发布日期20130417
栏目化药药物评价>>化药质量控制
标题注射剂灭菌工艺变更申请常见问题分析
作者殷志勇[1] 王立新[2] 蒋煜[3]
部门化药药学二部
正文内容注射剂变更灭菌工艺为较常见的补充申请，当前的申报资料显示存在如下几种最常见的变更形式：1、由除菌过滤工艺变更为终端灭菌工艺；2、将残存概率法灭菌工艺变更为过度杀灭法灭菌工艺；3、由流通蒸汽灭菌变更为
残存概率法或过度杀灭法灭菌工艺。按照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》，上述变更可能对药品安全
性、有效性和质量可控性产生较显著的影响，属于Ⅲ类变更，需进行全面的研究和验证工作。
本文分析了近期灭菌工艺变更申请中的常见问题，并提出了相应建议，供研究者参考。
问题1：未结合药物的理化性质对灭菌工艺进行全面的研究
如：对某些稳定性较好，能够耐受过度杀灭法灭菌的品种，申请人仍采用残存概率灭菌工艺。某些对温度比较敏感的品种，部分申报资料仅按照变更后的灭菌条件提供了工艺验证资料，未提供灭菌条件的筛选信息，包括确定
F0值的控制范围、降解杂质的控制情况。另外在工艺筛选时，未结合灭菌柜验证的情况考察热点温度对样品的影响。
建议：目前较多申请人根据《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》（国食药监注[2008]7号）的要求，对注射剂提出灭菌工艺变更申请。
申请人可参考欧盟液体产品灭菌决策树，并结合产品的特点设计灭菌条件。选择何种灭菌工艺，首先应取决于被灭菌产品无菌保证水平以及药物的热稳定性，而非其他因素，如包装材料等。只要条件允许，应首选过度杀灭灭
菌工艺，主要是因为该工艺的无菌保证安全性非常高，对工艺全过程的控制要求相对较低，只要该药品是严格按照
GMP的要求组织生产，即可确保无菌保证值达到≤10-6，而不必担心装载的生物负荷和耐热性。残存概率灭菌工艺则
是从灭菌前微生物污染控制和灭菌过程控制两方面入手，使得灭菌F0值较低的情况下也能确保达到药典规定的无菌
保证水平。
通常情况下，当产品的热稳定无法耐受过度杀灭工艺时，可选择残存概率灭菌工艺，并且通过对处方工艺（包括灭菌工艺）的优化（某些产品可采用加入抗氧剂、工艺中充氮等方式），最大限度地提高产品灭菌F0值，确保无
菌保证水平，同时也最大限度地降低药物的热降解。当然，也需注意到，某些产品在提高灭菌温度但缩短灭菌时间
后，产生的杂质可能会有所降低。所以，需结合药物的具体情况，考察和评价所选灭菌程序对药物质量的实际影响。
另外，应该注意到，灭菌柜内不同位置的温度并非完全一致，而是存在一定差异，在对灭菌柜进行验证时需要对冷热点的温差进行控制，如：控制腔室平均温度与冷点温度不超过2.5℃或者最高温度与冷点温度不超过2.5℃等。
因此，灭菌柜内不同位置处的F0值存在波动范围。例如：如果选择灭菌条件为121℃，8分钟，腔室最高温度与冷
点温度差异2.5℃，在保证冷点F0值为8时，按最大温差计算，热点温度为123.5℃，则热点处的F0值则会远远超
出8。在无菌保证满足要求的前提下，上述温差对热稳定产品影响不大，但对热敏感品种则可能产生显著影响。因
此，在进行工艺研究时则需关注热点灭菌条件对药物的影响程度，并研究筛选得到产品的F0值适应范围（即，设计
空间）；在进行热分布和热穿透等灭菌工艺验证时，需注意热点的F0值应在上述适应范围之内。同时在工艺验证或
者抽样检验时，对热敏感产品，也应注意对热点样品进行取样检验。上述研究实际上也体现了质量源于设计（QBD）
的理念。
当前申报资料显示申请人在对某些热敏感药物进行灭菌工艺筛选时，仅针对最终选择的灭菌温度进行了考察，未考察其他温度条件下对产品的影响。
案例1：某葡萄糖输液，采用115℃30min灭菌条件，文献资料显示灭菌柜内不同部位样品的5-羟甲基糠醛存在较大差异，其中热点处样品的5-羟甲基糠醛超标，提示其灭菌条件筛选或者灭菌柜控制存在缺陷。某申报资料未
考察热点对该产品的影响，也未说明工艺验证抽样检验时的取样位置，不清楚是否对热点处样品进行了检验。
