收稿:2006年2月,收修改稿:2006年3月
＊武汉市青年科技晨光计划项目资助(No .020-093403)＊＊通讯联系人 e -mail :yancuie @yahoo .com
透明质酸及其衍生物药物载体
＊
张 伟 闫翠娥
＊＊
(湖北大学化学化工学院 武汉430062)
摘 要 透明质酸(HA )具有良好的生物相容性和生物降解性,是优良的药物载体。但其稳定性稍差,
对强酸、强碱、热、自由基及透明质酸酶敏感,容易发生降解而限制了其应用。本文简要介绍H A 的基本特性及应用,重点阐述了HA 经不同的化学改性方法如酯化、交联、接枝所得衍生物作药物载体的最新研究进展。化学改性赋予了HA 一系列新的优良特性,如适当的机械强度、特殊的流变学特性、良好的稳定性、靶向性等,可提高、扩大HA 作药物载体的性能和应用范围。最后展望了透明质酸及其衍生物作药物载体的应用前景。
关键词 药物载体 透明质酸 衍生物 化学改性
中图分类号:O636.9;TQ460.4 文献标识码:A 文章编号:1005-281X (2006)12-1684-07
Hyaluronic Acid and Its Derivatives as Drug Carriers
Zhang W ei Yan Cuie
＊＊
(College of Chemistr y &Chemical Engineering ,Hubei University ,Wuhan 430062,China )
A bstract Hyaluronic acid (HA )is a very good drug carrier due to its excellent bioc ompatibility and biodegradability .However ,it is not stable and easily degraded by heat ,strong acid ,base or free radicals ,which limits its application .The basic properties and applications of HA are briefly introduced .The recent progr ess in application of HA and its derivatives in drug delivery after chemical modification through esterification ,cross -linking and grafting is reviewed .HA and its derivatives possess series of excellent properties ,such as suitable mechanical str ength ,special rheological properties ,good stability ,targeting deliver y and high efficiency after chemical modification ,which enable HA and its derivatives to attract more attentions and broad applications as drug carriers .
Key words drug carrier ;hyaluronic acid (H A );derivatives ;chemical modification
1 引言
透明质酸(hyaluronic acid ,HA ),又名玻璃酸,是一种独特的线性大分子酸性粘多糖,由葡萄糖醛酸和N -乙酰氨基葡萄糖的双糖单位反复交替连接而成。与其它天然粘多糖不同,HA 分子内不含硫酸基团,也不与蛋白质共价结合,能以自由链形式在体内游离存在。HA 广泛分布于动物和人体结缔组织细胞外基质中,在眼玻璃体、脐带、皮肤、软骨和滑液中含量较高,血清中含量最低。依据组织来源不同,
分子量变化于105
—107
之间。自Me yer 和Palmer
[1]
于1934年首次从牛眼玻璃体分离得到玻璃酸及其盐后,经过半个多世纪的研究,人们对其结构、理化性质、生物功能已有了比较明确的认识[2—6]
,其提取
制备工艺也日趋完善
[6,7]
。H A 因其高度的粘弹性、
