HEREDITAS (Beijing) 2008年6月, 30(6): 697―703 ISSN 0253-9772 https://www.doczj.com/doc/f216804945.html,
综 述
收稿日期:
2008?01?23; 修回日期: 2008?03?03
基金项目: 国家自然科学基金(编号: 30621063; 30600310; 30770518)和国家重点基础研究项目(973计划)(编号: 2007CB914601)部分资助
[Supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 30621063; 30600310; 30770518) and National Key Basic Research Program (973 Program) (No. 2007CB914601)]
作者简介: 李大虎(1984?), 男, 甘肃人, 在读硕士研究生, 专业方向：生物化学与分子生物学。Tel: 010-********; E-mail: lidahu1984@https://www.doczj.com/doc/f216804945.html, 通讯作者: 张令强(1976?), 男, 江苏人, 博士, 副研究员, 研究方向：细胞生物学。Tel: 010-********; E-mail: zhanglq@https://www.doczj.com/doc/f216804945.html,
DOI: 10.3724/SP.J.1005.2008.00697
突变体p53研究进展
李大虎, 张令强, 贺福初
军事医学科学院放射与辐射医学研究所, 蛋白质组学国家重点实验室, 北京100850
摘要: 抑癌基因突变是癌症发生过程中一个极为关键的事件。p53作为体内最重要的抑癌基因之一, 在人类癌症中发生突变的频率高达50%。同时, p53突变也是人类遗传病Li-Fraumeni 综合征的主要病因。p53最常见的突变形式是错义突变, 所形成的突变体p53不但失去了野生型p53的抑癌功能, 而且还获得了一系列类似于癌基因的功能, 促进了肿瘤的进程。文章拟对突变体p53的结构功能改变, 获得癌基因活性的分子机制, 以及近年来对封闭突变体p53活性所进行的探索等研究方向所取得的进展做一综述。 关键词: p53; 突变体; 癌症; 调控机制
Advances on mutant p53 research
LI Da-Hu, ZHANG Ling-Qiang, HE Fu-Chu
State Key Laboratory of Proteomics , Beijing Institute of Radiation Medicine , Beijing 100850, China
Abstract: Inactivation of tumor suppressor gene is a key event in carcinogenesis. p53 is one of the most important tumor suppressor genes in the genome, and its mutations are found in approximately 50% of human cancers. p53 mutation is also the main cause for human Li-Fraumeni syndrome. The vast majority of p53 mutations are missense mutations, and the cor-responding mutant p53 proteins not only lose wild-type p53 tumor suppressor activities, but also gain new oncogenic prop-erties favoring cancer development. Here, we mainly discussed the structural and functional alterations of mutant p53, the molecular mechanisms underlying gain of oncogenic functions, and the strategies and explorations of suppressing mutant p53 activities.
Keywords: p53; mutant; cancer; regulatory mechanism
野生型p53蛋白(wtp53)由393个氨基酸组成, 主要包括3个功能域(图1): (1) N 端功能域, 为转录因子行使转录激活作用所必需, 序列上又可细分为转录活化域和富含脯氨酸的SH3域; (2) 序列中段的DNA 结合域(DNA binding domain, DBD), 能与特定的DNA 序列结合, p53突变多发于此区域; (3) C 端功能域, 包含核定位信号(NLS)、出核信号(NES)、
四聚化结构域(Tetramerization domain)及一个调控功能域(C-terminal regulatory domain), 参与p53细胞内定位、四聚化以及对中央DNA 结合域的调控作用。通常状况下, wtp53在细胞内的活性水平是被严格控制的, 蛋白半衰期很短。HDM2/MDM2作为最主要的p53负调控分子, 通过转录抑制和行使E3功能降解p53。同时, hdm2/mdm2又是p53的靶基因。
