化疗联合重组人血管内皮抑素治疗ⅡB期骨肉瘤的前瞻性同期对照非随机临床研究
1通讯作者，E-mail：niuxiaohui@263．net
100035北京北京积水潭医院骨肿瘤科徐海荣，李斌，黄真，张清，牛晓辉1
【摘要】目的探讨化疗联合重组人血管内皮抑素（恩度）治疗ⅡB期骨肉瘤的远期疗效及安全性。方法收集2008年1月至2012年4月北京积水潭医院骨肿瘤科住院治疗的ⅡB期骨肉瘤患者，分为恩度联合化疗组和单纯化疗对照组。化疗方案如下：甲氨蝶呤10g/m2静滴，d1；异环磷酰胺3g/m2静滴，d1 d5；顺铂120mg/m2静滴，d1；阿霉素30mg/m2静滴，d1
d
3。联合组在化疗的基础上加用恩度（15mg静滴，d
1
d
14
，21天为1周期，共4个周期）。结果388例患者入组，剔除和研
究终止有58例，共纳入评价330例，其中联合组58例，对照组272例。随访6 59个月，中位随访时间为20.2个月。对照组1、2、3年无远处转移生存率分别为79%、70%和65%，联合组分别为93%、86%和77%（P=0.045）。对照组1、2、3年无进展生存率分别为76%、66%和60%，联合组分别为90%、83%和74%（P=0.025）。对照组1、2、3年生存率分别为94%、84%和79%，联合组分别为98%、94%和85%（P=0.220）。两组的不良反应以1 2级为主，3 4级不良反应主要为白细胞减少，贫血、恶心呕吐和肝功能损害，两组不良反应差异无统计学意义。结论恩度联合化疗治疗骨肉瘤能显著提高无远处转移生存率和无疾病进展生存率，不良反应可耐受，值得临床深入研究。
【关键词】骨肉瘤；重组人血管内皮抑素；肺转移
中图分类号：R738.1文献标识码：A文章编号：1009－0460（2013）05－0421－05
A controlled non-randomized clinical research on chemotherapy combined with rh-endostatin for stageⅡ
B ostosarcoma
XU Hairong，LI Bin，HUANG Zhen，ZHANG Qing，NIU Xiaohui．Department of Orthopedic Oncology Surger-y，Beijing Jishuitan Hospital，Beijing100035，China
Corresponding author：NIU Xiaohui，E-mail：niuxiaohui@263．net
【Abstract】Objective To investigate the efficacy and safety of chemotherapy combined with rh-endostatin（endostar）against stageⅡB ostosarcoma．Methods Patients of stageⅡB ostosarcoma enrolled in Beijing Jishuitan Hospital from January2008to April 2012were divided into combined group and control group．The regimen of chemotherapy was as follows：methotrexate10g/m2iv d
1
，if-
osfamide3g/m2iv d
1-d
5
，cisplatin120mg/m2iv d
1
，doxorubicin30mg/m2iv d
1
-d
3
．Based on the same chemotherapy，endostar was
added in combined group（15mg iv d
1-d
14
，21days was a cycle，for4cycles）．Results A total of388patients were enrolled in this
study，and58cases were excluded in the final analysis．In the330patients could be evaluated，272cases were in control group and58 in combined group．Patients were followed up6-59months with a median period of20.2months．In the control group，1-，2-and3-year distant metastasis-free survival rates were79%，70%and65%respectively，while those of combined group were93%，86%and 77%with statistical difference（P=0.045）．In control group，1-，2-and3-years of progression-free survival rates were76%，66% and60%，respectively，while those of combined group were90%，83%and74%with statistical difference（P=0.025）．