可塑性、渗透性、独特的保湿性、优良的生物相容性和可降解性,已被广泛应用于临床医学和高级化妆品。比如在医学领域,HA 已被广泛应用于关节疾病、眼科手术、预防术后粘连、治疗烫伤以及作为药
物载体和助剂等。
第18卷第12期2006年12月
化 学 进 展
PR OGRESS I N C HE MISTRY
Vol .18No .12
Dec .,2006
HA 及其衍生物作药物载体,主要利用其良好的生物相容性和可降解性、高粘弹性以及与细胞表面特异受体专一性结合的能力,以达到药物增稠、药
物缓释、促进药物透皮能力及靶向性的目的[8,9]
。另外,H A 可修饰位点较多,改性方法多样也是其作为药物载体备受青睐的原因之一[10]
。
目前H A 及其衍生物已被用作类固醇类药
物
[11—13]
、多肽和蛋白类药物[14]及各种抗癌药物
[15,16]
的运送载体。这类新型药物载体能够明显延长药物在用药部位的存留时间,减少给药次数,提高生物利
用度,降低不良反应。
近年来H A 的市场需求与日俱增,表现出良好的市场潜力和广阔的应用前景,是目前国内外生物化工界热点产品之一。随HA 市场需求的与日俱增和应用的推广,针对不同用途,HA 及其改性衍生物的需求也将不断增大。目前,HA 已成为细胞生物学、病理学、免疫学及生物组织工程学等多学科领域研究的热点。本文重点从化学改性的角度,对透明质酸及其衍生物作为药物载体的研究进展作一概述。
2 透明质酸作药物载体的化学改性
HA 具有诸多优点,如优良生物相容性和可降解性,但其稳定性稍差,对强酸、强碱、热、自由基及透明质酸酶敏感[2]
,容易发生降解,而限制其作药物载体的应用。为了克服这些缺点,在保留HA 优良特性的前提下,有必要通过化学改性以提高其稳定性及其他性能。
HA 分子中可进行化学修饰的4个位点分别为羧基、羟基、N -乙酰基和还原末端(见图1),主要修饰方法有酯化、交联、接枝(包括末端还原)等。经过化学修饰形成的H A 衍生物,不仅保持了HA 原有的生物相容性,细胞黏附能力及对人体无毒、无刺激等优点,还被赋予了一系列其他优良特性,如适当的机械强度、特殊的流变学特性、抗透明质酸酶降解、靶向性等。2.1 酯化
HA 的酯化可在其羧基或羟基上进行,一般以羧基的酯化较为常见。通过酯化反应,在不改变HA 主链前提下,H A 的理化性质,如聚合物稳定性、水溶性以及生物学性质,如细胞黏附能力将得到很大程度改变。许多非治疗活性的醇,如乙醇、丙醇、芳香醇,以及治疗活性的醇如类固醇,都可通过酯化反
应连接到HA 主链上。所形成酯的水溶性取决于参
图1 HA 的结构及修饰位点
Fig .1 The structure of HA and its modification sites
与酯化反应醇的类型及酯化度。例如,最常见的HA 乙酯和苯酯,在水中几乎不溶,而部分酯化的类固醇酯在水中是可溶的。由于这些酯一般具有良好的生物相容性和可降解性,且加工性能良好,HA 的酯化衍生物作为药物载体已被制成各种类型的制剂,如微球、薄膜、片剂,或者作为药用敷料和可植入材料,广泛应用于医药学领域。
丁酸盐是已被证实能够抑制人体肿瘤细胞生长的天然化合物,具有潜在的药用价值,但由于半衰期短,易经代谢或分泌排出体外,其应用受到很大限制。为了提高生物利用度,Coradini 等
[17]
将丁酸酐
和低分子量HA 的三甲基吡啶盐,在含有二甲基胺基嘧啶的二甲基甲酰胺(DMF )中反应,从而将丁酸连接到H A 上。对MCF7细胞系生长的抑制研究表明,生成的HA 丁酸酯不仅保持了丁酸原有的生物活性,而且抗肿瘤细胞增殖能力得到进一步加强。荧光标记实验证明,H A 丁酸酯在CD44(一种常在癌细胞表面增量表达的HA 特异性受体)介导下,几乎完全被内吞到MCF7细胞内。可见,HA 丁酸酯是一种很好的癌细胞药物靶向载体。
类固醇类药物通过注射或其他给药途径可用于关节疾病的治疗。但常因药物在关节窝被快速清除并释放到血液中而带来副作用。为了延长类固醇药物在关节里的留存时间并降低药物对软骨基质的毒副作用,HA 可用作该类药物的载体,因为HA 作为天然高分子在滑液里大量存在,具有良好的生物相容性。如Payan 等[11]
