝P450酶等药物转运体或代谢酶的抑制或诱导作用，和植物药与化学药的相互作用。这些研究具备一定的技术可行性，因为均只涉及相关药物转运体或代谢酶的表达和活性，或者化学药的体内暴露水平。此类研究将有助于预测植物药与化学药在临床联用时潜在的相互作用。
FDA批准的第一个植物药Veregen TM，为绿茶的水提物，相当于我国中药、天然药物注册分类中的第5类新药，即有效部位为儿茶素类成分的植物药。由于该药为外用制剂，只在局部发挥药效而无须进入体内，因此在其非临床安全性评价中，申请者对Veregen TM进行的体外透皮吸收实验和一系列动物药代动力学实验(包括毒代动力学实验)，都围绕着一个目的，即充分评估其全身暴露程度，以确保其在体内的最大暴露并不足以危害人体健康。可是，该药的有效成分并不明确，所以申请者选用了Veregen TM中含量最高的几种主要成分进行药代动力学研究，FDA对此并无异议。在随后的临床药代动力学评价中，申请者则主要采用与口服安全剂量的绿茶水溶液相比较的方法，对比了外用与口服2种方式下，Veregen TM的4种主要成分在体内的暴露情况，以确保该药的人体使用安全性，而其有效性主要通过临床试验进行确证。
综上，FDA对植物新药(草药)进行多成分药代动力学研究的根本目的是为了评估植物药的临床安全性和有效性，并预测潜在的植物药-化学药相互作用。其主要的评价策略是以植物药中多种主要成分的体内暴露情况推测植物药整体的体内暴露情况，必要时还可应用体外方法进行生物药剂学研究。但并不要求鉴定植物药中的有效成分，如果其有效成分未能确定，则可选择含量最高的几个主要成分或相应代谢物进行药代动力学研究。
2国内外中草药多成分药代动力学的探索性研究
2.1同时监测多个成分的体内暴露药物的体内暴露是其药效和毒性的决定因素，决定了药物的安全性和有效性。近年来同时检测中草药及复方中多种成分的体内分析方法一直是中草药药代动力学研究的热点之一。与Veregen TM相似，研究者们采用已经确证的分析方法对中草药的多种成分进行血药浓度监测和药代动力学研究。本文列举了2007年以来典型的中草药体内多成分检测的例子，见表1。中草药或植物药与化学药最大的不同在于物质基础的不确定性。尽管目前大部分中草药的化学成分都得到了系统的研究，但是对大多数中草药复方的药效物质基础仍然没有明确的认识。由于单味中草药的化学组成就已十分复杂，几味中草药组成的复方更是一个复杂的体系，其中不同类型的成分可能对应着不同的药理效应，而且一些成分之间也许还存在复杂的相互作用，因此对于中草药多成分药代动力学评价时，如何选择能够代表中草药或复方的成分(群)一直争议不断。而目前的文献多数只侧重于建立中草药多成分的体内分析方法，并未详尽交待选择该种成分的原因。例如，脑得胜注射剂，由葛根、红花、三七、川芎和山楂等5味组成，而文献上［6］只同时检测了葛根中的三种异黄酮成分和红花中的红花黄色素A，未分析注射剂中三七、川芎和山楂主要成分的含量和体内暴露情况。另一种常见的情况是，即使对同一种中草药，不同的研究者所选择的成分往往也不一致。大承气汤是《伤寒论》的名方之一，由大黄、枳实、厚朴和芒硝组成。研究者对大承气汤中活性成分的选择和其药代动力学的认识与当时的分析水平密切相关，见表2。虽然这些研究多集中于分析方法的确立和血药浓度的测定，并未进行系统深入的探究，存在着许多不足之处，但也可大致了解中草药多成分在体内的药代动力学行为。而且随着体内药物分析技术的发展，能够同时定量的成分与日俱增，对中草药的体内暴露情况将有日臻完善的认识，也为传统中草药作为植物药在美国上市提供有益的信息。
表12007年以来典型的中草药体内多成分同时检测和药代动力学评价
中草药组成动物或人用于药代动力学研究的成分主要成分的PK差异
苦参水提物［7］苦参大鼠苦参碱(MT)、氧化苦参碱(OMT)和
氧化槐果碱(OPT)
MT的暴露最大，且PK特征与OMT，OSP差异较大;OMT与OSP的吸收、消除特性相似
夏天无提取物［8］夏天无大鼠延胡索乙素(TP)、原阿片碱(PT)和
巴马汀(PL)
TP和PT的暴露最大，PK特征也相似
血塞通注射剂［9］三七大鼠三七总皂苷人参皂苷Rb1和Rd的体内暴露最大
脑得胜注射剂［6］葛根、红花等5味大鼠葛根素等3种异黄酮和红花黄色素A葛根素的体内暴露最大
冠心宁注射剂［10］丹参和川芎大鼠丹参素等6种酚酸类化合物AUC丹参缩酚酸B＞AUC丹参素;消除半衰期为
0.11 1.2h
参附注射剂［11］人参和附子健康人乌头碱等6种乌头类生物碱3种苯甲酰类乌头碱暴露最大，t max30 45
min;其余生物碱暴露量极低
葛根芩连汤［12］葛根、黄芩等5味大鼠葛根素、黄芩苷等5种成分黄芩苷药时曲线呈现双峰，暴露最大，与葛
根素差异较大
吴茱萸巴布膏［13］吴茱萸、川芎等4味大鼠吴茱萸碱和吴茱萸次碱两者暴露水平相近，吸收、消除速率相似
2.2矩量法整合的中草药药代动力学研究由于中草药中多个主要成分的药代动力学行为可能有所差异，而中草药的整体药代动力学特征需要同时考虑到这些成分各自的贡献。因此，有学者提出中草药多成分的总量统计矩药代动力学数学模型的研究思路［17］，以期从数学模型的角度将中草药的各个主要成分的药时曲线整合为一条能够表征中草药整体
表22007年至今报道的大承气汤体内多成分同时检测和药代动力学研究
年份检测成分代表药物动物体内暴露(AUC和C max) 2007［14］芦荟大黄素和大黄酚大黄大鼠大黄酚＞芦荟大黄素
2008［15］大黄酸、大黄素、芦荟大黄素、厚朴酚及和
厚朴酚
大黄、厚朴大鼠大黄酸＞大黄素＞厚朴酚＞芦荟大黄素2009［16］大黄酸、大黄素、大黄酚、柚皮苷、大黄素甲
醚、芦荟大黄素、柚皮素、橙皮苷、厚朴酚及和厚朴酚大黄、厚朴和枳实
犬大黄酸＞橙皮苷＞柚皮苷＞大黄酚＞和厚
朴酚＞柚皮素＞芦荟大黄素＞厚朴酚＞大黄
素
在体内驻留特点的药时曲线，并尝试用于优化临床给药方案。采用整合的中草药多成分的总量动力学参数才能够客观地描述中草药整体的体内动态量变情况，但是房室模型的多样性与不确定性又决定了只能以统计矩的方法对每个成分的药代动力学参数进行整合，进而获得中草药多成分的总体药代动力学参数。
一个典型的例子是三七总皂苷的整合药代动力学研究［18］。具体方法是三七总皂苷给药后，根据各成分在所有成分总和的AUC0-
?