In the con-trol group，1-，2-and3-year overall survival rates were94%，84%and79%，while those of combined group were98%，94%and 85%without statistical difference（P=0.220）．The side effects in the two groups were mainly in grade1-2，and the common grade3-4side effects were leucopenia，anemia，hepatic dysfunction，nausea and vomiting．There was no difference in side effects of the two groups．Conclusion The combination of chemotherapy and endostar can significantly improve the distant metastasis-free survival and progression-free survival in osteosarcoma patients，with tolerable side effects，worthy further study．
【Key Words】Osteosarcoma；Rh-endostatin；Lung metastasis
骨肉瘤是最常见的骨原发恶性肿瘤，好发于青少年。在化疗应用之前，约80% 85%的患者因肺转移死亡［1］，仅15%左右的患者可通过手术获得治愈。过去30年中，辅助和新辅助化疗的应用使骨肉瘤患者的生存率获得了显著提高。但是即使是广泛应用化疗的今天，仍有30% 50%的患者最终会死于肺转移［2-3］。
抗血管生成治疗是近10年来兴起的一种新的肿瘤治疗策略，其原理是通过阻断肿瘤新生血管生成，进而达到治疗肿瘤的目的。我国自主研发的抗血管生成药物重组人血管内皮抑素（恩度）联合长春瑞滨+顺铂方案（NP）在非小细胞肺癌的治疗中获得了显著的疗效［4］。由于抗血管生成治疗没有肿瘤特异性，我们设想这一方法同样可用于骨肉瘤的治疗，尤其是通过与传统化疗药物联合有可能降低骨肉瘤肺转移的发生。在前期进行基础实验并获得阳性结果的基础上［5-6］，我们设计了一个前瞻性的非随机同期临床对照研究，探讨抗血管生成治疗能否降低骨肉瘤远处转移，现将结果报告如下。
1资料与方法
1.1纳入标准经病理组织学证实为经典型骨肉瘤；治疗前分期为ⅡB期，入组前未接受任何抗肿瘤治疗；年龄6 65岁，性别不限；无化疗禁忌证，包括外周血常规：白细胞数≥3.0?109/L，血小板数≥75?109/L，血红蛋白≥95g/L；肝功能：血胆红素≤正常值上限的
2.5倍，转氨酶≤正常值上限的2.5倍；肾功能：血清肌酐≤正常值上限的2倍，血尿素氮≤正常值上限的2.5倍；心电图基本正常；无未控制的心脑血管疾病，非妊娠期；自愿入组，依从性好，能够配合完成临床观察，经伦理委员会批准并签署知情同意书。本研究设计入组病例390例，为减少选择偏倚，研究组和对照组入组均严格遵守以上入组标准，并在入组病例达到200例时检验两组患者的年龄、性别、肿瘤部位、手术方式是否均衡。
1.2排除标准原发病灶无病理组织学诊断；诊断时已发生肺转移或其他部位转移；患有不易控制的精神病史者；同时参加其他临床试验者或不同意参加本试验者。
1.3剔除标准违反入组标准者；未按治疗方案完成全部治疗者；因不良反应剔除的病例不评价疗效，但计入不良反应；主要评价指标缺失，资料不全者。1.4研究终止标准患者要求退出；出现与恩度相关的3级非血液学或4级血液学不良反应者；病情进展者。
1.5方法对照组采用经典型骨肉瘤标准化疗方案：甲氨蝶呤10g/m2静滴，d1；异环磷酰胺3g/m2静滴，d1 d5；顺铂120mg/m2静滴，d1；阿霉素30mg/ m2静滴，d
1
d
3
。如保肢手术，术前化疗2 4个周期，术后化疗12 18个周期；如为截肢手术，不进行术前化疗，术后进行12 18个周期化疗。具体治疗原则遵循《经典型骨肉瘤临床诊疗专家共识》进行［7-8］。联合组化疗方案同对照组，如行保肢手术，在术前第1次化疗同时给予恩度（江苏先声药业有限公司生产）治疗；如行截肢手术，术后2周开始恩度治疗。恩度15mg静滴3 4h，d1 d14，21天为1周期，共4个周期。向患者及家属说明本研究的两种治疗方案，由患者或家属自愿选择，签署同意书。
1.6疗效及不良反应评价疗效评价基于患者出现肺转移、局部复发或死亡，最短随访时间为6个月。无远处转移生存时间（DMFS）为手术切除原发肿瘤至出现肺转移的时间，无进展生存时间（PFS）为手术切除原发肿瘤至肿瘤进展包括出现肺转移、局部复发或任何原因导致死亡的时间，总生存时间（OS）为手术切除原发肿瘤至任何原因导致死亡的时间。药物不良反应按照WHO抗癌药物急性和亚急性毒性反应分级标准分为0 4级。