将类固醇药物甲强龙(methylprednisolone ,MPL )通过其21位碳原子上的羟基和H A 的羧基发生酯化反应,得到新型的类固醇酯药物载体(HYC141)。研究表明,虽然MPL 从HYC141中释放受到众多参数,如温度、pH 值及HYC141的浓度的影响,但对患者的关节滑液和血浆观察表明,HYC141能有效控制MPL 释放速率,且通
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1685·第12期张 伟等 透明质酸及其衍生物药物载体
过HYC141运输药物可减少剂量及给药次数,从而降低该类药物对软骨组织的毒副作用。
为了延缓氢化可的松和甲强龙等类固醇类药物在体内的释放速率,增加药物作用时间,也可采用制备前药的策略,即将HA的一部分羧基用非治疗性的醇酯化,另一部分羧基同氢化可的松或甲强龙的羟基发生酯化。Benedetti等就曾比较通过物理分散和酯基连接这两种不同方式处理的氢化可的松[12]和甲强龙[13]的释放动力学。体外研究结果表明,氢化可的松通过前一种方式在10min内完全释放;而通过后一种方式,其释放时间长达100h。甲强龙的释放也有类似的趋势。这表明化学键连比物理分散对药物缓释更有效。作者推测药物的释放速率主要由酯键的水解速率决定。更有趣的是,作者还发现加入第二种HA酯一般可加速药物的释放,这给调控药物释放速率提供了新的手段[12]。Ta glienti等[18]对甲强龙与H A所形成酯的水溶液行为作了深入研究。
所以,通过酯键将其共价连接到HA上,不仅达到了药物缓释的目的,而且有助于克服类固醇药物溶解度限制。因此HA酯是一类很有发展前景的类固醇药物运送系统。
众所周知,胰岛素具有降低血糖浓度的功效,常用于糖尿病治疗。经鼻部给药,胰岛素的生物利用度较低。为了改善治疗效果,人们发展了新的胰岛素药物载体,如淀粉微球(DSM)[19]和DEAE-Sephadex 微球[20],以促进经鼻部给药时胰岛素的吸收效率。两者都是利用了多糖的黏附性质。基于类似的考虑,Illum等[21]用不同的稳定剂制备了两种HA乙酯和HA苯酯微球,以此作为载体,研究了胰岛素经羊鼻部给药的药物疗效。作为对照,胰岛素也被制成溶液经皮下注射给药。由于HA酯良好的黏附能力,胰岛素的鼻部吸收明显改善,说明载体对鼻部给药具有促进作用。尽管这种药物运送方式的生物利用度现在只有皮下注射的11%,但这主要是鼻部给药途径本身的低效率造成的,通过改进可进一步提高其生物利用度。这种载体的应用前景在于,对胰岛素依赖型的糖尿病人,可取代传统的饭前胰岛素注射治疗,减轻治疗的痛苦和不便。
许多报道[22—24]表明,HA酯在体外和体内都是无毒的,具有良好的生物相容性。而其生物降解性则与酯化类型和酯化度紧密相关,这一特点与HA 酯的水溶性类似。
上述各类药物释放研究均表明,HA酯作为药物载体,除具备良好的生物相容性及生物降解性等优点外,实际应用中还可以根据具体需求,采用多种手段调节药物的释放速率,如改变酯化类型、控制酯化度和改变药物装载方式等,以延长药物作用时间,增加药物吸收效率,进而提高疗效。
2.2 交联
由于H A具有粘弹性及润滑性,将HA直接用作药物载体或助剂已有许多成功的报道[25—30]。然而,在多数情况下,天然HA仍很难满足临床上所要求的特殊流变学性能,且在体内易被酶或自由基降解。所以用作药物载体时,常将其进行适当交联,使HA 分子链增长,平均分子量增大,形成的“超分子笼”能有效减缓分散于其中的药物释放速率。药物释放速率受“超分子笼”孔径大小、药物溶解性、药物与HA 凝胶网络的静电相互作用等多种因素控制。而控制交联度进而调节“超分子笼”孔径大小是调控药物释放速率最常用的方式。另外,交联的H A凝胶水溶性相对减弱,粘弹性和机械强度增强,这给材料加工带来便利。除此以外,其在体内降解时间也明显延长[31],这对于药物缓释载体也是十分有利的特性。
HA可参与交联反应的位点有3个:二糖单位中的羟基和羧基,以及经脱乙酰基处理产生的游离氨基。关于H A交联反应的报道很多,可选用的交联方法多种多样。本文仅介绍用于制备药物载体的几种比较常见且成熟的交联方法。
2.2.1 酰肼(ADH)交联
酰肼类化合物是最常用的交联剂之一,交联反应在酰肼的氨基和HA的羧基之间进行。交联形成的HA凝胶网络溶解性降低但机械强度明显提高。若选用二酰肼或聚酰肼作交联剂,除改善凝胶理化性质和流体力学性质外,由于存在剩余氨基,还可用于挂载药物,或者和其他小分子或聚合物进一步发生交联反应。
