《中药药理学》第七章泻下药授课教案
第七章泻下药
第一节概述
凡以引起腹泻或滑润大肠、促进排便的药物，称泻下药。泻下药具有泻下通便、消除积滞、通腑泻热、祛除水饮等功效，主要用于热结便秘、寒积便秘、肠胃积滞、湿热内结及水肿停饮等所呈现的里实证候。泻下药药性多苦寒或甘平，多入胃、大肠经。根据泻下程度不同，泻下药又可分为攻下药（大黄、芒硝、番泻叶、芦荟）、润下药(火麻仁、郁李仁、松子仁)和峻下逐水药（甘遂、大戟、芫花、商陆等）。
里实证候主要是由于肠胃实热内结、阴亏津枯或水饮内停所致的一类证候。相当于现代医学的急性单纯性肠梗阻、粘连性肠梗阻、蛔虫性肠梗阻、急性胆囊炎、急性胰腺炎、急性阑尾炎等多种急腹症，也可见某些急性感染性疾病。
里实证的主要病因是胃肠道蠕动功能减弱、病原微生物感染等，其病理过程包括便秘、发热、腹痛、炎症等。泻下药的泻下功效是其治疗里实证的药理学基础，同时还具有抗炎、抗菌、抗病毒、利尿、抗肿瘤等作用。其药理作用如下：
一、主要药理作用
1．泻下作用
根据泻下作用机制的不同，可将其分为刺激性泻药、容积性泻药和润滑性泻药三类。
（1）刺激性泻药大黄、芦荟、番泻叶等攻下药致泻的有效成分均为结合型蒽苷，口服抵达大肠后在细菌酶作用下水解成苷元，刺激大肠黏膜或黏膜下神经丛，使结肠蠕动显著增加而产生通便作用。牵牛子中的牵牛子苷、巴豆中的巴豆油等均能强烈刺激肠黏膜，使整个胃肠蠕动增加，分泌亢进，产生剧烈的泻下作用。
（2）容积性泻下芒硝。
（3）润滑性泻药如郁李仁、火麻仁等。脂肪油亦能在碱性肠液中产生脂肪酸，可对肠壁产生温和的刺激作用，而具有润肠通便的作用。
2．利尿作用甘遂、芫花、商陆、牵牛子、大戟等利尿作用在多种动物实验中观察到。大黄可能通过抑制肾小管上皮细胞Na+，K+-ATP 酶有关。（Na+，K+-ATP酶（Na+泵）转运和H+-Na+交换，原尿中65%-70%的Na+在近曲小管重吸收）。
3．抗病原微生物作用大黄、芦荟所含的大黄酸、大黄素、芦荟大黄素等对多种致病菌、某些真菌、病毒及阿米巴原虫有抑制作用。商陆煎剂，芫花水醇提取物以及番泻叶、巴豆等对肺炎球菌、流感杆菌、痢疾杆菌及某些皮肤真菌分别具有不同程度的抑制作用。
4．抗炎大黄和商陆均有明显的抗炎作用，能抑制炎症早期的水肿和后期的肉芽组织增生。大黄素能抑制单核吞噬细胞分泌肿瘤坏
死因子（TNF-α）、白细胞介素1、6、8等炎性细胞因子，同时还能抑制由内毒素诱导的上述细胞因子的分泌；商陆皂苷能兴奋垂体-肾上腺皮质系统，从而发挥抗炎作用；大黄抗炎机制可能与抑制花生四烯酸的代谢有关。
TNF-α是一种具有多种生物活性的炎性或组织损伤介质。IL-1最初主要由被激活的巨噬细胞和内皮细胞产生，分IL-1α和IL-1β两种类型。IL-1β主要存在于血液循环中，能诱导出与肿瘤坏死TNF-α相似的生理和代谢改变，能与TNF-α产生相同的协同作用。
IL-6来源于所有经过TNF-α和IL-1诱导的细胞和组织，IL-6既有致炎作用又有抗炎作用，IL-6的大量释放对患者是一个危险的信号。
5．抗肿瘤大黄、芦荟、商陆、芫花、大戟等均有抗肿瘤作用。抗癌机理可能是抑制肿瘤细胞蛋白质的合成。
综上所述，泻下药具有泻下、利尿、抗菌、抗炎、抗肿瘤、免疫调节等多种药理作用，从而消除六腑瘀、热、结、厥等里实证的病理变化。
二、常用实验方法
1．肠内容物推进实验
（1）炭末推进实验
（2）炭末排出时间实验
（3）湿粪计数实验
2．在体肠管运动强度实验
（1）在体肠管悬吊实验
（2）肠内压测定实验
3．离体肠管蠕动实验
第二节常用药物
大黄