1.7统计学分析采用SPSS19.0软件进行分析，计数资料用卡方检验，生存分析用Kaplan-Meier，生存率比较用Log-rank法，多因素分析用Cox风险比例模型。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1入组患者特征2008年1月至2012年4月，共入组388例骨肉瘤患者，其中联合组共入组78例，按照既定方案治疗并可评价疗效者58例；对照组共入组310例，按照既定方案治疗并可评价疗效者272例，两组比例为1?4.7。联合组男性36例，女性22例，中位年龄16岁；对照组男性180例，女性92例，中位年龄17岁。随访时间6 59个月，中位随访时间为20.2个月。两组患者在年龄、性别、部位、手术方式的差异均无统计学意义，具有可比性。见表1。
表1对照组和联合组骨肉瘤患者的病理特征
临床病理参数对照组
（n =272）联合组（n =58）P 性别0.550
男18036女9222
年龄（岁）0.707
＜1036510 201683921 304310＞30254
部位0.669
肢体26656骨盆52其他10
手术方式0.796
保肢22649截肢
46
9
2.2远期生存分析2.2.1
两组DMFS 比较
联合组7例发生远处转
移，其中6例肺转移，1例骨转移，远处转移率为12.1%（7/58）；对照组73例发生远处转移，其中67例肺转移，
2例骨转移，1例腹腔转移，2例同时合并肺和骨转移，1例合并肺、脑和小肠转移，远处转移率为26.8%（73/272），差异有统计学意义（P =0.017）。联合组1、2和3年无远处转移生存率分别为93%、86%和77%，对照组分别为79%、70%和65%，差异有统计学意义（P =0.045）。Cox 风险比例模型分析显示，年龄、性别、肿瘤部位和手术方式均不影响患者的DMFS ，联合组发生远处转移的风险比（RR ）是对照组的0.46倍（95%CI ：0.21 1.00，P =0.50）。见图1
。
图1两组骨肉瘤患者的DMFS 曲线
2.2.2
两组PFS 比较联合组1、
2和3年无进展生存率分别为90%、83%和74%，对照组分别为76%、66%和60%，差异有统计学意义（P =0.025）。
见图2
。
图2
两组骨肉瘤患者的PFS 曲线
2.2.3
两组OS 比较联合组1、
2和3年生存率分别为98%、94%和85%，对照组分别为94%、
84%和79%，差异无统计学意义（P =0.220）。见图3
。
图3两组骨肉瘤患者的OS 曲线
2.3
不良反应
两组的不良反应以1 2级为主，
3 4级不良反应主要包括：白细胞减少、贫血、肝功
能损害、恶心呕吐等，两组差异均无统计学意义。全部患者中无1例因药物不良反应终止治疗，未出现治疗相关性死亡。见表2。3
讨
论
骨肉瘤尽管是最常见的原发骨肿瘤，但至今依然是骨肿瘤专业乃至整个肿瘤专业最具挑战性的课题之一。尽管上世纪70年代开始采用阿霉素、甲氨喋呤等药物大剂量化疗极大地提高了骨肉瘤的总
表2两组骨肉瘤患者的不良反应比较
不良反应
对照组（n=272）联合组（n=58）
1级2级3级4级1级2级3级4级
P
白细胞减少137872813016400.451贫血121891402215300.169血小板减少1300030000.900恶心呕吐24217310647500.784口腔黏膜炎16165603813100.774肝功能损害148614192203220.695肾功能损害1150022000.755
生存率，但近30多年来，无论是继续提高化疗强度、改变化疗药物的组合，还是加入免疫治疗都没有使生存率再有突破性的提高，其原因在于仍有大约30% 50%的骨肉瘤患者出现不可控制的肺转移［2，9］。因此，提高骨肉瘤生存率的关键是降低肺转移的发生。
1971年，Folkman教授提出了肿瘤血管生成理论学说［10］，指出肿瘤的局部生长和远处转移都离不开肿瘤新生血管的生成，阻断肿瘤新生血管成为肿瘤治疗的一个新领域。我们从2008年开始进行抗血管生成治疗骨肉瘤的基础研究［5］，体内实验结果显示重组人血管内皮抑制素单药对裸鼠移植瘤具有抑瘤作用，阿霉素联合重组人血管内皮抑制素对裸鼠移植瘤具有协同抑瘤作用，而且这种联合治疗并没有在阿霉素单药的基础上增加药物毒性［11］。
在对恶性肿瘤新生血管生成理论的研究中发现，原发肿瘤切除前，机体的促血管生成因子和血管生成抑制因子处于平衡，但当原发肿瘤切除后，促血管生成因子占据主导地位，因此促成了肺转移瘤的形成［11］。在骨肉瘤中，有研究发现骨肉瘤患者术后全身促血管生成因子活性增加和血管生成抑制因子的活性减少与术后肺转移的发生存在正相关［12］，而更为直接的证据是，在裸鼠体内进行的研究证实围手术期给予抗血管生成治疗可以明显减少术后肺转移的发生［13］。
本研究虽然未能够将对照组和联合组做到随机，但在设计该前瞻性研究时做到了同期对照，以减少非同期对照研究的偏倚。而且，在入组时选择ⅡB期经典型骨肉瘤，排除了ⅡA期和Ⅲ期病例，即仅选择发生在间室外的无远处转移病例，进一步减少混杂因素，从而更好地观察研究终点即无远处转移的生存情况。既往研究显示，年龄、肿瘤部位等因素可能是影响预后的因素，而在本研究中，研究组和对照组在年龄、性别、肿瘤部位及手术方式上均无明显差异，保证了两组患者在观察结果方面的可比性。