698 HEREDITAS
(Beijing)2008第30卷
p53-HDM2/MDM2所形成的这一负反馈机制使wtp53活性在细胞内维持在较低水平。p53作为体内信号通路的重要网络节点分子, 现已知道超过150多种基因受其调控, 形成一个精细复杂的p53调控网络, 在维护基因组稳定性中发挥了重要作用。
p53作为最重要的抑癌基因之一, 与癌症的发生发展联系紧密, 大约50%的人类癌症中存在着p53突变[1]。p53突变大多是由于单个氨基酸发生替换而导致的错义突变, 突变体p53(mutant p53, mutp53)蛋白依然保留着全长序列, 但是却完成了抑癌基因向癌基因的重大功能转变。这在基因组中并不多见, 可见p53突变有其独特之处。mutp53类型繁多, 功能奇特, 与癌症发生、发展、预后差紧密相关。通过近30年对mutp53的研究, 深化了人们对癌症机制的理解, 并为癌症的防治提供了新的策略和思路。
1p53突变的类型及mutp53的功能改变1.1p53突变的类型及常见形式
p53突变的类型包括基因片段缺失、插入, 点突变引起的错义突变, 以及杂合性缺失。但是在所有p53突变形式中, 占主导地位的还是因点突变引起的错义突变, 其比例约占总体的80%。而在这些p53错义突变中, 发生在DBD区的点突变比例高达97%。实际上, p53的DBD区每一个氨基酸都可发生点突变而形成相应的突变体, 但是以下6个位点的突变在癌症中高频率出现, 与癌症进程紧密关联,被称为热点突变,它们分别是: R175、G245、R248、R249、R273、R282(图1)。
按照不同标准, 可以对mutp53进行归类。从结构上来讲, mutp53可以分为两类, 一类称为DNA结合缺陷突变体(DNA contact-defective mutant), 是指那些负责与特定DNA序列结合的氨基酸残基发生点突变, 致使p53与DNA结合能力减弱, 例如R273H(小鼠中为R270H); 另一类称为构象突变体, 是指那些发生点突变后改变了原来wtp53的整体构象, 例如R175H(小鼠中为R172H)。从功能上来说, mutp53在丧失了抑癌基因功能后, 还可以通过显性负效应(Dominant-negative effect)抑制wtp53的活性。显性负效应是指一个等位基因上发生的突变损害了另一个等位基因的正常功能, 使其产生没有活性的蛋白。在癌症发生过程中, 通常是p53的一个等位基因发生突变, 另一个保持wtp53活性, 这时在细胞内同时存在mutp53和wtp53两种蛋白单体, mutp53与wtp53通过彼此C端四聚化结构域形成寡聚蛋白时, mutp53抑制wtp53活性, 占据主导地位。最终, 在癌症的发展过程中, wtp53等位基因丢失[2,3]。p53突变是人类Li-Fraumeni综合征的主要病因, 患者经家族遗传途径获得基因组内p53突变(基因型大多为p53mutant/+), 导致他们在早年即罹患多种肿瘤, 且肿瘤表型与p53突变类型紧密相关。
此外, 值得一提的是近年来发现通过不同的转录起始位点和RNA选择性剪接, p53基因可以表达出多种异构体(isoforms), 包括p53、p53β、p53γ、?133p53、?133p53β、?133p53γ、?40p53、?40p53β及?40p53γ。这些新发现的异构体不但参与了对p53抑癌活性的调节, 而且它们的表达失调还可能加速了癌症的发生[4,5]。与mutp53不同的是, p53异构体在正常生理情况下均有表达, 具有组织特异性, 系天然存在的野生型, 而mutp53是p53发生点突变后形成的突变体, 只在癌变组织中存在, 可见二者有本质区别。
1.2mutp53的“功能缺失”(Loss of function)与“功
能获得”(Gain of function)
一般来说, p53发生突变后, 会丧失wtp53所具有的细胞周期阻滞、诱导凋亡发生、介导细胞衰老、维护基因组稳定、错配DNA碱基修复等抑癌基因功能, 这称为mutp53的“功能缺失”(Loss of function)。与此同时, mutp53获得了一系列类似癌基因特性的功能, 例如转录一系列靶基因加速癌症进程、增强癌细胞化学耐药性、阻止癌细胞凋亡的发生、抑制p63、p73活性等, 这一过程被称为mutp53的“功能获得”(Gain of function)[6]。新近研究表明, mutp53还抑制了MRN-ATM通路活性[7]。
1.3mutp53蛋白具有更长的半衰期
mutp53在癌细胞中高水平表达, 并具有更长的半衰期(1~24 h), 而wtp53的稳定性是被严格控制的, 半衰期只有6~20 min。对于这一现象的解释, 有研究者提出, 癌组织中mutp53在细胞核中具有更广泛的定位[8], 这提示mutp53在细胞核、细胞质间穿梭的能力降低, 从而减少在细胞质中被HDM2/MDM2泛素化降解的几率。也曾有研究表明p53-HDM2/ MDM2所形成的这一负反馈机制在携带有mutp53的癌细胞中是失活的, 这很可能是由于DBD区的突变使mutp53不能有效地转录hdm2/mdm2, 导致
第6期
李大虎等: 突变体p53研究进展 699
图1 p53蛋白功能域及热点突变位点示意图
改编自 Bode AM, Dong Z. Post-translational modification of p53 in tumorigenesis. Nat Rev Cancer , 2004,4(10): 793?805.