Bulpitt等[32]通过碳化二亚胺(EDC)活性酯途径,将氨基或醛基引入到HA上。和传统方法相比,这种新的HA衍生物制备方法反应条件温和,故能不打断原来高分子量的H A长链,克服了低分子量H A片断诱发的炎症反应。作者以制得的水溶性H A衍生物为基础,在生理条件下(pH=7.4—8.5)合成了一系列新型HA-酰肼和H A-酰胺水凝胶。交联反应既可原位进行,也可发生在离体细胞中。这种生物相容性水凝胶具有多种用途:如作为转化生长因子(TGF-β2)和胰岛素样生长因子(IGF-1)的运送
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·化 学 进 展第18卷
载体,在保持它们的生物活性前提下获得药物缓释的效果。此外,作为细胞生长的支架材料,可用于培养人工组织。
Tian等[33]用E DC催化制备出H A-ADH凝胶,并将抗体I gG通过醛基化修饰共价连接到HA-ADH凝胶的酰肼基团上,以此运送抗体IgG。由于抗体IgG 和HA水凝胶是通过腙键连接的,其释放速率取决于腙键的水解。腙键对pH敏感,所以在低pH条件下,抗体Ig G释放较快,而在中性或碱性条件下,其释放速率则慢得多。体外研究表明,在pH=5.0和pH=6.0缓冲液中,60%—80%的抗体IgG分别在8 h和70h内释放,而在pH=7.4缓冲液中释放时间高达400h。免疫荧光实验证明,通过HA-ADH凝胶运送的I gG保持了生物活性,而且这种水凝胶在生理条件下相当稳定,HA的降解可忽略不计。因此,这种载体可广泛应用于多种类型的抗体运送,延长它们在体内专一位点的作用时间,从而增强疗效。
酰肼还可作为H A的修饰分子,介导多组分交联。Luo等[34]先用脂肪族二酰肼衍生物修饰HA,再用带双官能团的聚乙二醇-丙二醛作交联剂,制备出一种新型HA凝胶网络。这种凝胶网络可用于运送并控制疏水性消炎药物在病灶持续释放。采用酰肼介导的多组分交联策略制备HA水凝胶,最近也有类似的报道[35]。
2.2.2 二乙烯基砜(DVS)交联
二乙烯基砜(divinyl sulfone,DVS)也是一种较常用的交联剂。其优点在于,DVS和HA碱性水溶液在室温下反应,几分钟即可完成。根据交联度不同,所得的HA凝胶性能变化很大[36],而交联度可通过改变HA分子量、HA在反应混合物中的浓度、碱的浓度及HA DVS来控制。一般用DVS改性得到的HA凝胶具有特殊生物相容性,用作药物载体,药物有多种挂载方式。如药物可连接到交联剂上,或对形成的凝胶作进一步化学修饰,引入可挂载药物的基团等。
用DVS作交联剂有许多专利报道[37—39],但这些凝胶通常是低粘弹性的。Leshchiner等[40]用DVS作交联剂,以低浓度的H A为反应物,制得了高粘弹性的HA凝胶,再经过酸性洗涤,其机械性能进一步增强。所得材料可作多种类型药物载体,如非类固醇类消炎药、麻醉剂、镇痛剂、抗病毒和抗肿瘤药物等。
胡帼英等[41]使用DVS作交联剂交联HA,扩大其分子量以改进它的力学稳定性和延长它在液体环境中的留存时间,可用作水溶性药物的载体。2.2.3碳化二亚胺(EDC)交联
用碳化二亚胺(1-ethyl-3-(3-(dimethylamino) propyl)-carbodiimide,E DC)对糖胺聚糖进行化学修饰已开展了30多年[42],是目前得到普遍认可并应用于临床的一种成熟技术。和其他交联剂相比,以EDC催化交联反应有3大优点:一是EDC本身并不引入到最终产物中,仅作交联反应的催化剂;二是交联形成的HA凝胶水份含量通常比用其他交联剂低(一般大于90wt%),这能满足一些特殊性能的生物医学材料的要求;三是以E DC作交联剂细胞毒性较小,可代替常用的戊二醛,并能够简化后处理。
20世纪80年代,Prestwich等[43]就已采用碳化二亚胺等系列物质对HA进行修饰。常用的碳化二亚胺包括单碳化二亚胺和双碳化二亚胺。用单碳化二亚胺作交联剂,可催化HA的羧基和羟基形成分子间酯键。如Tomihata和Ikada[44]就采用这种方法,制备出了低水含量(60wt%)的H A凝胶薄膜。这类产品多被用作防止术后粘连和药物缓释剂等。而用双碳化二亚胺交联的HA水凝胶,还具有供药物连接的基团,在这一点上,双碳化二亚胺的功能和二酰肼有类似之处。