中所占比值自定义整合血药浓度中相应的权重系数，再将每一时间点下每种单体成分的血药浓度赋以各自的权重，以获得三七总皂苷的整合浓度-时间曲线，进而可得到中草药的整合药代动力学参数。这种方法是将中草药各个成分的药时曲线进行整合，以指导临床用药为主要目的的一种尝试。虽然中草药新药药代动力学评价的根本目的并不在此，但作为一种方法学探索，这种研究思路仍是值得鼓励的。不过，该法目前应用实例并不多，在数学模型的选择上可能还需要经过更多的实践来检验和完善。笔者认为，该法只适用于药代动力学特征较为相似的中草药有效部位提取物的研究;对于结构类型或药代动力学行为差异较大的成分，这种整合一般只具有数学意义，专业意义不大，应用时须综合考虑。而且，经数学均一化后，整合曲线的AUC 和C max会低于若干成分的原始值，因此在评价中草药的安全性时，对数学整合值须谨慎采用。
2.3中草药药代动力学标记物的确立方法针对中草药药代动力学评价时监测成分的选择问题，刘昌孝、李川等率先提出了药代动力学标记物(pharmacokinetic markers，PK mark-ers)的概念［19-20］。其核心观点如下:如果中草药的某些活性成分具有合适的药代动力学性质，比如体内暴露显著，剂量依赖性良好，而且消除半衰期合适等，就能够作为PK mark-ers以表征中草药整体的药代动力学行为。如果中草药的有效成分未知，则中草药的主要成分或其主要的代谢物也可能作为替代的PK markers，只要它们具有合适的药代动力学性质。
依据这种思路，分别对三七［19］和复方丹参滴丸［20］中的PK markers进行了鉴定。三七中的活性成分为人参皂苷类化合物，按结构可以分为20(S)-原人参二醇类(ppd类)和20(S)-原人参三醇类(ppt类)。主要包括ppd类人参皂苷Ra
3
(GRa
3
)，Rb
1
(GRb
1
)，Rd(GRd)，和ppt类的人参皂苷Re
(GRe)、Rg
1
(GRg
1
)和三七皂苷R
1
(NGR
1
)。灌胃给予大鼠三七的水提物后，对这些皂苷的吸收、分布、代谢和排泄，以及结构-药代动力学关系进行了系统的体内外研究。结果表明，血浆中的GRa3，GRb1，GRd可作为表征三七水提物经口给药后合适的PK markers。而且这三种ppd类皂苷相对缓慢的胆汁排泄也决定了它们较长的体内驻留时间，所以它们作为PK markers也合理地反映出三七总皂苷的体内处置。然而，血浆中其它的皂苷类化合物或它们的主要代谢物，包括
GRe，GRg
1
，NGR
1
和主要代谢物compound-K等ppt类皂苷，都不能作为三七水提物的PK markers，主要因为它们全身暴露水平较低，剂量依赖性差。虽然这些ppt类皂苷的尿液排泄量大，但是较大的个体差异使尿液中的ppt类皂苷无法作为替代的PK markers。与大多数中草药类似，三七总皂苷在结肠中也会被肠道菌群代谢，但是那些去糖基化代谢物的全身暴露极低，对中草药整体的体内暴露贡献不大。随后的临床试验也证实，三七总皂苷在人体内的药代动力学行为与大鼠的非常相似，说明人血浆中的GRa3，GRb1和GRd也是合适的PK markers。
复方丹参滴丸由丹参、三七、冰片3味中药组成，收载于2005版中国药典。丹参是方中君药，其水提物的主要成分为丹参酚酸类物质，包括丹参素(TSL)、原儿茶醛(PCA)、丹参缩酚酸A(SAA)、丹参缩酚酸B(SAB)和丹参缩酚酸D( SAD)、迷迭香酸(RMA)和紫草酸(LSA)等。Liu等［20］对口服(吞服和舌下给药)复方丹参滴丸后丹参酚酸类成分的药代动力学进行了研究，并与静脉推注可注射的复方丹参注射液和TSL单体进行比较。结果表明，在剂量范围内，TSL在比格犬中的暴露程度(血浆AUC和C max)与给药剂量高度相关。给药后，TSL被胃肠道迅速吸收(t max=0.5h)，而且口服生物利用度适中(约40%)，符合复方丹参滴丸起效迅速的特点。大鼠整体药代动力学实验也表明，TSL的血浆半衰期与各个组织的半衰期相似，直接反映了TSL在体内的消除过程。基于TSL的这些药代动力学性质，他们认为血浆中的TSL可以作为口服复方丹参滴丸的合适的PK marker。而且临床研究还发现，不同给药方式下，TSL的尿液累积排泄量均与其血浆AUC密切相关。结合动物实验，可知TSL主要经肾排泄消除(＞60%)，肾脏中的TSL浓度也高于血浆和其
他组织。因此，尿中的TSL还可以作为替代的PK marker表征复方丹参滴丸在人体内的暴露情况。同时，研究者也指出，虽然复方丹参滴丸中还含有其他丹参酚酸类成分，但是口服给药后这些成分在比格犬和人血浆中的暴露极低，几乎接近甚至低于定量限。这也反映了中草药的特点，虽然中草药及其复方中成分众多，但是能够吸收入血，并达到一定暴露水平的成分相对有限，而具有合适的药代动力学性质，且能反映中草药整体在体内的暴露程度及驻留情况的成分(即PK markers)则更少。遗憾的是，该文并未对复方丹参滴丸中其他中草药(三七和冰片)的PK markers进行鉴定，否则可以提供更加完整的数据以评估复方丹参滴丸的体内暴露和处置情况。
在2009年的第九届全国药物和化学异物代谢学术会议上，“PK markers”概念的提出和实践也被认为是近年来中草药药代动力学领域中最重要的进展之一。“PK markers”的核心思想与FDA的观点是一致的，通过对中草药及其复方中药代动力学标记物进行鉴定，就能充分了解中草药中各个主要成分在体内的吸收和处置情况，从而评估中草药整体的体内暴露和药代动力学行为。值得一提的是，以三七总皂苷为例，其PK markers的药时曲线与矩量法整合的中草药多成分整体药时曲线十分相似，这也从另一侧面反映出以PK markers表征中草药整体的药代动力学特征的合理性及优越性。
2.4中草药有效成分的代谢和生物药剂学的研究FDA 《植物性药品指导原则》中还强调了植物药进行生物药剂学研究的重要性，如肠吸收试验、体内外相关性、或者体外透皮吸收研究等。20世纪末，在体或离体的动物模型、细胞模型和人体空肠灌流技术的发展，促进了生物药剂学分类系统(biopharmaceutics classification system，BCS)的建立。BCS为普通的口服药物固体速释制剂提供了豁免生物等效性评价的科学方法，并于2000年被FDA采用。2005年，Benet等［21］又首次提出生物药剂学药物处置分类系统(biopharmaceutics drug disposition classification system，BDDCS)，以期通过药物的BCS类型预测其体内处置过程，包括药物的消除途径、转运体对药物吸收和首过效应的影响、转运体-代谢酶相互作用等，并由药物的代谢情况反推其BCS的类型。随后，国际上众多学者和FDA专家对BDDCS进行了广泛讨论［22-23］，Benet等［24］最后建议将体内代谢程度大于90%，作为BCSⅠ类药物的补充分类标准，以扩大BCSⅠ类药物的范围，使这些不存在吸收问题的药物免做生物等效性或生物利用度试验。然而，国内对中草药活性成分的生物药剂学研究，在深度和广度上都与国外对化学药的研究存在较大差距，相关中草药活性成分的BCS数据十分缺乏，且多数未经过严格的实验验证。口服给药是中草药最主要的治疗方式，因此中草药的有效成分在胃肠道的吸收与代谢是其产生药理效应的关键。加强对中草药活性成分(如甘草酸［25］、淫羊藿苷［26］等)的肠吸收和体内代谢的研究，将有利于构建中草药活性成分的BCS和BDDCS数据库，预测中草药活性成分的口服吸收及体内处置，为确定中草药中真正的“有效成分”提供科学依据。
2.5中草药-化学药的药代动力学相互作用研究中草药和化学药联用时产生的药物相互作用已倍受关注。尤其当中草药与治疗窗很窄的化学药(如华法林等)联用时，可能会因为药代动力学相互作用而导致严重的不良反应。近年来，遗传药理学［27］和群体药代动力学-药效动力学(Pop PK-PD)［28］的方法也陆续应用于中草药-化学药的药代动力学相互作用的研究中。Pop PK-PD研究发现，贯叶连翘和人参能够显著改变华法林在健康者愿者中的口服清除率，银杏和生姜等对华法林的药代动力学影响不显著，但是这些中草药对华法林的药效学都没有直接的影响。这些研究对解释植物药与化学药联用时可能产生的相互作用有重要的临床意义。不过，该类研究往往偏重于观察中草药对化学药物的影响，而后者对前者的影响却鲜有报道。研究认为主要原因可能是(1)中草药成分复杂、效应多样，难以选择恰当的药代药效指标;(2)虽然中草药的组分繁多，但单一成分的活性一般较弱，体内暴露也较低，鲜有强烈而迅速的药效和毒性反应。在中草药-化学药的药代动力学相互作用研究中，还应特别注意中草药的剂量、疗程和给药方式的影响，因为许多文献报道的相互作用只在大剂量或长期用药的情况下发生。
3结语
中草药药代动力学研究的最终目标是为了保证药品的安全性和有效性，并为实现中草药现代化和国际化服务。虽然中草药或复方的化学复杂性和靶标不确定性增加了药代动力学评价的难度，但FDA已经认识到，在中草药新药的药代动力学和生物利用度评价中，药物的临床安全性和有效性才是首要的。在中草药的临床安全性和有效性经过确证的情况下，FDA对其药代动力学的要求就不再苛刻。FDA的这些观点非常适用于我国中医药的实际情况，因为中药理论的产生和发展皆离不开中药的临床实践，中药的临床用法、用量也均源于临床实践。所以，充分评估中草药整体在体内的暴露和处置才是中草药新药药代动力学评价的关键，而盲目追求以药代动力学参数来指导中药的临床用药并无过多的实际意义，但是新的尝试和探索仍值得鼓励。
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LI Guofu1，2，ZHAO Haoru1*，YANG Jin2*
(1.Department of pharmaceutics of Traditional Chinese Medicines，China Pharmaceutical University，Nanjing210009，China;
2.Key Lab of Drug Metabolism and Pharmacokinetics，China Pharmaceutical University，Nanjing210009，China)
［Abstract］In order to prove safety and efficacy，herbal medicines must undergo the rigorous scientific researches such as phar-macokinetic and bioavailability，before they are put on the market in the foreign countries.Botanical Drug Products promulgated by the US FDA could guide industry sponsors to develop herbal drugs，which was also an important reference for investigating Chinese herbal medicines.This paper reviews and discusses novel approaches for how to assess systemic exposure and pharmacokinetic of Chinese herbal medicines，which were in line with FDA guidance.This mainly focus on identifying pharmacokinetic markers of botanical prod-ucts，integral pharmacokinetic study of multiple components，Biopharmaceutics drug disposition classification system，and population pharmacokinetic-pharmacodynamic study in herb-drug interaction.