问题2：灭菌工艺验证与工艺研究信息不一致
如：变更后的灭菌工艺参数（如F0值范围或热穿透试验冷点的F0值）超出灭菌工艺筛选研究的最大F0值，而工艺筛选时显示该最大F0值对产品的稳定性影响显著，无法采用。某些申报资料显示采用残存概率灭菌工艺，但热穿透试验F0值有时能够大于18、19，而稳定性试验样品取样均未说明取样点的F0值情况，所提供资料不能反映灭菌工艺变更的合理性。
建议：F0值随着时间和温度而累积，而药物的降解也随着时间和温度而累积，这意味着升温和冷却程序的变化可影响杀灭时间，影响产品的稳定性，不当的升温和/或冷却可能会对F0值存在较明显的影响。因此，对于某些热敏感产品，应将升温与降温速率作为重要参数进行控制，使灭菌工艺始终符合设计标准。
案例2：某维生素类注射剂，原为流通蒸汽灭菌工艺，现申请将灭菌工艺变更为121℃，10分钟，属于残存概率灭菌工艺，工艺研究显示不耐受过度杀灭法。灭菌工艺验证资料显示存在如下问题：1、热点F0值最高大于40，冷点的F0值也大于12，远远超出残存概率的灭菌范围，未考察产品是否可耐受该灭菌条件。2、未抽取热点样品，进行检验。
问题3：提交的灭菌工艺验证资料不全面
如：未提供空载热分布的试验数据和结果，或仅提供了最小装载条件的验证数据和结果，未提供满载条件下的试验数据和结果；仅提供一批样品的数据，未提供三次验证的数据以及图谱；验证试验所用热电偶只提供了试验前校验结果，未提供试验后的比对结果；满载热分布试验未提供试验用样品的信息，多规格品种验证不全面，只提供个别规格的试验数据和结果；未说明生物指示剂挑战性试验运行的次数，生物指示剂是否放置冷点处,等。
建议：空载热分布试验是灭菌设备验证的基础性试验,主要考察设备性能参数，考察灭菌过程中灭菌柜各个不同位置的温差状况，最高温度和最低温度的最大波动数据，冷点、次冷点和热点、次热点的位置，为下一步的满载热试验提供数据支持。同一个灭菌工艺应至少完整地连续运行三次，以证明灭菌设备的均匀性和重现性。
装载热分布试验方案需根据空载热分布试验的结果制定，考察和确定装载情况下灭菌腔室内温度分布的均匀性，即装载物是否对腔室热分布产生特别影响，导致出现冷点和热点。应至少进行满载条件下的热分布试验。对热分布产生影响的主要原因是产品的数量和物理形状，采用纯水代替某些真实的水溶液产品从风险管理角度是可以接受的，但包装形式应与验证品种包装形式相同，多个规格的品种可采用括号法以合理减少试验运行次数，即选择最小规格和最大规格的产品进行试验。应至少连续运行三次完整的灭菌程序。本试验发现的冷点或热点为热穿透试验需要重点考察的位置。
案例3：某产品的提交的灭菌工艺验证资料不全面，未提供空载热分布试验资料。本品热分布和热穿透试验为最小装载，未提供灭菌釜的生产能力，未进行满载条件下热分布和热穿透试验，未进行冷点和热点的考察和确定。
问题4：热穿透试验
如：热穿透试验未考虑品种、规格、装载方式和数量，或用其他品种、规格、包装形式代替所申报品种，未提供数据支持替代样品与申报品种热穿透无差异性。热穿透试验的温度探头放置位置不符合要求，未进行容器冷点的确定。
建议：应根据满载热分布试验的结果制定热穿透试验方案。热穿透试验的目的是获取灭菌柜内不同位置的样品在灭菌过程中实际达到的温度和F0值，从而获取不同位置的样品之间的温度和F0值数据，并且掌握样品内的温度和F0值与日常生产运行时灭菌设备记录的温度和F0值之间的差异。
由于不同品种以及包装容器的热穿透性存在差异，热穿透试验一般应采用拟申报的品种进行，并明确样品的批号、批量和装载方式。如满载热分布试验中发现有冷点或热点，通常应重点采集该位置的热穿透数据。
在热穿透试验中，温度探头应插入待灭菌产品中，插有温度探头的样品的放置位置应包括热分布试验确定的冷点和热点。热穿透试验还需关注温度探头的安放方式，灭菌过程的最大F0值、最小F0值、平均F0值等。
容器中冷点的确定，容器的冷点是灭菌过程中灌封液体容器中最低F0 的部位。采用冷点建立灭菌程序的方法是一个比较保守的方法，因为它假设容器中所有的微生物都聚集在冷点，且冷点位置的温度下灭菌。在热穿透试验之前，首先需要进行容器的测绘，目的是测定灌入液体的容器中最冷点。对于大容量注射剂，冷点位于产品几何中