Park等[45]采用冷冻干燥的方法,用E DC交联H A和胶原蛋白,制得的交联膜和用戊二醛作交联剂制得的膜相比,对胶原蛋白酶的抗性大大提高,且对成纤维细胞无明显毒性。他们[46]用这种材料装载抗生素类药物托普霉素(tobramycin)和卷须霉素(ciprofloxacin),并深入研究了材料的形态、机械强度、药物的释放行为、抗菌活性及细胞毒性。结果表明,分散于HA胶原复合基质中的托普霉素和卷须霉素分别能保持抗菌活性长达96h和48h。当加入生长因子后,负载有抗生素的H A胶原复合基质能有效地促进伤口愈合。
2.2.4 光致交联
光致交联的方法优点在于反应可以原位进行,即一定浓度的HA或其衍生物水溶液在光引发剂存在下经紫外光照射一定时间,即可完成凝胶化过程。但其缺点是光引发剂具有高细胞毒性。
Leach等[47]通过光交联的方法制备了甲基丙烯酸缩水甘油酯-HA凝胶(GMH A)及GMHA-聚乙二醇(polythylene glycol,PEG)凝胶,这两种凝胶生物相容性好,降解速率可控,并可用多肽修饰。其对一种模式蛋白———牛血清白蛋白(BSA)的释放行为表明,改变GMHA或PE G的浓度,可以延长B SA的释放时间,并且释放的BSA几乎完全保持了天然构象,说
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第12期张 伟等 透明质酸及其衍生物药物载体
明这种载体具备运送多肽或蛋白质的能力。Trudel 和Massia[48]将甲基丙烯酸缩水甘油修饰的HA和右旋糖苷以及两者的混合物分别用光聚合的方法制得3种不同的水凝胶。体外细胞迁移增殖实验、细胞存活实验及细胞刮伤实验均证实这3种水凝胶在体外具有良好的细胞相容性。此外,这种水凝胶含有多个可供药物结合的位点,且水凝胶的降解速率和药物释放的速率可通过改变凝胶中各组分含量来调控,具备作为体内药物运送载体的潜在优势。
用于H A交联的交联剂还有很多,如甲醛[49]、环氧化物[50]和磷酰氯[51]等。另外,金属阳离子也可介导HA的交联[52]。这些交联剂虽不如以上几种应用广泛,但针对特定物质而言各有优势。
2.3 接枝
HA的接枝反应可分为两类:一是将小分子或聚合物接枝到H A母链上以改善材料的理化性能、流体力学性能和生物机械性能;二是先将H A长链分子根据需要适当“剪裁”,再接枝到天然或合成聚合物母链上。所形成聚合物作药物载体,可充分利用HA与细胞表面受体CD44或其他HA受体蛋白的结合能力,达到药物靶向运送的目的。
Moriya ma等[53]用碳化二亚胺(EDC)作催化剂,将PE G接枝到H A的羧基上,构建了一种新的多肽类药物载体,并对该载体的抗透明质酸酶能力、胰岛素的释放行为及载体药物复合物的稳定性进行了详细研究。结果表明,该载体的药物缓释性能及抗酶解性能均取决于共聚物中PE G的含量。当PEG 含量在7—39wt%范围内,胰岛素的释放速率相近;但当PEG含量>39wt%时,胰岛素释放速率迅速增加。载体抗酶解能力随PE G含量增加而增强。圆二色谱分析发现,储存在HA溶液或PBS缓冲液中的胰岛素,60h内天然构象会发生变化,而在HA-PE G溶液中,相同时间内这种变化被有效抑制。作者认为,胰岛素被分配到PE G中且被PEG缠绕,对维持胰岛素的天然构象是行之有效的。该聚合物载体可用于眼部或关节疾病的注射治疗。
Kim等[54]将聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇三嵌段共聚物(Pluronic F127)接枝到用丙烯酸脂末端修饰的HA上,该HA Plur onic复合物凝胶在水溶液中表现出溶胀-收缩行为。对人生长激素的释放研究表明,其释放速率是由Plur onic组分中二酯键的水解速率决定的,而后者又受温度调节,所以该载体是温控释放型的药物载体。
Cho等[55]用EDC N-羟基琥珀酰亚胺(N-hydroxysuccinimide,NHS)作耦联剂,将末端带氨基的聚合物(monoamine-ter minated poloxamer,MATP)接枝到H A上,接枝聚合物可发生原位凝胶化,凝胶形成温度取决于组分H A的含量及MATP的浓度。以此作为眼部药物卷须霉素(ciprofloxacin)的载体,由于H A的粘性及接枝聚合物缓慢的原位凝胶化过程,药物能在眼部缓慢而持续地释放,克服了药物在眼部停留时间短而不得不频繁用药的缺点。