［Key words］pharmacokinetics of Chinese herbal medicines;statistical momen;pharmacokinetic markers;biopharmaceutics drug disposition classification system;herb-drug interaction
doi:10．4268/cjcmm20110526
［责任编辑马超一］
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天然产物化学 论文（设计）题目：人参化学成分及生物活性的研究进展 学院：化学与化工学院 专业：化学 班级： 学号： 学生姓名： 2013年11 月22 日
目录 摘要 ..................................................................................................................................... I 第一章前言 (2) 第二章人参的化学成分及药理作用 (2) 2.1人参皂苷 (2) 2.1.1人参皂苷的分类 (3) 2.1.2人参皂苷的药理作用 (6) 2.2脂溶性性成分 (8) 2.2.1脂溶性成分的抗菌作用 (8) 2.2.2脂溶性成分的抗肿瘤作用 (9) 2.3多糖类物质 (9) 2.3.1人参多糖类物质的调节免疫作用 (9) 2.3.2人参多糖类物质的降血糖作用 (10) 2.3.2人参多糖类物质的抗肿瘤作用 (10) 第三章结语 (11) 参考文献 (12)
人参化学成分及生物活性的研究进展 摘要 现代研究证明，人参可增进食欲、强心、抗疲劳、抗衰老、抗肿瘤，治贫血、神经衰弱等症。本文对人参化学成分及人参的药理研究的新进展给予综述并对人参的研究作简要展望 关键词：人参，化学成分，药理作用
第一章前言 中药人参是五加科人参，属植物人参的干燥根，是一种名贵药材，同样为一种比较常见的药物。经中医临床验证表明人参的主要功效包括有补脾益肺、大补元气、生津安神益智等。临床上人参能够对诸多疾病均能够产生良好的防治效果，特别是对人体滋补强壮作用更加的明显。并且它的化学成分相对较为复杂，具有广泛的生物活性，药理作用相对独特，由于现代分离以及分析技术得到了突飞猛进的发展，人参的化学成分的研究也获得了进一步的进展。目前人们对其药理活性广泛关注，本文针对其化学成分和药理活性展开论述，从而为今后的临床研究提供参考。 第二章人参的化学成分及药理作用 人参的现代研究已有一百多年的历史,这期间对人参的研究大多采用粗制剂或总皂贰成分，固然是由于人参有效成分的含量低和纯化困难，还由于对人参有效成分及其药理作用的多样性认识不足。至今，已阐明的人参化学成分包括皂苷、糖类、蛋白质、多肤、氨基酸、有机酸、维生素、脂溶性成分和其它成分【1】。其中，皂苷被公认为是人参的主要的有效成分之一。 2.1人参皂苷 皂苷是广泛存在于植物中的一类复杂的有机化合物，这类化合物因具有较大的表面活性，在水中震荡或加热时可以产生胶状溶液和泡沫，因而得名皂苷。人参皂苷为人参属植物中主要活性成分，是由皂苷元和糖相连构成的糖苷类化合物，人参中人参皂苷的含量约占人参干重的4%左右。人参皂苷为白色无定形粉末或无色针状结晶，味微甘苦，具有较强的吸湿性。极性大的人参皂苷易溶于水、甲醇、乙醇，可溶于正丁醇、醋酸和
附件1 中药新药临床研究一般原则 一、概述 依据《药品注册管理办法》,为体现中医药特色,遵循中医药研究规律,继承传统,鼓励创新,进一步提高中药新药临床试验的水平与质量,推动中药新药的研究与发展,特制定本指导原则。 本指导原则就是为中药新药临床试验的设计、实施与评价提供一般性方法学指导。 本指导原则就是在2002年《中药新药临床研究指导原则(试行)》的基础上,基于中药新药临床试验现状,结合近年来中医药学、现代医学、临床流行病学、医学统计学等的新进展,参考国内外相关指导原则而制定。 本指导原则强调中药新药的临床试验需符合伦理学原则,充分保护受试者的安全;强调中药新药临床试验就是以研究药物的临床价值为目标;强调在启动临床试验时,根据药物的潜在临床作用制定整体临床试验计划的重要性;强调临床试验过程应具有逻辑性,应重视早期探索性研究,不同阶段的各项临床试验应具有明确、具体的试验目的;强调临床试验过程中应重视获取的阶段性研究数据,不断地进行风险/受益评估,及时调整下一步研究计划,
以降低研发风险。 本指导原则强调客观地评价中药新药的临床疗效及其特点,确证性临床试验有效性应以临床结局指标或公认的替代指标进行评价。强调重视中药新药的安全性研究,修订了心、肝、肾重要脏器安全性评价的具体要求,对于长期治疗不危及生命疾病的药物需延长疗程进行安全性研究。明确了中药新药开展风险/受益评估的要求、风险/受益评估的原则以及临床价值在风险/受益评估中的重要性。 本指导原则强调临床试验设计与实施过程中的质量控制,列出了需要关注的影响临床试验质量的常见因素,提出了中药新药临床试验用安慰剂研制的要求。 需要说明的就是,本指导原则旨在提供一般性方法学指导,不排斥其她科学方法的合理应用。申请人如果能够以充分的证据说明本指导原则以外的方法具备科学性与合理性,同样可以获得认可。申请人还应关注疾病诊断、治疗方法的不断进步,药品注册相关法规的修订完善,在临床试验设计与实施过程中作出相应的调整。 二、伦理学及受试者的保护 尊重、保护受试者的权益、安全与健康就是临床试验伦理学的基本原则。 中药新药临床试验的设计与实施应符合《赫尔辛基宣言》等
中药新药研究开发的思路 发表时间：2012-12-29T10:27:03.390Z 来源：《中外健康文摘》2012年第40期供稿作者：籍艳秋 [导读] 重视中药新药新释药系统（drug delivery system DDS）的研究和海洋药物及中药非处方药的研究开发。籍艳秋 (吉林省四平市中医医院 136000) 一从古方、验方研究开发中药新药 古方、验方通常是千百年来临床经验总结，许多方剂疗效确切，这是我国的优势，是新药研究的前提。从临床、药理证明青黛是治疗慢性粒细胞白血病“当归芦荟丸”的有效单味药，从中分得有效成分靛玉红，再经过结构改造合成了异靛甲，其疗效更高，毒性更小。陈竺教授等对民间用于治疗淋巴结核、皮肤癌等有效的验方（含砒霜、轻粉、蟾酥）逐一筛选，从复方到单味中药砒霜，又到化学纯三氧化二砷，终于研制成功“以毒攻毒”的“癌灵一号”注射液，创造了白血病治疗的临床奇迹。 二加强天然产物活性成分研究，从中寻找一类新药 1805年从阿片中分离出吗啡标志着单体化合物作为新药来源时期开始。近年来，从天然产物中研究开发新药，最引人瞩目的成果当算紫杉醇，1992年批准上市，作为治疗卵巢癌的首选药物。近70年来，我国先后研制出70余种高特新药广泛应用于临床，其中，两个举世公认的具有划时代意义的麻黄素和青蒿素，都是从我国常用中药发掘出来的。对天然药物进行深入的化学与生理活性的研究，从而发现临床上有用的原型药物，存在这极大的机遇，发现具有开发前景的新类型结构化合物作为先导化合物，经结构修饰和改造，寻找疗效更高、结构更为简单，并且便于大生产的、安全有效的候选化合物，再经临床用药一半来自天然产物及其衍生物。