心和纵轴的底部，此冷点需要确认。在小容量注射剂，冷点的定位并不典型，因为溶液升温的速率几乎与灭菌器相同。冷点的位置也受容器方位的影响。当容器旋转或摇摆时，可能找不到可辨别的冷点。
作为小容量注射液，如有充分的依据，其热分布和热穿透可同时进行。
案例4：某申请人同时申报了十来个不同产品的注射剂变更灭菌工艺，但申报资料均采用了其中一个产品的热穿透试验，未提供数据证实替代样品与申报品种的热穿透性无差异。
问题5：灭菌前药液的微生物限度控制要求
采用残存概率灭菌工艺时，未对灭菌前药液进行微生物限度控制，未考察污染微生物的耐热性。或建立了微生物限度控制标准，但检查的方法不规范，或者未将此标准作为最差条件进行微生物挑战性试验。
建议：对残存概率灭菌工艺而言，产品灭菌前污染微生物量及污染微生物的耐热性是确定灭菌工艺是否保证足够无菌保证水平的关键因素。应制定微生物中间控制标准，包括灭菌前微生物的污染量和污染菌耐热性标准，灭菌前样品的取样应涵盖整个生产灌装的过程，包括灌装开始、中间和结束阶段，同时应注意所抽样品应与待灭菌样品在同样的条件下进行存放。
按照目前的技术要求，对于采用终端灭菌工艺的产品，如采用过度杀灭灭菌法，在验证工作中应该重点关注热分布和热穿透的考察，如采用残存概率灭菌法，除了考察热分布和热穿透以外，还应该关注微生物挑战试验和灭菌前微生物负荷的控制。
问题6：微生物挑战性试验
如：抗生素、含抑菌剂的品种未考虑品种的抑菌性而直接接种于品种中进行微生物挑战性试验。
建议：微生物挑战试验的形式通常为将生物指示剂定量加入产品中，制备成带有确定数量微生物孢子的受试产品，将产品安放在灭菌设备内的特定位置，以尽可能低的灭菌参数（接近拟定的灭菌参数的低限）运行灭菌程序，对受试产品进行无菌检查，通过计算确定受一定程度微生物污染的产品经灭菌后微生物的残存概率。为了对液体装载的生物指示剂进行确认，在密封的、灌封液体的容器和密封件上要接种适当的生物指示剂（BI）。液体介质可以是产品或适当的代用品。如果液体产品含有防腐剂或其他抗生素成分，它们有抑制微生物生长的作用，可能有必要用液体替代品作为悬浮剂。使用何种产品作为悬浮剂需要有试验数据的支持，证明它们不抑制微生物的生长。
应明确微生物挑战试验所采用的生物指示剂的来源、种类、规格（D值与菌数量）、试验结果，应说明试验中所采用的生物指示剂的耐热性及数量对灭菌工艺是否构成必要的挑战。生物指示剂的耐热性应大于生产环境和产品中常见污染菌的耐热性。应根据热穿透试验的结果设计试验方案。若热穿透试验证明不同位置的产品间、不同装载量间、不同装量规格间的热穿透特性有显著差异，应至少选择灭菌F0值最低的位置、装载量和装量规格（即最差条件）进行微生物挑战试验。
案例5：某复方电解质葡萄糖注射液变更灭菌条件，工艺验证时未说明生物指示剂挑战性试验运行的次数，生物指示剂是否放置冷点处。
问题7：质量研究和质量标准
如：未关注同品种或同类品种国内外质控要求的进展。
建议：变更灭菌条件多数情况下使药物面临更苛刻的环境，可能导致杂质增加、颜色加深等。另一方面，随着生产条件以及质控要求的提高，国内外药典对某些产品的质量标准也有所提高，需关注同品种或同类品种国内外质控要求的进展，同时应结合相关指导原则，完善对产品的质控要求。
案例6：某乳酸左氧氟沙星注射液补充申请变更灭菌工艺，由于上市较早，原注册标准对有关物质控制相对简单。国内外现行版药典中与氧氟沙星以及左氧氟沙星相关的品种对杂质控制要求进行了提高，制订了多种已知杂质、其他杂质和总杂质的限度。应对国内外药典中左氧氟沙星有关物质方法进行比较，并按杂质指导原则的要求，在有关物质检查项对结构已知的特定杂质、结构未知的特定杂质、非特定杂质以及总杂质进行分别控制。
问题8：稳定性试验
如：稳定性试验未对关键指标，如有关物质进行考察，或在申报资料中未提供具体数据，不能充分反映变更前后样品的质量和稳定性变化情况，不能支持工艺变更的合理性以及灭菌工艺控制的可靠性。
建议：作为提高灭菌温度的补充申请，建议选取在热点灭菌的产品进行稳定性考察。设置稳定性研究考察项目