Fig. 1 Schematic diagram of p53 protein functional domains and hot spot mutations
Adapted from Bode AM, Dong Z. Post-translational modification of p53 in tumorigenesis. Nat Rev Cancer , 2004, 4(10): 793?805.
mutp53避开HDM2/MDM2降解而在细胞中堆积。2004年, Lozano 和Jacks 实验室各自报道制成了携带有mutp53 R270H 和R172H 的基因敲入小鼠, 发现在基因型为p53R270H/+、p53R172H/+小鼠的正常组织中, mutp53并不是稳定的, 提出mutp53在癌细胞内聚集与癌细胞背景有很大关系, 可能是癌细胞中特殊的病理环境及其他蛋白因子稳定了mutp53, 使其逃脱被及时降解的命运, 从而具有更长的半衰 期[9,10]。近期有报道初步证明了癌细胞中的分子伴侣Hsp90是稳定mutp53的重要原因。在Hsp90缺乏的情况下, 未完成折叠的不稳定mutp53蛋白与Hsp70及泛素连结酶CHIP 结合, 由CHIP 完成对mutp53的降解[11]。而MDM2虽然可以降解mutp53, 但却不是调控mutp53稳定性的主要方式[12]。这一发现也深化了人们对Hsp90在癌症中的功能了解。
1.4 mutp53改变了肿瘤谱及肿瘤转移能力
已有数据表明, p53+/?、p53?/?小鼠高度肿瘤易感, 具有在早期自发成瘤的表型。在其所生肿瘤中, 淋巴瘤(lymphoma)和肉瘤(sarcoma)占主体, 但是在人类Li-Fraumeni 综合征中较常见的上皮组织来源的瘤(carcinoma)却很少。而基因型为p53mutant/+、p53mutant/?小鼠的肿瘤谱结构发生了较大改变, 上皮组织来源的瘤(carcinoma)比例大幅提高, 并伴有较高的肿瘤转移率, 能更好地模拟人类Li-Fraumeni 综合征[9,10]。可见, mutp53在肿瘤发生和转移中发挥了重要作用。
2 mutp53获得癌基因特性的机制
mutp53是如何获得癌基因功能的？根据现有证据, 研究者们认为至少存在着两种机制(图2): (1)
图2 目前提出的mutp53获得癌基因功能的机制示意图
[20～22]
1: mutp53直接结合于靶基因上, 激活转录; 2: mutp53可以与其他蛋白因子组成转录活化复合体。借助于该复合体中其他蛋白因子在启动子区的序列特异性结合, 靶基因的转录被激活(以mutp53/NF-Y 复合体为例); 3: mutp53结合并失活p63、p73, 导致p63、p73靶基因转录受阻。
Fig. 2 Currently proposed mechanisms of mutp53 ‘gain of function’[20?22]
1: Mutp53 binds sequence of target genes directly to activate transcription; 2: Mutp53 forms transcriptional protein complex with other pro-tein factors. By means of sequence-specific binding of other protein factors in the complex, the transcription of target genes is activated (e.g. mutp53/NF-Y complex); 3: Mutp53 binds p63/p73, resulting in the inhibitions of p63/p73 target genes.