如吗啡研究发展了异喹啉生物碱的研究，导致了镇痛药杜冷丁的发现。我国学者从实践中总结了宝贵的经验，归纳上升到理论：①生物同行基取代说。②活性成分相结合。③受体假说。④药物潜伏化。⑤中草药有效化学成分配位化学学说，并获得一些成果。总之，从以上多种途径拓展了由中草药有效成分创新的广阔领域，成功率高。它是当今摆脱我国西药研究以仿制为主的被动局面的出路所在。此外，有关近代生物转化和生物合成理论和技术，也应认真汲取，以开阔新药研制思路。 三新药的二次开发 对过去研究方面得出的一些不太成熟的成果进行系统的学习和总结，选择有潜力的苗头进行二次开发。从分离出混合组分作为药物的可以进一步把各个单体分开，分别检验其疗效，然后或者单用，或者用化学单体组方。如抗感染的双黄连和抗风湿性关节炎的白芍总甙。又如最近报道的常用中药黄芪通过系统成分分析，从黄芪总皂甙分离出21种成分，其中黄芪总甙Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ治疗心力衰竭有效，以黄芪皂甙Ⅳ疗效最佳，可能成为新型的非洋地黄类强心药物。又据最近消息，美、韩从高丽参发现一种全新成分人参甙Rf，可能成为新型非成瘾性高效止剂。 四将生物技术应用于中药新药的研究 应用生物技术特别是基因工程，对于开发新药有重要的指导意义。中药化学成分代谢关键酶的基因调控，可以大大增加有效成分的含量，在研制开发中药新药的过程中，对活性成分的分离纯化，构效关系的研究，定向诱导有效活性成分的生成，新剂型、新工艺的研制等都可以应用生物技术。 五加强中药有效部位研究，提高中药新药研制水平 中药有效部位研究，可为相关学科的融合渗透提供新的增长点和新领域，创造了有中国特色的新中医药学。中医临床用药的主要形式是中药复方，它是中医理法方药的具体运用，体现了中医治疗重视扶正祛邪，标本兼治等整体观、系统论和辩证施治的法则，是多系统、多靶点和多层次发挥全方位药效作用的治疗方法，所有这些都非单一成分所能概括达到的。根据中医理论和临床经验，开发中药复方的有效部位能较好地显示这种优势和特色。因为复方药效不仅与药效物质或药效物质群有关，而且与辅助成分有关。因此越来越多的人开始进行所谓的多模式、多指标控制体系的研究工作。化学模式识别被认为是比较理想的方法之一，用化学计量学的方法关联化学数据阵与药效数据阵，确定可用于复方质量控制的模式，并对未知样本进行识别。直接试验设计方法应用于中药复方全方筛选、优化研究取得了可喜的成果；直接试验设计运用蒙托克洛方法，在规定的实验域内随机模拟取点，结合药效试验，经分析、整合、比较、评价等操作，最终确定“最优”复方。确定复方有效部位，探头有效部位的主次（即有效部位的君、臣、佐、使），建立复方量效关系，对有效部位中主要药效物质群的研究是中药复方化学研究的重点，也是探明中药复方配伍规律、药效作用机制的基础。只有这样才能不断推出组方合理、工艺先进、高效安全、体现中医药特色的中药新药，推动中药走向全世界。 六测试分析方法的现代化是提高中药新药研制水平的保证 长期以来检测中药及其制剂是以TLC、HPLCS等为主，这些手段所提供的参数，如RF值，TR值等都不是绝对的，而是仪器设备依存的；作为标准参数，尚存在一定困难。从分析仪器发展的趋势来看，联用技术将会逐渐替代独立的分离和分析仪器。气质联用（GC/MC）或气相色谱、傅里叶变换红外光谱连用（GC/FTIR）或气相色谱、傅里叶变换红外光谱、质谱联用（GC/FTIR/MS）用于中药挥发性样品分析。电喷雾（ESI）或离子喷雾技术以及近期发展起来的大气压离子化技术能够把极性强、不挥发和热不稳定的化学成分的离子从溶液中蒸发出来，进行质谱分析，从指纹鉴定的角度来看它是远较色谱优越，如质荷比，是一个物理参数，不会受仪器和实验条件不同变化，容易建立标准谱图库；质谱仪提供的分子量是指示成分化学属性的重要参数；对于一些非极性成分可以应用大气压化学电离(APCI)。除上述优点外，还提供液相色谱质谱（LC/MS）以及液相色谱质谱质谱（LC/MS/MS）联用技术，亦可与新兴的分离技术如毛心血管电泳（CE）相结合，使成分分离的能力大大提高；CE/MS和CE/MS/MS是研究中药复杂体系，尤其是复方的有力工具。此外超临界色谱（SFC）和高速逆流色谱（HSCCC）在中药分析中颇为有用。 上述的高新科技仪器无疑会在中药研究和质量分析方面产生突破性的冲击，这些高效率和高信息量的分析方法将不可避免地成为质量分析方法的主流。 七制剂工艺现代新技术新方法的应用 如微波萃取、超临界萃取、液滴逆流萃取、超声波萃取等和分离技术中的层离技术、大孔吸附技术、凝胶分子筛选技术，模分离技术、超速离心技术等，以及干燥技术的喷雾干燥，冷冻干燥等。此外，尚有新辅料、固体分散技术和β—环糊精包合等技术的应用。八其他 重视中药新药新释药系统（drug delivery system DDS）的研究和海洋药物及中药非处方药的研究开发。
博落回化学成分的研究进展 【摘要】博洛回(Macleaya cordata(Willd.) R. B)为罂粟科多年生草本植物根茎、叶、果均含多种生物碱,对治疗多种炎症有效,所含生物碱也可抑制肿瘤细胞。我国博落回野生资源丰富,利用博落回开发新的产品将有广阔的市场前景。本文综述了博洛回属植物的化学成分研究现状。 【关键词】博落回；化学成分；研究进展 Research Progress on al constituents of Macleaya cordata [Abstract] Macleayacordata(Willd as the Papaveraceae perennial herbrhizome,leaf,fruitcontains many kinds of alkaloids, effective for the treatment of various inflammatory, alkaloid can inhibit tumor cell. Our Macleaya rich wildlife resources, utilization of Macleaya develop new products will have broad market prospects. Reviews the research status of bolo belongs to the chemical constituents of the plants [Key words] Macleayordata；Research Progress；chemical composition 博落回属植物概述植物型抗菌产品因其无污染和无残留等独特的药物功能,逐渐成为潜力较大的抗生素替代品之一。博落回为罂粟科博落回属植物博落回(Macleaya cordata(W illd.)R.B)的果实,具有清热解毒和杀虫止痒之功效,临床上可用于治疗阴道炎、肺炎、皮肤病和肝炎等,并具抗肿作用。 1 主要化学成分 1.1 化学成分分布 通过对博落回的研究发现其主要要用成分存在于根及及全草中，其中：根含有血根碱（arine），白屈菜红碱（chelerythrine），原阿片碱（protopine），α-