在本研究中，联合抗血管生成药物治疗患者的1、2和3年无远处转移生存率较对照组分别显著提高了14%、16%和12%。Cox多因素分析显示，采用联合抗血管生成治疗可以将发生远处转移的风险降到单纯化疗的一半（RR=0.46），尽管P值无统计学意义，但仍提示抗血管生成治疗在肺转移发生过程中有保护作用。本研究也观察到联合组的无进展生存率有显著改善。但由于骨肉瘤患者的DMFS和PFS相对较长，在本研究中尚不能分析中位DMFS或PFS的改善情况。
另外对于生存率，尽管联合组的1、2和3年生存率高于对照组，但差异无统计学意义。分析其原因可能有以下两种：（1）联合组的DMFS或PFS虽然有显著改善，但还不足以转化为OS的改善，而这一点有可能通过继续增加病例数和延长随访时间得到最终结果；（2）尽管联合组的DMFS和PFS有显著改善，但患者仍然不会因此获得OS的延长。我们更倾向于第1种可能性，原因在于：一方面在OS曲线图上可以观察到联合组的生存状况优于对照组，因此其OS有潜在的改善趋势；另一方面是标准新辅助化疗联合手术治疗的5年生存率已经达到50% 70%，在此基础上DMFS和PFS的改善显然要比OS敏感，OS的改善则可能需要延长随访时间或者进一步增加病例来获得。
在药物不良反应方面，本研究中联合组并没有比对照组出现更多的严重药物不良反应，这与抗血管生成药物联合化疗治疗其他恶性肿瘤的报道结果类似［4，14-15］。
综上所述，化疗联合重组人血管内皮抑制素治疗骨肉瘤可以显著降低其远处转移的发生，改善
PFS，而且与单纯化疗比较并未增加药物不良反应，值得入组更多病例和延长随访时间，甚至进行多中心协作来进一步确定其对预后的改善。
参考文献
［1］Briccoli A，Rocca M，Salone M，et al．High grade osteosarcoma of the extremities metastatic to the lung：long-term results in323
patients treated combining surgery and chemotherapy，1985-2005
［J］．Surg Oncol，2010，19（4）：193－199．
［2］Stephens EH，Blackmon SH，Correa AM，et al．Progression after chemotherapy is a novel predictor of poor outcomes after pulmona-
ry metastasectomy in sarcoma patients［J］．J Am Coll Surg，
2011，212（5）：821－826．
［3］Geller DS，Gorlick R．Osteosarcoma：a review of diagnosis，management，and treatment strategies［J］．Clin Adv Hematol
Oncol，2010，8（10）：705－718．
［4］王金万，孙燕，刘永煜，等．重组人血管内皮抑素联合NP 方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研
究［J］．中国肺癌杂志，2005，8（4）：283－290．
［5］徐海荣，田伟，牛晓辉，等．阿霉素联合重组人血管内皮抑制素对人骨肉瘤细胞OS-732作用的体外实验研究［J］．中
国骨肿瘤骨病，2008，7（3）：129－132．
［6］Xu HR，Niu XH，Zhang Q，et al．Synergistic antitumor efficacy by combining adriamycin with recombinant human endostatin in
an osteosarcoma model［J］．Oncol Lett，2011，2（5）：773
－778．
［7］牛晓辉，王洁，孙燕，等．经典型骨肉瘤临床诊疗专家共
识［J］．临床肿瘤学杂志，2012，17（10）：931－933．
［8］牛晓辉．经典型骨肉瘤临床诊疗专家共识的解读［J］．临床肿瘤学杂志，2012，17（10）：934－945．
［9］Rasalkar DD，Chu WC，Lee V，et al．Pulmonary metastases in children with osteosarcoma：characteristics and impact on patient
survival［J］．Pediatr Radiol，2011，41（2）：227－236．
［10］Folkman J．Tumor angiogenesis：therapeutic implications［J］．N Engl J Med，1971，285（21）：1182－1186．
［11］Abdollahi A，Folkman J．Evading tumor evasion：current con-cepts and perspectives of anti-angiogenic cancer therapy［J］．
Drug Resist Updat，2010，13（1-2）：16－28．