时，需选择能灵敏反应产品质量变化的检查项目，如：含量、pH值、颜色、有关物质、无菌等检查项目。
问题9：未关注灭菌温度对包装容器的影响
如：变更灭菌条件后未关注塑料包装是否可耐受新的灭菌条件。
建议：应该注意到，对药品来说，包装应具备以下四种特性：保护作用、相容性、安全性与功能性。当前申请人多仅关注了相容性，而忽视了其他特性。某些塑料包装无法耐受115℃或121℃的灭菌条件，在变更灭菌条件后，
需关注包装材料是否可满足新的灭菌条件。
案例7：某碳酸氢钠注射液，变更灭菌条件，采用玻璃包装，未进行相容性试验。美国药典同品种已明确优先选择中性玻璃，且美国同品种的玻璃容器均为中性玻璃，但是近期也因玻璃质量问题出现两起召回事件，均为部分
药瓶内含有颗粒物。因此即使采用中性玻璃，仍应进行药液与玻璃的相容性试验。
案例8：某注射液变更灭菌条件后采用121℃±1℃、15分钟灭菌，但所用塑料包材的适应性温度为115℃30分钟，二者不相吻合。
问题10：其他
应该注意到，《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》还列举了其他几种Ⅲ类变更形式：包括：①用不同操作原理的灭菌柜替代原灭菌柜。②变更灭菌柜的药品装载量和装载方式，且超出原验证的范畴。③变更除菌过滤
过程的滤材种类或孔径。④使用不同容量的冻干设备替代原冻干设备，或增加不同容量的冻干设备，新的冻干设备
与原冻干设备的操作参数和总的生产时间有改变。上述变更同样可能对药品安全性、有效性和质量可控性产生较显
著的影响，需进行全面的研究和验证工作。
[1]江苏省食品药品监督管理局[2]江苏省食品药品监督管理局认证审评中心[3]国家食品药品监督管理局药品审评
备注
中心
堤防工程变更申请报告 篇一：水利工程开工申请报告 梅县新城大沙河唇段亲水公园、生态休闲带一期工程 单位工程开工申请报告 单位工程名称及编号第一单位：水利工程 工程范围：DL0+000~DL0+740 承包人（盖章）：深圳市铁汉生态环境股份有限公司 梅县新城大沙河唇段亲水公园、生态休闲带一期工程项目部 申报日期：年月日 梅县新城大沙河唇段亲水公园、生态休闲带一期工程 单位工程施工工法 单位工程名称及编号：第一单位：水利工程 工程范围：DL0+000~DL0+740
承包人（盖章）：深圳市铁汉生态环境股份有限公司梅县新城大沙河唇段亲水公园、生态休闲带一期工程项目部 申报日期：年月日 一、工程概况 本分部施工范围桩号从DL0+000~DL0+740，全长公里，其主要工作内容有：河岸防护工程、堤路工程、堤防连接工程。 二、主要施工工法 河道清淤外运 河道清淤外运，清理河道垃圾，堤基表层的不合格土和草皮、杂土杂物等清理干净，清运深度1米，并在边界线外加宽1米的清理范围，并将堤基范围内，堤基开挖线以下的树根、垃圾及遗留的坑、槽、孔穴全部清除。 清基开挖中清除的弃土、废物、废渣等按要求运至指定的场地堆放。 堤基清理符合要求处理属隐蔽工程，故清理符合要求处理完成后经监
理工程师签收后，再进入下一工序施工。 抛石固脚、护坡 抛填块石作业应从最低处开始，按水平层次进行，不得顺坡铺填，分段作业面最小长度，机械作业不得小于100米，当堤基横断面坡度陡于1：5时，应削至缓于1：5。 铺筑宽度应超出设计边线两侧一定余量，填筑宜用后退卸料，再进行抛填。 相邻施工段的作业面均衡上升，若段与段之间不可避免出现高差时，应以斜坡面相接，坡度可采用1：3~1：5。 石笼挡墙 本工程固滨护坡使用石笼挡墙及石笼网垫施工，先施工石笼挡墙，待石笼挡墙后侧反滤料填筑完成及岸坡平整压实后，再施工石笼网垫。石笼挡墙及石笼网垫施工采用人工进行。 、石笼挡墙及石笼网垫施工程序 ①、石笼挡墙及石笼网垫施工