附件1 证候类中药新药临床研究技术指导原则 证候（简称证）是对疾病（泛指非健康）发展到一定阶段的病因、病性、病位及病势等的高度概括，具体表现为一组有内在联系的症状和体征，是中医临床诊断和治疗的依据。为了更好地传承和发扬中医药特色和优势，国家药品监督管理局根据药品注册相关法规，特制定《证候类中药新药临床研究技术指导原则》（以下简称《指导原则》）。 证候类中药新药是指主治为证候的中药复方制剂新药。《指导原则》旨在为证候类中药新药临床试验的开展和有效性、安全性评价提供基础性指导，其正文内容中的每一个原则性要求都可以随着后续研究的不断深入，进一步丰富和发展为更详实具体的技术标准。 一、证候类中药新药的处方来源及基本要求 证候类中药新药的处方应来源于临床实践，符合中医药理论，体现理、法、方、药相一致的原则。证候类中药新药申请临床试验应有充分的人用历史证明性文献材料，包括处方来源、组方合理性、临床应用情况（包括提供临床实践完善处方的演变过程）、功能主治、用法用量等相关内容。如拟开发的证候类中药新药是来源于中医临床经验的积累，针对临床常见基本证候的，应提供相关证明；如是源于医案中对比分析研究所发现的相对成
熟有效的处方，应提供典型医案和系列医案；如具有一定临床研究基础且有相应数据证明的成熟有效的处方，应提供相关临床研究总结报告，该总结报告应明确具体中医证候、疗效特点和安全性信息；如是源于国家科技立项的临床研究成果，应提供临床研究部分的总结资料及相关的成果鉴定材料。 证候类中药新药立项开发时，应注意评估与已上市同类药品的临床价值差异，以明确其是否具备临床开发价值。 二、证候类中药新药的临床定位 证候类中药新药临床应定位于消除、改善或控制具有内在关联性的一组疾病的主要临床症状、体征等，也可定位于通过证候改善达到疾病治疗等目的。 三、证候类中药新药的证候诊断 拟开发新药的中医证候确定应有与之相关的临床实践基础，并应遵循中医药理论。 中医证候诊断标准可以参照有关国家标准、行业标准或团体标准等进行制定，如无适用的诊断标准，可自行制定并经专家论证达成共识。证候诊断构成要素可采用定性或半定量方式，或主次症的方法，鼓励制定具有中医特色的证候诊断量表，并可根据具体研究内容辅以客观诊断指标。 四、证候类中药新药的基本研究思路及试验设计 （一）基本研究思路 证候类中药新药临床研究可有多种模式，如单纯中医证候研究模式、中医病证结合研究模式或中医证统西医病的研究模式，
中药新药研发-方法 2010-03-10 08:23 研究方法 中药新药开发主要采用“临床-实验室-临床”的模式。中药新药的立项选题应在中医理论和临床疗效的基础上，进行两个调研查新，即学术领域和市场领域的调查。通过广泛搜寻文献资料、中药品种及医疗科技信息等，调查哪些病证临床上缺少有效药物，该病证近几年国内外研究动态与发展趋势，中、西医对该病证的观点与常用药物，各种药物何优缺点，疗效有何评价，其品种、规格、价格方面的需求等内容。另外，该病证的发病是否属于多发病、常见病等也是决定中药新药研发成败的前期因素之一。 现行《药品注册管理办法》中涉及中药新药研究开发和注册审评审批内容的部分，主要包括正文、附件一、附件四以及配套制定的《中药注册管理补充规定》等，此版《药品注册管理办法》强调了中药新药研发立题的基本要求。 立项选题瞄准国家急需发展的重点研究领域，比如，心脑血管病、肿瘤、肝炎、艾滋病、调节功能紊乱、急性热病等。充分考虑其有效性、安全性及生产成本。与其他同类药物相对比，药效学要有自己的特点，药理活性强或者作用机制新，尽量选择低毒或无毒的药物，对于针对艾滋病或肿瘤的药物可选用毒性药，以避免低水平重复。新药最终要上市，最终对象是患者，如果患者经济上承受不了，厂家的效益避免受影响，因此，选择新药研发品种必定要考察生产的成本以及市场的大小，评估药品的销售价格及患者人群的大小，针对患者人数众多的如肝炎、糖尿病、肿瘤等疾病开发新药，市场和效益必定会好一些。正如南方医药经济研究所广州时每医药信息有限公司副总经理张步泳26日在第八届科博会2005中国国际医药高峰论坛上所说，进行新药研发的市场筛选，就要做好待研发产品的市场吸引力分析、市场竞争力分析、主要竞争对手分析、广义消费者调查、新药研发的市场筛选策略。 新药开发要以解决临床需求为首要目的解决临床需求的考虑主要包括：明确拟解决的治疗问题，确定临床定位和具体适应证，就有效性和安全性方面进行全面考察并与现有治疗方法进行综合比较等。以临床为导向设计新药的整体研究包括处方、工艺的筛选确定，药效学与毒理学研究以及临床试验方案的设计和实中药新药研发，要广泛引进各种新技术和方法。
研究中药复方中的有效成分 中药复方是中医药发展的宝贵结晶，但由于其药物组成较复杂、药效作用机制较难测定，所以如何科学、合理地鉴定中药复方的有效成分也就成了一道难题，也在一定程度上制约着中医的发展。随着科学技术地不断进步，色谱检测、血清成分分析等一系列技术的出现也使得中药复方药理学的神秘面纱得以揭露，也使得中医药向着科学化、微观化、综合化方向发展，为中医深入研究打下了坚实而稳健的基础。 标签：中药复方；有效成分；鉴定方法 中药复方是指处方中含有两位或者两位以上中药材，一般来讲中药复方均有固定的搭配方法和治疗方向，甚至连如何制药和服药都有相关要求。一直一来中药复方都以其显著的药效、稳健的治疗机制、低伤害性的治疗手段受到全世界医学工作者的关注。但由于中药复方一般均为经验用药，药材中含数几种甚至十几种有效成分，为了确切地掌握这些有效成分的药理作用机制以及用药量，科学、合理、有效地对中药复方有效成分进行鉴定就显得十分必要和紧要。本文就以中药复方的有效成分的药用机制和检测方法为论点进行综述，现报道如下。 1单体药材中的有效成分作用 中药材中所含有的药物成分并非都对疾病有治疗作用，一些药物是含量较高的成分起到治疗作用，而一些药物则是含量较低的成分起到治疗作用。所以明确中药成分的药理作用机制以及用药量，可以优化中药复方的组药结构，减少非必要成分对患者机体的伤害，同时也为中药有效成分的提炼、制药、使用指明了方向。单体药材是中药复方的组成基础，所以了解单体药材中的有效成分、作用机制以及用药量是研究中药复方有效成分的基础。如根据梁鑫淼[1]等人的研究资料显示，以四逆汤为研究对象，采用正交实验法对复方药物中有效成分进行检测。结果发现：四逆汤之所以能够有效治疗心急缺血，有强心、止休、回阳的功效，主要因为其中所含有的三种有效成分：甘草酸粗品、干姜挥发油、附子生物碱。对超氧化物歧化酶、丙二醛、乳酸的作用效果附子生物碱强于干姜挥发油强于甘草酸粗品，三种成分的最佳用药比例为1:1:1。附子生物碱是附子单体的主要成分，干姜挥发油是干姜单体的主要成分，甘草酸粗品是炙甘草单体的主要成分，以附子生物碱为主要治疗机制，甘草酸粗品、干姜挥发油起到辅助、增进功效，三者缺一不可。由此可以看出单体中主要有效成分对中药复方药理作用的影响。 2复方合制后药物作用 除了上述四逆汤以主要单体药材的主含量成分为主要的治疗药物，一些中药复方在制药过程生成新成分进而可起到治疗作用。如武孔云[2]等人的研究资料显示，以生脉散为研究对象，主含人参、麦冬、五味子，采用标准制药过程，并对生脉散汤做色谱分析。结果显示：汤剂中含有大量5-HMF（5-羟甲基-2-糠醛），这是原单体药物中所没有的，5-HMF具有软化血管、提升血压流速、清理血质