Luo等[56]将N-(2-羟丙基)-异丁烯酰胺(HPMA)接枝到用酰肼修饰过的H A上,然后将抗肿瘤药物多柔比星(doxorubicin,DOX)共价连接到该接枝聚合物载体上。通过对比HP MA-DOX和HP MA-HA-DOX 在几种不同的癌细胞系(human br east cancer(HB L-100),ovarian cancer(SKOV-3),and c olon cancer (HCT-116)cells)中的药物运送,结果发现靶向载体HP MA-HA-DOX比非靶向载体HPMA-DOX具有更高的运送效率。而且,由于药物经受体介导的内吞作用进入细胞,使得药物作用部位专一性增强,HPMA-H A-DOX对正常细胞的毒性也大大降低。
HA还可接枝到脂质体表面。1994年, Yerushalmi等[57]采用磷脂酰乙醇胺将脂质体(liposome)表面氨基化,再用EDC催化将H A接枝到脂质体表面,制备表皮生长因子(epidemalgr owth factor,E GF)载体,研究HA对EGF所起的缓释作用。结果表明,E GF在脂质体中的包埋率(encapsulation)高达87%以上,且由于HA的良好生物粘附性,释放缓慢。1998年,该小组又证实用HA修饰的脂质体还具同细胞表面受体专一性结合的能力[58]。Eliaz 和Szoka利用HA和CD44的高亲合力,用HA寡聚物修饰脂质体,作抗癌药物靶向载体,取得了理想的实验效果[59]。HA修饰的脂质体作为药物载体,综合利用了HA的生物粘附能力、与CD44的结合特异性、以及脂质体与细胞膜的高亲合力,使其具有广阔的应用前景。
利用还原氨化反应,还可将带氨基的其它聚合物连接到HA末端糖环上。参与反应的HA分子量可以很大,也可以根据需要剪裁成小分子片断。而带氨基的聚合物可以是亲水型的,也可以是疏水型的,经自组装作用,可运载亲水型、疏水型或带相反电荷的药物。这种方法修饰HA的报道相对少见,但为制备HA药物载体提供了一种新的思路。
Asaya ma等[60]就曾采用末端还原氨化的方法,将聚赖氨酸接枝到HA的末端,制得的梳型聚合物有望作为核酸类药物载体用于基因治疗。同样是将
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·化 学 进 展第18卷
PE G接枝到HA上,但与上文提到不同的是,Yan 等[61]通过还原氨化反应将PE G接枝到HA的末端,所得到的聚阴离子和胰岛素生长因子1(I GF-1)通过静电自组装形成核壳结构的微球。其中,HA I GF-1位于核心,亲水的PE G尾位于核周围。通过量子点标记研究H A-g-PE G I GF-1复合物微球同细胞之间的相互作用。结果表明,HA被包裹在微球核心,提高了其抗透明质酸酶降解能力,可运输多肽类药物。
3 前景及展望
以HA及其衍生物作为药物载体,因其良好的生物相容性和生物可降解性、化学修饰的多样性、靶向性和优异的润滑性、抗炎性和防粘性等诸多优点,已在临床中得到应用,正受到越来越多的关注,目前已成为生物学、临床医学、组织工程学等多学科研究的热点。随着分子生物技术、免疫技术、纳米技术与药剂学的发展,HA及其衍生物作为一种优良的药物载体将得到更广泛的应用。
综上所述,纯HA稳定性差,对强酸、强碱、热、自由基及透明质酸酶敏感,容易发生降解,从而限制其作药物载体的应用。通过化学改性,如酯化、交联、接枝等,在保持HA原有优点的基础上,赋予了HA一系列其他优良特性,如适当的机械强度、特殊的流变学特性、抗透明质酸酶降解和靶向性等。但迄今为止,其药物缓释研究大多基于体外,体内的研究还处于起步阶段,对其在体内的代谢方式及降解机理研究少。HA作为靶向分子时,作用位点相对单一(大多为CD44),其与受体作用机理研究少;同时,载体功能比较单一,不能满足功能多样化和智能化需求。如何标记、跟踪HA及其衍生物作药物载体与受体的相互作用过程,以探讨其作用机理和增强其靶向性,从而减少药物剂量和给药次数,降低药物的毒副作用;如何定量研究载体在体内的降解及排除机理,以延长其在体内的降解时间,从而更有效地控制药物释放速度;如何设计、制备功能多样化、智能化的药物载体,如温控型、pH控制型或由特殊生理变化诱导型等,是今后HA及其衍生物作为药物载体的主要研究方向。
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·化 学 进 展第18卷