［12］Kaya M，Wada T，Kawaguchi S，et al．Increased pre-therapeutic serum vascular endothelial growth factor in patients with early
clinical relapse of osteosarcoma［J］．Br J Cancer，2002，86（6）：
864－869．
［13］Kaya M，Wada T，Nagoya S，et al．Prevention of postoperative progression of pulmonary metastases in osteosarcoma by antiangio-
genic therapy using endostatin［J］．J Orthop Sci，2007，12（6）：
562－567．
［14］崔传亮，迟志宏，袁香庆，等．重组人血管内皮抑制素联合化疗一线治疗晚期黑色素瘤的Ⅱ期临床研究［J］．临床肿瘤
学杂志，2009，14（1）：74－79．
［15］刘梁，戈伟，唐甜，等．重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗117例晚期恶性肿瘤［J］．安徽医科大学学报，
2012，47（10）：1209－1211．
收稿日期：2012－12－27；修回日期：2013－03－18
恩度(重组人血管内皮抑制素注射液) 【药品名称】 商品名称：恩度 通用名称：重组人血管内皮抑制素注射液 英文名称：Recombinant Human Endostatin Injection 【成份】 主要成分：重组人血管内皮抑制素，来源：大肠杆菌工程菌发酵产品，辅料：醋酸钠，冰醋酸，甘露醇。 【适应症】 本品联合NP化疗方案用于治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者。 【用法用量】 本品为静脉给药，临用时将本品加入250～500 毫升生理盐水中，匀速静脉点滴，滴注时间3～4小时。与NP化疗方案联合给药时，本品在治疗周期的第1～14日，每天给药一次，每次7.5 毫克/m2（1.2x105U/m2），连续给药14天，休息一周，再继续下一周期治疗。通常可进行2～4个周期的治疗。临床推荐医师在患者能耐受的情况下可适当延长本品的使用时间。 【不良反应】 在Ⅰ～Ⅲ期临床研究中，共有470例晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用了本品，常见的药物不良反应（＞1/100,＜1/10）主要有心脏不良反应，少见的药物不良反应（＞1/1000,＜1/100）主要有消化系统反应、皮肤及附件的过敏反应。1.心脏反应：用药初期少数患者可出现轻度疲乏、胸闷、心慌，绝大多数不良反应经对症处理后可以好转，不影响继续用药，极个别病例因上述症状持续存在而停止用药。发生心脏不良反应的患者共有30例（6.38％），
主要表现为用药后第2～7天内发生心肌缺血，心脏不良反应均为Ⅰ、Ⅱ度或轻 【禁忌】 心、肾功能不全者慎用。 【注意事项】 1.过敏体质或对蛋白类生物制品有过敏史者慎用； 2.有严重心脏病或病史者，包括：有记录的充血性心力衰竭病史、高危性不能控制的心率失常、需药物治疗的心绞痛、临床明确诊断心瓣膜疾病、心电图严重心肌梗塞病史以及顽固性高血压者慎用。本品临床使用过程中应定期进行心电检测，出现心脏不良反应者应进行心电监护； 3.本品为无色澄明液体，如遇有浑浊、沉淀等异常现象，则不得使用。包装瓶有损坏、过期失效不能使用。【孕妇及哺乳期妇女用药】本品尚未在孕妇及哺乳期妇女中使用，也未进行动物生殖毒性研究，需要时应在医师严密观察下使用。【儿童用药】本品尚无儿童患者用药研究资料，确实需要用药时，应在医生指导下使用。【老年用药】对有严重心脏病史的老年肿瘤患者，应在医师严密观察下应用。 【特殊人群用药】 儿童注意事项： 本品尚无儿童患者用药研究资料，确实需要用药时，应在医生指导下使用。 妊娠与哺乳期注意事项： 本品尚未在孕妇及哺乳期妇女中使用，也未进行动物生殖毒性研究，需要时应在医师严密观察下应用。 老人注意事项： 对有严重心脏病史的老年肿瘤患者，应在医师严密观察下应用。 【药物相互作用】
. 精品 重组人血管内皮抑制素的注意事项 来源： 百济药房药讯 作者：百济动态 浏览：99 发布时间：2012-9-1 7:18:00 药品图片 药品名称 及通用名 生产厂家及规格 价格及优惠 恩度 重组人血管内皮抑制素注射液 山东先声麦得津生物制药有限公司 规格：15mg/3ml/支(2.4×105 U/支）/支 百济会员价：950元 导读：重组人血管内皮抑制素在2004年8月，III 期临床研究获得满意的试验结果，历时9年、耗资1亿的国家一类新药重组人血管内皮抑制素(ENDOSTAR)终于研发成功，标志着我国在血管抑制剂类抗肿瘤药物研发领域已经走在世界前列。 重组人血管内皮抑制素是麦得津生物工程股份有限公司和清华大学联合研制成功的新药，公司科研主力由留学美国的博士团队组成。通过创造性地对Endostatin 进行改构，成功攻克了Endostatin 蛋白复性这一世界性技术难题，不仅稳定性提高，半衰期延长。2004年8月，III 期临床研究获得满意的试验结果，历时9年、耗资1亿的国家一类新药重组人血管内皮抑制素(ENDOSTAR )终于研发成功，标志着我国在血管抑制剂类抗肿瘤药物研发领域已经走在世界前列。 