中药新药药效学研究指南 1、中药新药一般药理学研究 (2) 2、中药新药药效学研究基本要求 (2) 3、治疗胸痹心痛证中药的药效学研究 (4) 4、治疗高血压中药的药效学研究 (5) 5、治疗外感热证中药的药效学研究 (6) 6、治疗慢性咽炎中药的药效学研究 (7) 7、治疗慢性支气管炎中药的药效学研究 (8) 8、治疗慢性肺源性心脏病中药的药效学研究 (9) 9、治疗寒湿困脾、湿热蕴脾证中药的药效学研究 (10) 10、治疗泄泻中药的药效学研究 (10) 11、治疗胃脘痛中药的药效学研究 (11) 12、治疗消化性溃疡中药的药效学研究 (12) 13、治疗吐血、黑便中药的药效学研究 (13) 14、治疗胆囊炎、胆石症中药的药效学研究 (14) 15、补肾壮阳中药的药效学研究 (15) 16、治疗痛经中药的药效学研究 (15) 17、治疗女性生殖系统炎症中药的药效学研究 (16) 18、治疗水肿证（急性肾炎）中药的药效学研究 (17) 19、治疗急性肾功能衰竭中药的药效学研究 (17) 20、治疗外科疮疡中药的药效学研究 (18) 21、治疗腰腿痛中药的药效学研究 (19) 22、治疗痹证中药的药效学研究 (20) 23、治疗血虚证中药的药效学研究 (21) 24、抗疟中药的药效学研究 (22) 25、治疗恶性肿瘤中药的药效学研究 (22) 26、治疗视网膜静脉阻塞中药的药效学研究 (24) 27、治疗厥脱证中药的药效学研究 (25) 28、治疗中风中药的药效学研究 (26) 29、治疗风温肺热证中药的药效学研究 (28) 30、治疗支气管哮喘中药的药效学研究 (29) 31、治疗脾虚证中药的药效学研究 (29) 32、治疗肝郁脾虚证中药的药效学研究 (30) 33、治疗肝胃不和证中药的药效学研究 (31) 34、治疗胃热证、胃阴虚证中药的药效学研究 (31) 35、治疗痞满证中药的药效学研究 (32) 36、治疗肝炎中药的药效学研究 (32) 37、治疗消渴证（糖尿病）中药的药效学研究 (33) 38、安胎保婴中药的药效学研究 (34) 39、调经中药的药效学研究 (35) 40、治疗淋证（泌尿系感染）中药的药效学研究 (36) 41、治疗慢性肾炎中药的药效学研究 (37)
附件 中药新药治疗流行性感冒临床研究 技术指导原则 一、概述 流行性感冒（Influenza）简称流感，是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，发病率高，传染性强，容易引起暴发流行或大流行。临床特点是起病急，表现为发热、乏力、全身肌肉酸痛，可有鼻塞、流涕和喷嚏等症状。 流感病毒可分为甲（A）、乙（B）、丙（C）三型，其中甲型流感病毒容易发生变异，为人类流感的主要病原，常引起大流行和中小流行。乙型流感病毒变异较少，可引起暴发或小流行。丙型流感病毒较稳定，常引起散发病例。流感具有一定的季节性，我国北方地区流行高峰一般发生在冬春季；而南方地区可全年流行，以冬春季和夏季为流行高发季节。本指导原则主要针对季节性甲型流感、乙型流感为主的药物研发和试验设计，对丙型流感也可参照实施。 根据流行性感冒的发病特点和临床表现，与中医学医籍中记载的“时行感冒”“风温”“时疫”等近似，病因以时邪疫毒为主，常挟有时令六淫之邪“合邪”为患；病机为邪袭卫表，肺失宣降。临 —1—
床上常见的证候类型有风热犯卫证、风寒束表证、表寒里热证、湿热壅滞证等。 本指导原则是用于指导中药新药治疗流感的临床试验设计、实施和总结中的一般性原则，不能代替研究者的临床实践。由于不同年份或地域流行的流感病毒类型可能不同，流感病毒也可能出现变异，临床表现、证候类型、治则治法等各有不同。因此，临床试验应根据法规与技术要求，结合研究药物的临床背景情况、处方来源、立题依据、组方特点、临床定位以及非临床研究结果，确定临床试验目的，并在非临床研究结果基础上，结合学科进展以及临床实际，遵照药物临床试验质量管理规范要求，以科学的精神、严谨的态度，合理制定临床试验方案，以确保能够评价试验药物的安全性、有效性。 需要特别说明的是，本指导原则中所指流感仅包括自然情况下发生的，病因未明确者不列入本指导原则范围。同时，研究者要提供证明研究期间属地发生流感流行的依据，如辖区地（市）级以上疾病预防控制中心（CDC）提供的能证实本地发生流感流行的证明性材料，材料应载明研究期间属地流感流行的强度与流感毒株类型构成，以说明受试者属地流感流行的真实性。 本指导原则所提出的要求，只是药品监管部门目前较为一致的看法和认识，具有阶段性的特点；除了药品监管法规和技术要求中所规定的，不要求必须强制执行。采用本指导原则以外的方 —2—
摘要 中药以其独特的理论体系为我国民众的健康、为民族医药的发展做出了不可磨灭的贡献。随着相关科学技术的发展，测定中药有效成分含量的方法得到了改进，本文综述了中成药国内外情况和常用的中成药有效成分含量测定方法。重点介绍薄层扫描法(TLCS)，薄层扫描法将以其高效优势和多种检测方法在中成药有效成分含量测定的研究中发挥重要作用。展望中成药中有效成分含量测定的未来。 关键词：中成药，有效成分，含量测定，薄层扫描法，发展 目录 一、中成药在国内外情况 5 （一）国外中成药情况 5 （二）国内中成药情况 5 二、中成药有效成分含量测定检测方法 6 （一）化学定量法 6 （二）比色法 6 （三）紫外分光光度法 6 （四）红外光谱法7 （五）柱层析或纸层析一紫外分光光度法7 （六）气相色谱法7 （七）薄层扫描法7 （八）高效液相色谱法7 三、薄层扫描法。8 （一）薄层扫描法原理和特点8 （二）中成药中黄芩的功效和测定分析方法8 （三）测定中成药中黄芩含量实验8 四、中成药有效成分含量测定的发展9 五、结束语9 六、参考文献9 引言 中药是我国传统防治疾病的重要武器，千百年来，在我国人民的健康生活中发挥着重大的作用。随着现代科学技术的发展，传统中药也面临着现代化的问题。近年来，全世界对中药的认识也逐渐加深，开始重视，这表明中药国际市场的快速发展时期已经来临。当前，中药要进入世界市场，实现中药现代化，首当其冲是其质量的控制，而含量测定是质量控制最关键的部分。中成药在剂型、品种、产量及应用范围等方面均有迅速的发展。1985年版《中国药典》中收载达207个，为使中成药的内在质量具有客观的评价方法,逐步制订切实可行的质量指标,我国药学工作者在这方面做了不少工作，到2010年版《中国药典》中共收载中成药标准1069个品种，新增各项鉴别2165项，其中显微鉴别259项、簿层色谱鉴别1818项、液相色谱鉴别25项、气相色谱鉴别9项等，2010年版《中国药典》大幅度增加收载品种和检测项目，能多药物多成分检测，更标准科学有效等等。