本品为蓼科植物掌叶大黄、唐古特大黄或药用大黄的干燥根及根茎。主要含蒽醌衍生物，约占2%-5%。蒽醌类以两种形式存在，大部分与葡萄糖结合成蒽苷，其中的蒽醌苷和二蒽酮苷为大黄主要泻下成分，以二蒽酮苷中的番泻苷A、B、C、D、E、F泻下作用最强。少部分为游离形式的苷元如大黄酸、大黄酚、大黄素、芦荟大黄素和大黄素甲醚。此外，大黄还含有d-儿茶素、没食子酸以及多糖等。大黄味苦，性寒。归脾、胃、大肠、肝、心包经。
一、药动学
大黄蒽醌衍生物口服易吸收，人和动物口服大黄素、大黄酸2-3小时血药浓度达高峰，6-8小时尿中浓度达高峰。主要分布在肝、肾和胆囊，在肝脏进行氧化和结合代谢，使非极性基团转化为极性基团后与葡萄糖醛酸结合，易于排出。大黄蒽醌衍生物主要由粪便和尿中排出，约50%在体内被破坏。
二、药理作用
1.与功效主治相关的药理作用
大黄具有泻热通肠，凉血解毒，逐瘀通经之功效，主治实热便秘，积滞腹痛等。《本草经》曰：“大黄荡涤肠胃，推陈致新，通利水谷，调中化食，安和五脏”。
(1)泻下
大黄口服后，6-8小时产生泻下作用，致泻的主要成分为结合型蒽苷，其中以番泻苷A的作用最强。大黄泻下的作用可能包括如下环节：①大黄口服后，结合型蒽苷大部分未经小肠吸收而抵达大肠，在大肠被细菌酶(主要为β葡萄糖苷酶)水解生成苷元，苷元刺激肠黏膜及肠壁肌层内的神经丛，促进肠蠕动而发挥致泻作用；②蒽苷具有胆碱样作用，可兴奋平滑肌上M胆碱受体，加快肠蠕动；③大黄抑制肠平滑肌上Na+，K+-ATP 酶，抑制Na+从肠腔转移至细胞内，使肠腔内渗透压升高，肠腔容积增大，机械性刺激肠壁，使肠蠕动加快；④部分原型蒽苷自小肠吸收后，经过肝脏转化，还原成苷元，由血液或胆汁运至大肠而发挥泻下作用。大黄致泻作用部位主要在大肠。长期应用苦寒中药大黄可以成功复制动物脾虚模型，证实大黄对小肠运动及吸收功能具有一定影响。
煎煮与炮制可影响大黄的泻下作用，经炮制和久煎后，大黄蒽苷易被水解成苷元，苷元在小肠内易被破坏而作用减弱。研究证明生大黄煎煮10分钟，蒽苷溶出率最高，泻下作用最强;生大黄比酒炒大黄及醋炒大黄作用强。
大黄所含鞣质有收敛止泻作用，停药后可引起继发性便秘。
(2)保肝、利胆
大黄对CCl4等所致实验性肝损伤有明显保护作用，可降低ALT 值，减轻肝细胞肿胀、变性和坏死等变化。大黄保肝的机理为：促进肝细胞RNA合成及肝细胞再生；刺激人体产生干扰素，抑制病毒的繁殖；促进肝脏血液循环，改善微循环等途径产生保肝作用。
大黄能疏通肝内毛细胆管，促进胆汁分泌，增加胆红素排泄。大黄还能促进胆囊收缩，使胆汁排出量增加。临床研究亦表明大黄能降低黄疸指数。
(3)胃黏膜保护、抗急性胰腺炎
大黄具有胃黏膜保护作用，能促进胃黏膜PGE生成，增强胃黏膜屏障功能。大黄鞣质对实验性胃溃疡大鼠可减少胃液分泌量，降低胃液游离酸度。大黄素、芦荟大黄素、大黄酚、大黄酸等对幽门螺杆菌均有抑制作用。
大黄能促进急性胰腺炎模型动物胰腺病理损伤的恢复。大黄治疗急性胰腺炎的机理主要有：增强胃肠的运动功能;改善腹腔脏器血供和毛细血管通透性，促进炎症吸收;减少内毒素吸收，防治细菌移位; 抑制全身炎症反应，保护组织器官;以及菌毒并治作用等在多个环节阻断或抑制了急性膜腺炎的病理生理过程，为其治疗急性胰腺炎提供了理论依据。
(4)利尿、改善肾功能
大黄素、大黄酸、芦荟大黄素灌胃给药有明显的利尿作用，尿中Na+、K+排出增加，给药后2-4小时利尿作用达高峰。大黄利尿作用
与其对肾髓质Na+，K+-ATP 酶的抑制作用有关，使Na+重吸收减少，排出增加。
大黄对氮质血症和慢性肾功能衰竭病人有治疗作用，能明显降低血中非蛋白氮，延缓慢性肾衰的发展。大黄治疗氮质血症的机理可能是:①大黄泻下作用使肠内氨基酸吸收减少;②血中必需氨基酸增高，使蛋白质合成增加;③大黄抑制体蛋白分解，从而减少BUN的来源;