重组人血管内皮抑制素的注意事项： 1.过敏体质或对蛋白类生物制品有过敏史者慎用； 2.有严重心脏病或病史者，包括：有记录的充血性心力衰竭病史、高危性不能控制的心率失常、需药物治疗的心绞痛、临床明确诊断心瓣膜疾病、心电图严重心肌梗塞病史以及顽固性高血压者慎用。重组人血管内皮抑制素临床使用过程中应定期进行心电检测，出现心脏不良反应者应进行心电监护； 3. 重组人血管内皮抑制素为无色澄明液体，如遇有浑浊、沉淀等异常现象，则不得使用。包装瓶有损坏、过期失效不能使用。 百济药师温馨提醒：重组人血管内皮抑制素用法用量： 重组人血管内皮抑制素为静脉给药，临用时将重组人血管内皮抑制素加入250～500 ml 生理盐水中，匀速静脉点滴，滴注时间3～4小时。与NP 化疗方案联合给药时，重组人血管内皮抑制素在治疗周期的第1～14日，每天给药一次，每次7.5 mg /m2（1.2×105U/m2），连续给药14天，休息一周，再继续下一周期治疗。通常可进行2～4个周期的治疗。医师在患者能耐受的情况下可适当延长重组人血管内皮抑制素的使用时间。
重组人血管内皮抑素联合NP方案治疗晚期非小细胞肺癌 王 蕾1,黄 兴2,刘晓洪1,王越华1 C li nical observati on of rh-endostati n(Endostar,YH-16)co m bi ned w ith NP regi m en in treat m ent of advanced non-sm all cell lung cancer patients WANG Lei1,HUANG X i n g2,LI U X i a o-hong1,WANG Yue-hua1 1D epart m ent of O ncology,2D e p ar t m ent of U ro logy,X iangfan CentralH osp it al,X iangfan441021,China. Ab stract O b jective:T o investi gate t he c li n ica l effects and tox ic it y o f rh-endosta ti n(Endostar,YH-16)co m b i ned w ith N P reg i m en in trea t m ent o f advanced non-s m a ll ce ll l ung cancer(NSCLC)pa ti ents.M ethods:F ift y si x h isto l og icall y o r cy t o log i ca lly confir m ed stage IIIB and I V N SCLC pa ti ents were rando m l y div i ded into control g roup (n=29):NP(v i norelbi ne25mg/m2on day1and day5,c isplati n30m g/m2on day2t o4),and tr i a l group(n= 27):Endostar pl us N P(v inore l b i ne25mg/m2on day1and day5,c i sp lati n30mg/m2on day2to4,Endo sta r 7.5m g/m2on day1t o14)ev ery3w eeks.A fter2-4cycles,t he cli nica l effec ts and tox i c ity w ere ev al ua ted.Re su lts:T he response rate w as20.69%i n contro l g roup and37.04%i n trial g roup(P<0.05);c li n ica l benefit rate w as62.07%in contro l g roup and74.07%i n tr i a l group(P<0.05).There w ere no si gnificant diff e rences i n the i nci dence o f neutropenia,thrombocy topenia,nausea,vo m iti ng,ph l eb itis,hypohepa tia and rena l dysfuncti on.Con clusi on:T he comb i nati on of Endostar w ith N P reg i m en is safe and can i m prove the e fficacy rate o f advanced N SCLC patients. K ey w ords recomb i nant hu m an endo sta ti n;NP reg i m en;non-s m all cell lung cancer M odern O nco logy2010,18(08):1531-1532 摘要 目的:比较重组人血管内皮抑素(Endo star,YH-16,恩度)联合NP方案和单纯化疗治疗晚期非小细 胞肺癌(NSCLC)的临床疗效及不良反应。