700 HEREDITAS
(Beijing)2008第30卷
mutp53可以作为具有癌基因活性的转录因子, 调控下游一系列靶基因的表达, 加速肿瘤的发生发展。这其中又包括两种情况, mutp53独立启动的转录和与其他蛋白因子协同启动的转录; (2) mutp53可以与p53家族的另外两个重要抑癌基因— p63、p73相互作用, 抑制了p63、p73的活性。
2.1mutp53作为一种具有癌基因活性的转录因子
发挥作用
mutp53转录的下游靶基因大多都参与了肿瘤的物质代谢、生长调节、血管生成、以及耐药性的增强。MDR-1是第一个发现的mutp53靶基因, MDR-1因为促进了肿瘤的化学耐药性而广为人知[13]。在20世纪90年代, EGFR、PCNA、c-myc等与肿瘤发生发展密切相关的基因都被证明是mutp53的靶基因。另外, mutp53还调控着凋亡通路上的众多基因, 阻滞细胞凋亡的发生, 促进肿瘤恶性增殖。CD95/Fas/ Apo1基因编码了一种死亡受体, 在多种凋亡途径中发挥作用, 现已发现mutp53能下调CD95的表达, 从而抑制由CD95与其配体结合而引起的凋亡效应, 增强了肿瘤对化疗的抵抗能力[14]。mutp53下调MSP/Mst1基因的表达也能引起肿瘤细胞的抗凋亡能力, 应用RNAi技术敲低内源MSP, 能很好地模拟过表达mutp53时引起的MSP转录抑制, 并使H1299肺癌细胞拥有更强的化学耐药性[15]。mutp53引起的EGR1表达上调也能使癌细胞对抗凋亡[16]。更有意思的是, 近年来的研究表明mutp53参与了对NF-κB通路的激活[17]。mutp53可以转录激活NFKB2的表达, 即NF-κB的p100/p52亚基, 这提示肿瘤组织中NF-κB通路的组成性激活很可能与内源性的mtp53有关联。
wtp53的直接靶基因在它们的启动子区或内含子上有wtp53的反应元件 (Responsive element, RE), RE的一致序列为: RRRCWWGYYY (N) RRRCWW GYYY (R是A或G; W是A或T; Y C或T; N是一段0~13个碱基的间隔区)。wtp53通过与其RE结合, 激活下游基因的转录。既然mutp53广泛地调控分布在多条信号通路上的基因, 那么是否在mutp53靶基因上也存在着特异的RE？但是迄今为止, 研究者们发现mutp53结合的DNA序列不尽相同, 所以还未能够发现mutp53 RE的一致序列。此外, 也有一些研究提出mutp53调控基因表达的另一机制: msutp53有可能通过与其他的一些转录因子、转录活化子等多种蛋白因子一起, 形成一个大的转录活化蛋白复合体, 对下游靶基因行使转录活化或抑制功能。现已发现Sp1、Ets家族相关成员就是这样的蛋白因子[18,19]。2006年, Di Agostino等[20]发现调控细胞周期进程的重要转录因子NY-F与mutp53存在着相互作用。NY-F可以特异结合自身靶基因的CCAAT盒, 在DNA损伤的情况下, mutp53/NY-F复合体招募p300与mutp53结合, 从而使HDAC1从mutp53/NY- F复合体解离。然后, mutp53/NY-F/p300复合体通过NY-F与其靶基因CCAAT盒的结合, 开启Cyclin A, Cyclin B1, Cdk1, cdc25c等基因的表达。
综上所述, mutp53作为具有癌基因性质的转录因子, 直接影响了肿瘤的进程。但是对于发生在DBD区的各种不同点突变形式的mutp53来说, 其调控的靶基因既有重叠, 又有各自特异的部分。正是这种调控的共同性和多样性, 各种形式的mutp53才有了不尽相同的‘gain of function’表型, 使肿瘤的防治异常复杂艰巨。
2.2mutp53可以抑制p63、p73的活性
p63、p73是p53家族另外两个成员。有研究表明, 当在p53-/-细胞中过表达p63、p73时, 它们可以行使wtp53的大部分抑癌功能[23]。虽然至今仍未发现wtp53与p63、p73在体内结合的证据, 但现已清楚mutp53可以结合p63、p73[24]。这一结合严重损害了p63、p73介导的转录活化和凋亡的执行, 削弱了p63、p73的抑癌功能。体内证据也支持这一观点, 研究者们在p53R172H/+小鼠转移癌细胞系中观察到了相同结果。而且, 在p53?/?小鼠胚胎成纤维细胞(Mouse embryonic fibroblasts, MEF)中敲低p63和p73表达时, 该细胞表现出与p53R175H/R175H MEF类似的表型。不仅如此, p53mutant/+、p53mutant/?小鼠发生癌转移的比例要远高于p53+/?、p53?/?小鼠, 这提示体内mtup53抑制p63、p73很可能促进了癌转移的发生[9,10]。另外, 对于许多癌细胞系而言, 应用RNAi 技术敲低p73时, 可以增强其化学耐药性[25,26]。相反, 如果消除癌细胞内mutp53, 可以明显提高化疗的有效性[27]。这说明mutp53与p73的结合与癌细胞耐药性有关联。