1、简述在中药新药制备工艺研究中，剂型选择的一般原则（10） 中药剂型的选择应全面考虑与药品安全性、有效性、质量可控性以及方便性等相关的各种因素。一般原则是“三效、三小、五方便”，即“高效、速效、长效”，“剂量小、毒性小、副作用小”和“生产方便、运输方便、贮藏方便、携带方便、使用方便”。（1）根据医疗防治的需要（2）根据药物及其有效成分的性质（3）根据处方规定的日服剂量（4）根据药物生物药剂学和药物动力学特征（5）根据工厂技术水平和生产条件。 2、试述在中药复方制剂的新药研究中，制剂处方的设计与成型工艺研究（15） 制剂处方设计 制剂处方设计是根据半成品性质、剂型特点、临床要求、给药途径等筛选适宜的辅料及确定制剂处方的过程。原则上，应首先研究与制剂成型性、稳定性有关的原辅料的物理化学性质及其影响因素，然后根据在不同剂型中各辅料作用的特点，建立相应的评价指标与方法，有针对性地筛选辅料的种类与用量。制剂处方量应以1000个制剂单位（片、粒、克、毫升等）计，并写出辅料名称及用量，明确制剂分剂量与使用量确定的依据。最终应提供包括选择辅料的目的、试验方法、结果（数据）与结论等在内的研究资料。 制剂成型工艺研究 制剂成型工艺是将半成品与辅料进行加工处理，制成剂型并形成最终产品的过程。一般应根据物料特性，通过试验选用先进的成型工艺路线。处理好与制剂处方设计间的关系，筛选各工序合理的物料加工方法与方式，应用相应的先进成型设备，选用适宜的成品内包装材料。提供详细的成型工艺流程各工序技术条件试验依据等资料。 3、试述在中药复方制剂的新药研究中，提取工艺路线的选择及合理性（15） 复方药物的有效组分可能是大分子或是小分子，这些物质的物理性质、化学性质，直接影响制剂有效成分的提取分离工艺技术条件的设计和优选。提取工艺的路线设计是根据处方的中医理论基础、功能主治和化学成分。设计中要注意处方的君臣佐使。中药成分复杂、药效各异，组成复方并非药物简单相加，因此对复方中药一般应复方提取。在工艺设计前应根据方剂的功能、主治，通过文献资料的查阅，分析每味中药的有效成分与药理作用；结合临床要求与新药类别、所含有效成分或有效部位及其理化性质；再根据提取原理与预试验结果，选择适宜的提取方法，设计合理的工艺路线，并应提供设计依据。 在提取工艺路线初步确定后，应充分考虑可能影响提取效果的因素，进行科学、合理的试验设计，采用准确、简便、具代表性、可量化的综合性评价指标与方法，优选合理的提取工艺技术条件。在有成熟的相同技术条件可借鉴时，也可通过提供相关文献资料，作为制订合理的工艺技术条件的依据。合理的提取工艺，应达到同类研究先进水平（提供相应文献资料）。 4、论述在中药新药制备工艺研究中，剂型对功效的影响（30） 药物剂型是使用药物的必要形式，而药物又是通过其剂型发挥作用的。药物剂型多种多样，但无论是那一种剂型，不仅仅需要根据不同的疾病，不同的用药部位来选用，而且还要考虑到对人体的安全、有效、稳定、准确、方便。目前各种新剂型不断涌现，如植入剂、贴剂、
中药新药临床研究有效性的评价 关键词：中药新药临床研究有效评价点击次数：发表于：2008-12-03 00:00 来源：中国临床试验与研究网 中药新药临床研究有效性的评价 安红梅季光(上海中医药大学附属龙华医院) 摘要：中药新药临床研究的复杂性要求有一个客观的评价过程，以确认整个研究方案设计与实施过程的规范与质量，从而判断研究结果的科学性。在此过程中要重视中医药特色，体现中医药各学科差异，同时结合临床流行病学、循证医学及相关交叉学科的方法来进一步提高现有的研究、评价水平。 关键词：中药新药临床研究有效性评价 1．中药新药临床研究的特点 中药新药的临床研究与中医药学自身发展和特点是分不开的，中医临床实践经历了临床个案总结、经验总结、临床回顾总结、临床对照试验、临床随机对照试验等发展过程，但由于中医临床研究起步较晚，中医基础理论研究迟滞不前，其临床研究整体水平是不高的。虽然近年研究促进了中医辨证论治的客观化、标准化、规范化的发展，但涉及中医证侯疗效的客观评价方法没有全面建立，以及辨证论治、中药组方的灵活性及其组方内在组分相互作用的复杂性以及因制剂工艺不同而发生的作用变化等，使中医药临床研究的复杂性增加。加之中药新药临床研究要求相对稳定，其一个固定不变的方药，很难切中临床多种多样、千变万化的病证。中药治疗疾病不仅有量效关系，更注重证效关系，根据不同的兼证而加减，从某种程度上来讲，这些都增大了中药临床试验有效性研究、评价的难度。 但临床疗效总归是衡量新药的金指标。根据中药新药临床研究内容，其有效性的评价主要包括两个方面：药物临床试验结果是否真实可靠，是否确有疗效，其疗效的特色之处；产生此疗效临床试验方案、试验过程的各个方面是否科学、规范，以及此疗效评价的方法是否科学合理，此试验对某一学科临床试验的规范和发展是否起到借鉴作用等。因而其研究和评价是相互关联的，贯穿在新药临床研究的每一个步骤中。 2．临床试验设计前的综合评价 中药新药研究选题来源一般是经验方、医院中药制剂或长期的科学实验方。其治疗所起左右因处方不同而异，对新药处方进行评价，以传统的理论及用药原则为标准，强调突出中医药特色，以发展创新为标准，抑制“同类方”及低水平重复，在理论标准(理法方药、君臣佐使、传统理论的发展等)的基础上结合既往的科学实验及临床研究等大量实践(如组方治则
摘要回顾了中药新药国内外研究开发现状：从加强天然产物活性成分研究，从古方、验方研究开发新药，加强有效部位的研究，尤其是对复方有效部位中主要药效物质或者主要药效物质群的研究，应用生物技术开发中药新药，测试分析方法的现代化，中药新药制剂工艺的现代化，以及中药新药新释药系统的研究等诸方面论述了面向21世纪中药新药研究开发思路与方法。关键词中药新药研究开发现状方法21世纪将是科学技术发展突飞猛进的时代，科学发展的综合化，技术发展的高新化以及高新科技的产业化是21世纪科学技术发展的主要特征，这一趋势将在新药研究开发中得到充分的体现。本文试论世纪之交中药新药研究开发现状及思考，以期加快中药新药创新的步伐。一、现状美国辉瑞公司生产治疗男性勃起功能障碍的药物——“伟哥”，一些乐观的预测甚至认为它年销售额能达到创纪录的110亿美元。伟哥自1998年3月获美国FDA批准以来，风靡世界，说明新药可获取几乎是无限的高额利润。即使深知一类创新药在发达国家耗时10～12年，耗资2亿美元以上，且高风险，世界各大跨国公司仍然投入其年营业额的15%～20%研究开发新药［1，2］。中药研究开发是国际热门课题：国际市场每年药用植物及制品(包括保健品等)的交易额超过300亿美元。日本是较重视中药研究开发的国家，年销售额达1500亿日元。美国国会1994年批准了把草药列为《饮食补充剂》的法案之后，1997年又制定了“植物药在美批准法”(草案)，不再要求草药产品是已知结构的单体纯品，而可以是成分固定、疗效稳定、安全可靠的复方混合制剂。德国在欧洲是传统药年销售额最大国家，达22亿美元［2］。德国DrSchwabe生产的银杏叶提取物制剂Tebonine(促进脑血管循环)年销售额超过1亿美元，银杏叶及其制剂仅在欧洲市场年销售额就达几亿美元；德国宝灵家大药厂则是新型植化产品的主要开发者，开发喜树碱系列、莨菪胺类和育享宾等产品；其它德国公司还在开发山梗菜碱(可帮助戒烟)以及一种可用于合成抗抑郁药和抗老年痴呆症新药的中间体“槟榔碱”。在东亚国家中印度植物中开发出若干种有药用价值的新成分，胡黄连中提取的“胡黄连素”，用于治疗漫性乙肝，以及来自巴戟天根的一种新型成分“bacoside”，作为增智药品，用于提高人的记忆力［3］。我国的中药新药研究开发已走上科学化、规范化、标准化和法制化的轨道。至今已有1141种中药新药通过注册，其中一类新药占11.5%，二类占6.5%，三、四类各占40%，五类占2%。反映新药研制水平的一二类新药的数量明显偏少；对于三类新药的研制也多相重复，忽视了发展创新、基础研究及科研水平的提高；研制的整体水平不高，低水平重复现象严重［4］。尽管如此，新药仍取得了很高的经济效益，占整个药品销售额10%以上，利润大约在20%以上，1997年年销售额超过1亿元的中药新药50个品种以上。