方法:56例经细胞学或病理学确诊的晚期N SCLC患者,随机分为 两组:单纯N P方案组(对照组)29例,长春瑞宾(NVB)25m g/m2,d 1、5,顺铂(DD P)30m g/m2,d 2-4 ,21d为一个 周期;恩度+NP方案组(试验组)27例,化疗方案同对照组,恩度在治疗周期的第1-14日,每天给药一次,每次7.5mg/m2。2-4周期治疗结束后对近期临床疗效、不良反应进行评价。结果:对照组有效率为20.69%,临床受益率62.07%;试验组有效率为37.04%,临床受益率74.07%,两组相比,差异有统计学意义(P< 0.05)。试验组白细胞减少、胃肠道反应、肝功能损伤等不良反应发生率与对照组无明显差异。结论:恩度+ N P方案能明显提高晚期N S CLC的有效率,且安全性较好。 关键词 重组人血管内皮抑素;NP方案;非小细胞肺癌 中图分类号 R734.2 文献标识码 A DO I:10.3969/.j i ssn.1672-4992.2010.08.23 文章编号 1672-4992-(2010)08-1531-02 肺癌是严重威胁人类健康与生命的常见恶性肿瘤之一,发病率逐年上升。目前,全世界每年有超过120万的肺癌新发病例,其中75%-80%为非小细胞肺癌(N SCLC)[1]。以铂类为基础的化疗已成为治疗晚期N SCLC的主要方法,但其疗效尚不令人满意。重组人血管内皮抑素(Endostar,YH -16,恩度)为内源性抗血管生成因子,具有抗血管生成及肿瘤生长作用[2]。我们采用恩度联合N P方案治疗晚期N SCLC27例,临床效果满意,报告如下。 收稿日期 2009-11-25 修回日期 2009-12-31 作者单位 襄樊市中心医院1肿瘤科,2泌尿外科,湖北 襄樊 441021 作者简介 王蕾(1979-),女,湖北襄樊人,主治医师,硕士在读,主要从事肿瘤内科工作。E-m ai:l youyou z h i w ei@ 126.co m 1 资料和方法 1.1 一般资料 2007年2月至2008年10月我科收治晚期N SCLC患者56例,均经细胞学或病理学证实为III b -IV期的初治或复治患者,治疗前血常规、肝肾功能及心电图均正常,预计生存期超过3个月,均有可评价疗效的肿瘤观察指标。56例患者随 机分为两组:单纯NP方案组(对照组)29例,恩度+NP方案组(试验组)27例。两组在性别、年龄、ECOG评分、病理类型、临床分期等方面差异无显著性意义(P>0.05)(见表1)。 1.2 治疗方法 对照组:长春瑞宾(NV B)25mg/m2,d 1、5 ,顺铂(DD P) 30mg/m2,d 2-4 ,21d为一个周期;试验组:化疗方案同对照组,恩度在治疗周期的第1-14日,每天给药一次,每次7.5m g/m2。2-4周期治疗结束后对其近期临床疗效、不良反应进行评价。 1531 现代肿瘤医学 2010年08月 第18卷第08期
《重组人血管内皮抑制素治疗恶性浆膜腔积液临床应用专家共识》 （2020）要点 恶性浆膜腔积液是指多种恶性肿瘤累及胸腔、腹腔和心包腔及其浆膜所引起的积液，也是恶性肿瘤的常见并发症，通常提示患者已达晚期阶段，往往明显地影响患者的抗肿瘤治疗、生活质量和生存时间；其中，有30%～40%的病例顽固难治，临床上缺乏标准的治疗药物和方案，预后较差。目前认为促血管生成因子对于恶性浆膜腔积液的发生、发展至关重要。血管内皮抑制素是迄今发现的活性最强的内源性血管生成抑制因子。重组人血管内皮抑制素(恩度) 系由人血管内皮抑制素改构而来，生物活性和稳定性更高，已于2005年9月获得国家药监局批准，作为一类新药在国内上市，联合顺铂、长春瑞滨(NP) 等化疗药物用于治疗初治或复治的/期非小细胞肺癌(NSCLC) 患者。在一系列研究，包括大样本的期多中心临床研究和真实世界实践中，业已观察到采用恩度单药或联合化疗腔内灌注治疗恶性浆膜腔积液，疗效确切、安全性和耐受性良好。 1 概述 1.1 恶性浆膜腔积液 根据恶性浆膜腔积液的部位，通常分为恶性胸腔积液、恶性腹腔积液和恶性心包积液。一般认为恶性浆膜腔积液的出现，往往提示原发肿瘤已侵犯
体腔和浆膜，发生局部转移或全身扩散，部分治疗困难，预后较差。 恶性胸腔积液常见于肺癌(37.5%)、乳腺癌(6.8%)和恶性淋巴瘤(11.5%)，少见于消化系统肿瘤(胃癌和肝胆胰肿瘤)等。 恶性浆膜腔积液的形成机制非常复杂，尚未完全阐明。 恶性浆膜腔积液治疗方案的拟定和选择，需要全面综合考虑，包括患者的体能状况、原发肿瘤类型、临床症状、积液性质以及对全身治疗的反应等。 1.2 重组人血管内皮抑制素 血管内皮抑制素是迄今发现的对血管生成抑制作用最强的内源性因子。重组人血管内皮抑制素(恩度TM)是人血管内皮抑制素的新型改构蛋白，在其N端添加了9个氨基酸序列，加强了双硫键，显著地延长其半衰期，同时，使得生物活性和稳定性均明显提高。 2 恩度治疗恶性浆膜腔积液的研究 3 恩度治疗恶性浆膜腔积液的建议用法