mutp53是通过其DBD结构域与p63、p73的DBD结构域相互作用的。因此, mutp53的核心域不仅是错义突变集中的区域, 而且也是与其他抑癌蛋
第6期李大虎等: 突变体p53研究进展 701
白相互作用, 并使其抑癌活性丧失的区域。此外, mutp53的72位多态性是决定mutp53与p73形成蛋白复合体的关键因素[28~30]。p53基因第4外显子72位密码子多态性造成该位点编码R或P两种氨基酸,所对应的两种p53蛋白均可认为是野生型。但是对mutp53来说, 该位点多态性却影响了mutp53与p73的结合。相对于72位为P时, 当72位是R的情况下, V143A和R175H与p73有更高的结合力, 临床病理资料也表明携带有mutp53/72R的癌症患者要比携带mutp53/72P的患者预后差。
3mutp53影响其他信号通路的新发现及其潜在应用
除前文中述及的mutp53影响多条信号通路, 促进肿瘤生长增殖、浸润转移和耐药性之外, 近期又有mutp53参与其他信号转导通路调控的新发现。
3.1mutp53干扰了MRN-ATM通路的信号转导
Song等人利用基因敲入技术制成了携带有人源mutp53 R248W和R273H的小鼠, 这两种突变体都是人类肿瘤中的热点突变。虽然他们制得的p53mutant/?小鼠与p53?/?小鼠相比, 在荷瘤生存时间上没有差异, 但是p53mutant/?小鼠癌组织中染色体的异常重排大大增加。而且, 表达mutp53的细胞在辐射诱导的G2-M期检查点存在着缺陷, 提示mutp53影响了DNA损伤应答通路。后经证实R248W、R273H 可以与核酸酶Mre11直接相互作用(wtp53不具有此功能), Mre11是MRN(Mre11-Rad50-NBS1)复合体的重要组分。而MRN复合体作为DNA双链断裂(DSBs)时关键的感受器, 通过活化ATM激酶并使其与DSBs处结合完成底物磷酸化来启动周期阻滞和DNA修复功能。R248W、R273H与MRN的结合导致了ATM活化受阻不能有效地与DSBs结合, 从而干扰了关键的DNA损伤修复通路, 加剧了基因组不稳定性, 有利于肿瘤发展[7]。
放疗是癌症治疗中的常用手段, 但是有些癌变对放射不是很敏感, 从而增加了治疗的难度。R248W和R273H对DNA损伤修复通路的抑制为这种不敏感性提供了一种解释, 这可能为提高放疗效果的探索带来新的思路。同时, 还有一些问题亟待解决: 抑制MRN–ATM通路是所有mutp53的共性, 还是只有R248W和R273H具备这种功能？mutp53为什么要结合Mre11, 它是不是也被Mre11招募到DNA断裂处？相信对这些问题的后续研究会为我们带来更明晰的答案。
3.2mutp53衰减了TGF-β通路的信号转导。
己知转化生长因子β(TGF-β)通路和wtp53在调控细胞生长中均发挥了重要作用, 发生在这两条通路上的突变都可以引起恶性化。近期发现wtp53与TGF-β通路存在着cross-talk。对于mutp53来说, 它能以SMAD依赖的方式衰减TGF-β信号[31]: 表达mutp53的细胞失去了对TGF-β1的敏感性, SMAD2/3的磷酸化和转录活性减弱, SMAD2/平共处SMAD4 复合体形成及SMAD4核移位也受到抑制。究其原因,发现mutp53抑制了TGF-βα型受体的表达, 使之与TGF-β1结合受阻, 从而引发了上述效应。
现已明确, 正常情况下TGF-β通路参与了对众多组织类型上皮细胞增殖的负调控, 而它的失活或衰减可以导致细胞癌变, 并形成有利于癌细胞浸润转移的微环境, 加重癌症表型。近年来, 针对TGF-β通路设计的癌症疗法发展迅速, 许多疗法都进入了评价阶段。mutp53与TGF-β通路间cross-talk的发现, 深化了我们对癌症中信号转导网络的了解, 为发展更有希望的癌症靶向治疗提供了机遇。
4抑制mutp53的策略方法及探索
目前研究者们尝试用两种方法来操控mutp53, 以期提高肿瘤治疗的有效性: 一种方法是通过矫正mutp53功能, 使其重返wtp53状态; 另一种则旨在直接清除携带mutp53的癌细胞。
基于人p53蛋白的361~382位序列, Selivanova 等[32]在1997年设计并化学合成了一条46肽, 通过与果蝇的穿膜蛋白相连, 将多肽导入携带有mutp53的癌细胞。他们发现这一多肽增强了wtp53与DNA 结合能力, 且恢复了mutp53对一些靶基因的转录, 促进了p53依赖的凋亡。