从野生植物黄花蒿分离抗疟有效成分青蒿素对急性脑疟疗效较好，是新型结构的抗疟药；为提高抗疟效价，进行了大量结构改造工作，成功地研制出蒿甲醚、双氢青蒿素、青蒿烷酯等新型衍生物，此药被国际认可，引起了广泛注意。抗早孕药天花粉和男用避孕药棉酚也受到国内外重视。[!--empirenews.page--]中药的发展前景十分广阔，已受到世界的瞩目。中国已向美国FDA进行了首次的复方中药注册申请，并分别于1997年12月和1998年3月通过了“复方丹参滴丸”和“银杏灵”新药临床研究(IND)预审，实现了中药的历史性突破［5］，随之而来将会有更多成熟的中药品种进入世界。二、面向21世纪中药新药研究、开发的思考1.加强天然产物活性成分研究，从中寻找一类新药1805年从阿片中分离出吗啡标志着单体化合物作为新药来源时期开始。近年来，从天然产物中研究开发新药，最引人瞩目的成果当算紫杉醇，1992年批准上市，作为治疗卵巢癌的首选药物。近70年来，我国先后研制出70余种高特新药广泛应用于临床，其中，两个举世公认的具有划时代意义的麻黄素和青蒿素，都是从我国常用中药发掘出来的。对天然药物进行深入的化学与生理活性的研究，从而发现临床上有用的原型药物，存在着极大的机遇，发现具有开发前景的新类型结构化合物作为先导化合物，经结构修饰和改造，寻找疗效更高、结构更为简单，并且便于大生产的、安全有效的候选化合物，再经临床验证判断这个化合物是否能成为新药而上市。据报道，现在临床用药一半来自天然产物及其衍生物。如吗啡研究发展了异喹
龙源期刊网 https://www.doczj.com/doc/fe148406.html, 中药蒲公英有效成分抗结核的研究进展 作者：常琳陆军叶松 来源：《中国保健营养·中旬刊》2013年第03期 【关键词】蒲公英提取物；化学成分；结核病；研究进展 【中图分类号】R282 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）03-0090-02 蒲公英（Dandelion）始载于《唐本草》，为菊科多年生草本植物。多分布于北半球，我 国的东北、华北、华东、华中、西北、西南各地均有分布，生于道旁、草地、田间、河岸、荒地、庭园等处。它不仅使用部位广泛（包括花、叶、茎、根），还有丰富的营养价值，可生吃、炒食、做汤，是药食兼用的植物。据《本草纲目》记载，它性平味甘微苦，有清热解毒、消肿散结及催乳作用，对治疗乳腺炎十分有效。近年来发现其有较好的抗结核及抗肿瘤效果而成为研究的热点，已成为国家重点发展的三类药材之一。 1 中药蒲公英的化学成分 含蒲公英甾醇（Taraxasterol）、胆碱（Choline）、菊糖（Inulin）、果胶（Pectin）；蒲公英醇（Taraxol）、豆甾醇（Stigmasterol）、β-香树脂醇（β-Amyrin）、β-谷甾醇（β-Sitosterol）、蒲公英赛醇（taraxerol）、蒲公英素（Taraxacerin）、蒲公英苦素（Taraxacin） 和维生素A、B、C等。 1.1 凌云等[1]用红外光谱法对蒲公英三萜类化学成分进行研究，首次从蒲公英属植物中分得伪蒲公英甾醇，棕榈酸酯。 1.2 姚巍等[2]对蒲公英进行了系统分离，从中得到8个化合物，利用MS， 2D-NMR等现代波谱技术进行了结构鉴定，其中4个为黄酮类化合物，分别为青蒿亭、槲皮素、木犀草素、木犀草素7-O-β-D-葡萄糖苷，其余5个分别为咖啡酸、七叶内酯、豆甾醇、蒲公英甾醇乙酯。 1.3 凌云等[3]用电感耦合等离子体发射光谱法检测了5种蒲公英的66种微量元素含量，结果表明蒲公英中12种元素含量较高，其中有Cu、Zn、Fe、Mn、Mo5种必需微量元素；蒲公英中还含有大量的Na和K，而肺结核患者头发中锌、铁含量明显比健康人低。因此认为较高的锌含量可能对抗肺结核患者由于锌的降低致机体免疫器官萎缩、免疫细胞受抑制、免疫应答减弱、白细胞杀菌能力下降等的治疗有所帮助。 1.4 张凡等[4]认为蒲公英叶提取物的成分随着提取溶剂和提取温度的不同而发生变化。在25℃、35℃、45℃、55℃和65℃这五个温度下，二氯甲烷共可提取出60种不同的物质，含量较高的物质有1-叔丁基-3-（1-甲基环乙-己基）-2-氮丙啶酮、2-噻吩醋酸-2-十三烷、9-甲基十九烷。乙酸乙酯共可提取出57种物质，含量较高的物质有甲氧基乙酸-2-十四烷酯、2-噻吩醋酸-2-十三烷、三甘醇单十二醚。蒲公英叶提取物成分中烷类、酸类和酯类物质种类较多。二氯甲
中药新药研究的技术要求 中药新药制备工艺研究的技术要求 制备工艺是中药新药研究的一个重要环节。中药制备工艺研究应以中医药理论为指导，对方剂中药物进行方药分析，应用现代科学技术和方法进行剂型选择、工艺路线设计、工艺技术条件筛选和中试等系列研究，并对研究资料进行整理和总结，使制备工艺做到科学、合理、先进、可行，使研制的新药达到安全、有效、可控和稳定。制备工艺研究应尽可能采用新技术、新工艺、新辅料、新设备，以提高中药制剂研究水平。 一、剂型选择 剂型是药物使用的必备形式。中药剂型的选择应根据临床需要、药物性质、用药对象与剂量等为依据，通过文献研究和预试验予以确定。应充分发挥各类剂型的特点，尽可能选用新剂型，以达到疗效高、剂量小、毒副作用小，储运、携带、使用方便的目的。 二、提取工艺研究 由于中药新药的研制一般以中药材为起始原料，为了达到疗效高、剂量小的要求，除少数情况可直接使用药材粉末外，一般药材都需要经过提取。针对影响提取效果的多种因素，可从三方面进行提取工艺研究。 （一）药材的鉴定与前处理 中药材的鉴定与前处理是保障制剂质量的基础，投料前原药材必须经过鉴定，符合有关规定与处方要求者方能使用。此外，还应根据方剂对药性的要求，药材质地、特性和不同提取方法的需要，对药材进行净制、切制、炮炙、粉碎等
加工处理。凡需特殊炮制的药材，应说明炮制目的，提供方法依据。 （二）提取工艺路线的设计 中药成分复杂、药效各异，组成复方并非药物简单相加，因此对复方中药一般应复方提取。在工艺设计前应根据方剂的功能、主治，通过文献资料的查阅，分析每味中药的有效成分与药理作用；结合临床要求与新药类别、所含有效成分或有效部位及其理化性质；再根据提取原理与预试验结果，选择适宜的提取方法，设计合理的工艺路线，并应提供设计依据。 （三）提取工艺技术条件的研究 在提取工艺路线初步确定后，应充分考虑可能影响提取效果的因素，进行科学、合理的试验设计，采用准确、简便、具代表性、可量化的综合性评价指标与方法，优选合理的提取工艺技术条件。在有成熟的相同技术条件可借鉴时，也可通过提供相关文献资料，作为制订合理的工艺技术条件的依据。合理的提取工艺，应达到同类研究先进水平（提供相应文献资料）。 三、分离、纯化、浓缩与干燥工艺研究 （一）分离与纯化工艺研究 分离与纯化工艺包括两个方面：一是应根据粗提取物的性质，选择相应的分离方法与条件，以得到药用提取物质。二是将无效和有害组分除去，尽量保留有效成分或有效部位，可采用各种净化、纯化、精制的方法，以为不同类别新药和剂型提供合格的原料或半成品。方法的选择应根据新药类别、剂型、给药途径、处方量及与质量有关的提取成分的理化性质等方面的不同而异。应设计有针对性的试验，考察纯化精制方法各步骤的合理性及所测成分的保留率，提供纯化物含量指标及制订依据。对于新建立的方法，还应进行方法的可行性、可靠性、安全