④促进尿素和肌酐随尿液排泄;⑤抑制肾代偿性肥大、缓解高代谢状态。
(5)对血液系统的作用
止血大黄能缩短出血时间，作用确切，见效快。所含d-儿茶素、没食子酸为其有效成分。止血作用环节为：促进血小板的黏附和聚集功能，有利于血栓形成;使血小板数和纤维蛋白原含量增加，凝血时间缩短;降低抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）活性;收缩损伤局部血管，降低毛细血管通透性。
改善血液流变性使血液粘度及红细胞压积均降低。大黄抑制细胞膜Na+，
K+-ATP酶活性，提高血浆渗透压，使组织内的水分向血管内转移，使血液稀释，从而降低血液黏度、改善微循环障碍。
降血脂大黄可使高脂模型动物TC、TG、LD、VLDL及过氧化脂质明显降低，有效成分为蒽醌类、儿茶素等化合物。
(6)抗病原体、抗炎、抗肿瘤、免疫调节
抗病原体体外实验表明，大黄对多种致病菌均有抑制作用。对葡萄球菌、链球菌、淋球菌最敏感，其次为白喉杆菌、炭疽杆菌、伤寒杆菌和痢疾杆菌。抑菌的有效成分主要为大黄酸、大黄素、芦荟大黄素。大黄体外对流感病毒、单纯疱疹病毒、乙肝病毒、柯萨奇病毒均有抑制作用，对阿米巴原虫、阴道滴虫、致病性真菌也有一定的抑制作用。
抗炎大黄对多种实验性炎症模型表现出明显的抗炎作用，对切除双侧肾上腺大鼠仍有抗炎作用，说明大黄抗炎作用可能与垂体肾上腺系统无关。目前认为大黄抗炎作用机理主要与抑制花生四烯酸代谢有关，大黄可抑制环氧化酶，使前列腺素E合成减少，并抑制白三烯B4的合成。
抗肿瘤大黄对癌细胞代谢的多个环节有影响，既能抑制癌细胞的呼吸及氨基酸、糖代谢中间产物的氧化和脱氢过程，又能抑制DNA、RNA及蛋白质的生物合成，而对宿主正常组织无明显影响。
免疫调节大黄可显著提高感染模型动物的免疫功能，并在体内有诱生干扰素的作用。但内毒素血症时大黄可明显抑制内毒素诱生的巨噬细胞分泌细胞因子的功能，而且这一作用是随大黄作用时间的延长和浓度的增加而加强。
(7)抗过氧化及抗自由基作用大黄有一定的清除自由基、抗氧化作用，是一种抗氧化剂。其作用生品>酒炙品>清炒品。
2.其他药理作用
大黄还有抗精神病作用。对心血管药理方面的研究证实：大黄还有强心、抗心律失常、抗心肌缺血、抗动脉粥样硬化及降压等作用。
综上所述，大黄荡涤肠胃，攻积导滞，清热凉血解毒功效相关的药理作用是泻下、抗病原微生物、抗炎、免疫调节以及清除肠道内细菌和内毒素等作用;通过降低血液黏度、增加血容量、改善微循环作用而逐瘀通经。大黄功效作用的物质基础是蒽醌类衍生物。大黄对急慢性肾功能衰竭的作用、降血脂作用及抗肿瘤作用是大黄功效的现代研究进展。
三、现代应用
1.便秘及各种急腹症
（1）便秘生大黄煎煮15 分钟，睡前服用。
（2）急性胰腺炎单味大黄汤冲剂或大黄液。
（3）急性胆囊炎大黄水煎液口服治疗急性胆囊炎,有良好效果。
（4）肠梗阻单味生大黄粉冲剂治疗各型肠梗阻,有效率97.7%。
2.急慢性肾功能衰竭
3.急性感染性疾病各种菌痢肠炎：单味大黄治疗急性菌痢,普通急性肠炎, 急性出血性坏死性肠炎,取得明显疗效。生大黄煎剂治疗急性肠梗阻、急性胰腺炎、急性胆囊炎、胆石症、急性出血性坏死小肠炎、急性阑尾炎、胆道蛔虫症等疗效显著。
4.各种出血性疾病单味大黄粉治疗急性上消化道出血疗效甚佳，咯血、蛛网膜下腔出血。
此外，大黄可用于治疗胃溃疡、高脂血症、病毒性肝炎、子宫内膜异位症、慢性前列腺炎等。
四、不良反应
生大黄尤其是鲜大黄服用过量可引起恶心、呕吐、腹痛、黄疸、头昏。鼠长期服用可出现肝脏毒性。