靶向mutp53的小分子化合物研究也取得了长足进步。CP-31398可以帮助mutp53恢复天然构象。后来报导的小分子Prima-1 (p53 reactivation and induction of massive apoptosis-1)可以诱导过表达mutp53 R273H的Saos-2细胞发生生长阻滞, 能在多种表达mutp53的细胞中引起转录依赖的凋亡。虽然其中的机制仍不清楚, 但将其与其他抗肿瘤药物联合使用, 很可能在临床上有应用前景[33, 34]。
702 HEREDITAS
(Beijing)2008第30卷
近年来, 通过一个分子伴侣来协助mutp53恢复天然的构象也成为一种可选策略。基于p53与53BP2/ASPP的相互作用区域而设计的9肽——CDB3, 可以增强wtp53核心区域热稳定性, 使wtp53表达增加。更有意思的是, 不管是对于DNA结合缺陷型mutp53(R273H), 还是构象缺陷型mutp53(R175H), CDB3都能促使它们恢复p53天然折叠构象, 进而活化p53靶基因并引发凋亡[35,36]。这其中的机制尚不清楚, 但根据ASPP可以增强p63、p73的抗癌功效, 推测CDB3有可能扰乱了mutp53与p63、p73的相互作用, 使p63、p73与其解离[37]。
利用病毒来感染、破坏癌细胞一直都是科学家努力的方向, ONYX-015的成功应用当属一例[38]。ONYX-015是一种工程化的腺病毒, 它不表达E1B 蛋白, 因此不抑制wtp53的功能。ONYX-015感染正常细胞时, wtp53介导细胞发生生长抑制和细胞凋亡, 从而限制了ONYX-015在正常细胞中的复制。而当ONYX-015感染携带有mutp53的癌细胞时, 因其wtp53活性缺失, ONYX-015可以持续复制并溶解癌细胞。在癌细胞死亡之后, ONYX-015又可以被释放出来继续感染周围癌细胞, 从而达到溶瘤目的。我国已于2005年批准ONYX-15用于鼻咽癌的治疗。
5展望
自mutp53发现以来, 在这一研究领域内取得了一系列重要发现, 鉴定了一批mutp53的靶基因和相互作用蛋白, 也在不断尝试通过操控mutp53而治疗癌症, 并取得了可喜成果。但是目前对mutp53调控背后更为精细的分子机制了解得还不是很透彻, 有待于进一步阐明; 针对mutp53的更加高效低毒的抗癌药物也在不断探索、改进中。相信在将来, 伴随着对mutp53调控机制了解的不断深化, 人类对癌症的规律认识和治疗手段也会跃上一个台阶。癌症患者或许可以根据自己所携带的mutp53类型而选择个性化的医疗, 甚至可将罹患癌症的风险化解在早期萌芽状态, 从而为癌症防治带来福音。
参考文献(References):
[1] Soussi T, Béroud C. Assessing TP53 status in human tu-
mours to evaluate clinical outcome. Nat Rev Cancer, 2001, 1(3): 233?240.
[2] Sigal A, Rotter V. Oncogenic mutations of the p53 tumor
suppressor: the demons of the guardian of the genome.
Cancer Res, 2000, 60(24): 6788?6793.
[3] Weisz L, Oren M, Rotter V. Transcription regulation by
mutant p53. Oncogene, 2007, 26(15): 2202?2211.
[4] Bourdon JC, Fernandes K, Murray-Zmijewski F, Liu G,
Diot A, Xirodimas DP, Saville MK, Lane DP. p53 iso-
forms can regulate p53 transcriptional activity. Genes Dev, 2005, 19(18): 2122?2137.
[5] Bourdon JC. p53 and its isoforms in cancer. Br J Cancer,
2007, 97(3): 277?282.
[6] Kastan MB, Berkovich E. p53: a two-faced gene. Nat Cell
Biol, 2007, 9(5): 489?491.
[7] Song H, Hollstein M, Xu Y. p53 gain-of-function cancer
mutants induce genetic instability by inactivating ATM.