重组人血管内皮抑素联合替吉奥治疗晚期胃癌的临床观察 周芙蓉，毕经旺，王宝成 （济南军区总医院肿瘤科，山东济南 250031） 【摘要】目的：观察重组人血管内皮抑制素(恩度)与替吉奥联合治疗晚期胃癌的有效性和安全性。方法经病理组织学或细胞学检查确诊的Ⅳ期恶性肿瘤患者24例,接受恩度联合替吉奥（S-1）的方案治疗。恩度7．5mg／m 2(15mg／d)，加入生理盐水500ml内静滴，连用l4天为1疗程，间歇7天重复。替吉奥胶囊每天80mg／m 2，分2次，餐后口服，连用14天为1疗程，21天为1个周期。按照RECIST标准和NCI—CTC 3．0评价疗效和毒性。每例受试者至少进行2个周期的治疗方能进行疗效评价。结果 24例患者均可以评价客观疗效，获得 CR4例，PR 7例，SD8例，PD5例，客观有效率(RR)为45.8% (11／24)，疾病控制率(DCR)79.2% (19／24)。主要毒副反应为粒细胞减少、恶心呕吐、乏力和虚弱。结论恩度联合替吉奥方案治疗晚期胃癌的近期疗效较好，不良反应可以耐受，值得进一步研究应用。 【关键词】重组人血管内皮抑制素／恩度；替吉奥；晚期胃癌；化学治疗；联合治疗 Clinical study of rh-endostatin combined with S-1 for advanced gastric cancer ZHOU fu-rong,BI jing-wang,WANG bao-cheng,Department of Oncology,Tumor Department of Jinan Military Region General Hospital Shandong Jinan China 250031 【Abstract】0bjective：To observe the efficacy and toxicity of rh-endostatin(endostar )combined with S-1 for advanced gastric cancer.Methods:Endostar combined with S-1 were administrated to 24 malignant cases of stage IV confirmed by histopathology or cytopathology. Endostar 15mg／d administered intravenously on day l to day 14, 7 days for a cycle.S1 capsule 80 mg／m 2twice daily for 14 days,21 days for a cycle . The efficacy and toxicity were eva1uated according RECIST and NCI—CTC 3．0 criteria.Each subject took 2 cycles 0f the treatment in minimum．Results:Of the 24 patients，there were 4complete remission (CR)，
重组人血管内皮抑制素的注意事项 导读：重组人血管内皮抑制素在 2004年8月，山期临床研究获得满意的试验结果，历时 9年、耗资1亿的国家一类新药重组人血管内皮抑制素 (ENDOSTAR)终于研发成功，标志着 我国在血管抑制剂类抗肿瘤药物研发领域已经走在世界前列。 重组人血管内皮抑制素是麦得津生物工程股份有限公司和清华大学联合研制成功的新 药，公司科研主力由留学美国的博士团队组成。通过创造性地对 Endostatin 进行改构，成功 攻克了 Endostatin 蛋白复性这一世界性技术难题，不仅稳定性提高，半衰期延长。 2004年8 月，111期临床研究获得满意的试验结果，历时 9年、耗资1亿的国家一类新药重组人血管 内皮抑制素(ENDOSTAR )终于研发成功，标志着我国在血管抑制剂类抗肿瘤药物研发领域已 经走在世界前 列。 重组人血管内皮抑制素的注意事项: 1.过敏体质或对蛋白类生物制品有过敏史者慎用; 2.有严重心脏病或病史者，包括：有记录的充血性心力衰竭病史、高危性不能控制的心率失 常、需药物治疗的心绞痛、临床明确诊断心瓣膜疾病、心电图严重心肌梗塞病史以及顽固性 高血压者慎用。重组人血管内皮抑制素临床使用过程中应定期进行心电检测， 出现心脏不良 反应者应进行心电监护； 3.重组人血管内皮抑制素为无色澄明液体，如遇有浑浊、沉淀等异常现象，则不得使用。 包装瓶有损坏、过期失效不能使用。 百济药师温馨提醒：重组人血管内皮抑制素用法用量： 重组人血管内皮抑制素为静脉给药，临用时将重组人血管内皮抑制素加入 250?500 ml 生 理盐水中，匀速静脉点滴，滴注时间 3?4小时。与NP 化疗方案联合给药时，重组人血管 内皮抑制素在治疗周期的第 1?14日，每天给药一次，每次 7.5 mg /m2 (1.2 >105U/m2 ), 连续给药14天，休息一周，再继续下一周期治疗。 通常可进行2?4个周期的治疗。医师在 患者能耐受的情况下可适当延长重组人血管内皮抑制素的使用时间。 来源： 百济药房药讯 作者：百济动态 浏览：99 发布时间：2012-9-1 7:18:00 药品图片药通名名及 通用名 生产厂家及规格 价格及优惠 恩度 重组人血管 内皮抑制素 I 注射液 山东先声麦得津生 物制药有限公司 规格：15mg/3ml/ 支 (2.4 W5 U/支)/支 百济会员价：950 元