Nat Cell Biol, 2007, 9(5): 573?580.
[8] Soussi T. Analysis of p53 Gene Alterations in Cancer: A
Critical View. 25 Years of p53 Research. Springer: Dordrecht, 2005, 255?262.
[9] Olive KP, Tuveson DA, Ruhe ZC, Yin B, Willis NA,
Bronson RT, Crowley D, Jacks T. Mutant p53 gain of function in two mouse models of Li–Fraumeni syndrome.
Cell, 2004, 119(6): 847?860.
[10] Lang GA, Iwakuma T, Suh YA, Liu G, Rao VA, Parant
JM, Valentin-Vega YA, Terzian T, Caldwell LC, Strong LC, El-Naggar AK, Lozano G. Gain of function of a p53
hot spot mutation in a mouse model of Li–Fraumeni syn-
drome. Cell, 2004, 119(6): 861?872.
[11] Muller P, Hrstka R, Coomber D, Lane DP, Vojtesek B.
Chaperone-dependent stabilization and degradation of p53
mutants. Oncogene, 2008, Jan 28, [Epub ahead of print]. [12] Lukashchuk N, Vousden KH. Ubiquitination and degradation
of mutant p53. Mol Cell Biol, 2007, 27(23): 8284?8295. [13] Chin KV, Ueda K, Pastan I, Gottesman MM. Modulation
of activity of the promoter of the human MDR1 gene by Ras and p53. Science, 1992, 255(5043): 459?462.
[14] Zalcenstein A, Stambolsky P, Weisz L, Muller M, Wallach D,
Goncharov TM, Krammer PH, Rotter V, Oren M. Mutant p53
gain of function: repression of CD95 (Fas/APO-1) gene ex-
pression by tumor-associated p53 mutants. Oncogene, 2003, 22(36): 5667?5676.
[15] Zalcenstein A, Weisz L, Stambolsky P, Bar J, Rotter V,
Oren M. Repression of the MSP/MST-1 gene contributes to the antiapoptotic gain of function of mutant p53. On-
cogene, 2006, 25(3): 359?369.
[16] Weisz L, Zalcenstein A, Stambolsky P, Cohen Y, Goldfinger
N, Oren M, Rotter V. Transactivation of the EGR1 gene con-
tributes to mutant p53 gain of function. Cancer Res, 2004, 64
(22): 8318?8327.
[17] Weisz L, Damalas A, Liontos M, Karakaidos P, Fonte-
maggi G, Maor-Aloni R, Kalis M, Levrero M, Strano S, Gorgoulis VG, Rotter V, Blandino G, Oren M. Mutant p53
enhances nuclear factor kappaB activation by tumor ne-
crosis factor alpha in cancer cells. Cancer Res, 2007, 67(6): 2396?2401.
[18] Gualberto A, Baldwin Jr AS. p53 and Sp1 interact and
第6期李大虎等: 突变体p53研究进展 703
cooperate in the tumor necrosis factor-induced transcrip-
tional activation of the HIV-1 long terminal repeat. J Biol
Chem, 1995, 270(34): 19680?19683.
[19] Sampath J, Sun D, Kidd VJ, Grenet J, Gandhi A, Shapiro LH,
Wang Q, Zambetti GP, Schuetz JD. Mutant p53 cooperates with ETS and selectively up-regulates human MDR1 not MRP1. J Biol Chem, 2001, 276(42): 39359?39367.
[20] Di Agostino S, Strano S, Emiliozzi V, Zerbini V,
Mottolese M, Sacchi A, Blandino G, Piaggio G. Gain of
function of mutant p53: the mutant p53/NF-Y protein complex reveals an aberrant transcriptional mechanism of
cell cycle regulation. Cancer Cell, 2006, 10(3): 191?202. [21] Strano S, Dell'Orso S, Mongiovi AM, Monti O, Lapi E, Di
Agostino S, Fontemaggi G, Blandino G. Mutant p53 pro-
teins: between loss and gain of function. Head Neck, 2007, 29(5): 488?496.
[22] Strano S, Dell'Orso S, Di Agostino S, Fontemaggi G, Sacchi
A, Blandino G. Mutant p53: an oncogenic transcription factor.
Oncogene, 2007, 26(15): 2212?2219.
[23] Agami R, Blandino G, Oren M, Shaul Y. Interaction of
c-Abl and p73 and their collaboration to induce apoptosis.
Nature, 1999, 399(6738): 809?813.
[24] Gaiddon C, Lokskin M, Ahn J, Zhang T, Prives C. A subset
of tumor-derived mutant forms of p53 down-regulate p63 and
p73 through a direct interaction with the p53 core domain.
Mol Cell Biol, 2001, 21(5): 1874?1887.
[25] Irwin M, Kondo K, Marin MC, Cheng LS, Hahn WC,
Kaelin WG Jr. Chemosensitivity linked to p73 function.
Cancer Cell, 2003, 3(4): 403?410.
[26] Yang A, McKeon F. p63 and p73: p53 mimics, menaces
and more. Nat Rev Mol Cell Biol, 2002, 1(3): 199?207. [27] Strano S, Blandino G. p73-mediated chemosensitivity: a
preferential target of oncogenic mutant p53. Cell Cycle,
2003, 2(4): 348?349.
[28] Marin MC, Jost CA, Brooks LA, Irwin MS, O'Nions J,
Tidy JA, James N, McGregor JM, Harwood CA, Yulug IG,
Vousden KH, Allday MJ, Gusterson B, Ikawa S, Hinds PW, Crook T, Kaelin WG Jr. A common polymorphism acts as an intragenic modifier of mutant p53 behaviour.
Nat Genet, 2000, 25(1): 47?54.
[29] Tada M, Furuuchi K, Kaneda M, Matsumoto J, Takahashi
M, Hirai A, Mitsumoto Y, Iggo RD, Moriuchi T. Inacti-
vate the remaining p53 allele or the alternate p73? Pref-
erential selection of the Arg72 polymorphism in cancers
with recessive p53 mutants but not transdominant mutants.
Carcinogenesis, 2001, 22(3): 515?517.
[30] Bergamaschi D, Gasco M, Hiller L, Sullivan A, Syed N,
Trigiante G, Yulug I, Merlano M, Numico G, Comino A, Attard
M, Reelfs O, Gusterson B, Bell AK, Heath V, Tavassoli M, Farrell PJ, Smith P, Lu X, Crook T. p53 polymorphism influ-
ences response in cancer chemotherapy via modulation of p73-dependent apoptosis. Cancer Cell, 2003, 3(4): 387?402. [31] Kalo E, Buganim Y, Shapira KE, Besserglick H,
Goldfinger N, Weisz L, Stambolsky P, Henis YI, Rotter V.
Mutant p53 attenuates the SMAD-dependent transforming
growth factor beta1 (TGF-beta1) signaling pathway by repressing the expression of TGF-beta receptor type II.
Mol Cell Biol, 2007, 27(23): 8228?8242.
[32] Selivanova G, Iotsova V, Okan I, Fritsche M, Str?m M,
Groner B, Grafstr?m RC, Wiman KG. Restoration of the
growth suppression function of mutant p53 by a synthetic
peptide derived from the p53 C-terminal domain. Nat Med,
1997, 3(6): 632?638.
[33] Bykov VJ, Issaeva N, Shilov A, Hultcrantz M, Pugacheva
E, Chumakov P, Bergman J, Wiman KG, Selivanova G.
Restoration of the tumor suppressor function to mutant
p53 by a low-molecular-weight compound. Nat Med, 2002, 8(3): 282?288.
[34] Wang W, El-Deiry WS. Restoration of p53 to limit tumor
growth. Curr Opin Oncol, 2008, 20(1): 90?96.
[35] Friedler A, Hansson LO, Veprintsev DB, Freund SM,
Rippin TM, Nikolova PV, Proctor MR, Rüdiger S, Fersht
AR. A peptide that binds and stabilizes p53 core domain:
chaperone strategy for rescue of oncogenic mutants. Proc
Natl Acad Sci USA, 2002, 99(2): 937?942.
[36] Issaeva N, Friedler A, Bozko P, Wiman KG, Fersht AR,
Selivanova G. Rescue of mutants of the tumor suppressor
p53 in cancer cells by a designed peptide. Proc Natl Acad
Sci USA, 2003, 100(23): 13303?13307.
[37] Bergamaschi D, Samuels Y, Jin B, Duraisingham S, Crook
T, Lu X. ASPP1 and ASPP2: common activators of p53
family members. Mol Cell Biol, 2004, 24(3): 1341?1350. [38] McCormick F. ONYX-015 selectivity and the p14ARF
pathway. Oncogene, 2000, 19(56): 6670?6672.