的，且抽检样品的数量有限，故抽检的结果不能真实代表整批产品的无菌状态。国际上更为注重无菌保证工艺的设计是否合理、所用的设备与工艺是否经过充分的验证，在此基础上，切实按照验证后的工艺进行生产，这样才能保证灭菌（无菌）工艺的可靠性。 在业界，常用“无菌保证水平”（Sterility Assurance Level,SAL）概念来评价灭菌（无菌）工艺的效果，SAL的定义为产品经灭菌/除菌后微生物残存的概率。该值越小，表明产品中微生物存在的概率越小。为了保证注射剂的无菌安全性，国际上一致规定，采用湿热灭菌法的SAL不得大于10-6，即灭菌后微生物存活的概率不得大于百万分之一；而采用无菌生产工艺的产品，其SAL一般只能达到10-3，故仅限于临床必需注射给药而确实无法耐受终端灭菌的产品。无菌生产工艺只适用于粉针剂或部分小容量注射剂。 一、注射剂剂型选择的原则 注射剂包括大容量注射剂（50ml以上）、小容量注射剂（20ml以下）以及粉针剂三种剂型。不同的剂型所采用的灭菌工艺可能不同，进而会影响产品的SAL，因此在评价无菌保证工艺时，需首先评价剂型选择的合理性。 在遵循剂型选择一般原则的基础上，从无菌保证水平的角度考虑，注射剂剂型选择的一般原则如下：
1．首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高低。原则上首选剂型应能采用终端灭菌工艺（F0≥8），以保证SAL≤10-6。 2．对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺（F0≥8）且临床必需注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。通常无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂。 3．注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改，如无充分的依据，所改剂型的无菌保证水平不得低于原剂型。 二、无菌保证工艺的技术要求 1．大容量注射剂 （1）应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0≥12），如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法(8≤F0<12)，但均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。 （2）如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。如确实无法耐受，则应考虑
氯化钠注射液灭菌工艺验证项目要求 一、验证背景 我公司申报的氯化钠注射液（10ml:90mg）灭菌工艺变更补充申请被国家局不予批准，理由是：灭菌工艺验证不全面,如未提供各取样点不同时间的温度统计数据、灭菌曲线、灭菌平台期数据等，对灭菌验证结果无法评价。 经讨论，现准备重新做氯化钠灭菌工艺变更的灭菌工艺验证，主要针对变更后的灭菌工艺即121℃15min进行验证。 二、验证对象 普药车间灭菌柜性能确认和氯化钠注射液（10ml:90mg）工艺验证同步进行。 放样产品：氯化钠注射液（10ml:90mg） 批量：1.9万支（灭菌柜10m满载能力为：244支/盘×36盘/车×2车/柜，共约17568支） 批次：三批 灭菌柜：普药车间B236-O003 灭菌条件：121℃15min 进行灯检、不印包 三、验证项目要求 1、普药车间灭菌柜性能确认 同以前做的灭菌柜性能确认相同，空载、满载热分布均运行三次。唯一不同的是此次满载样品采用氯化钠注射液（10ml:90mg）。验证所需项目如下： 1.1热分布（1）每次运行均需列出最高温度，最低温度，平均温度，F0最大值，F 最小值，对应探头位置；计算出最高温度和最低温度的温差，最高温度和平均0 温度的温差，最低温度和平均温度的温差。可列表如下： （2）最后将三次运行的数据按照下表进行总结：
验证内容项目 结果 数值位置 空载热分布 最高温度和位置 最低温度和位置 最高温度和最低温度的最 大波动值 / 最高温度和平均温度的最 大波动值 / 最低温度和平均温度的最 大波动值 / 满载热分布 最高温度和位置 最低温度和位置 最高温度和最低温度的最 大波动值 / 最高温度和平均温度的最 大波动值 / 最低温度和平均温度的最 大波动值 / F 最小值（冷点）及位置 F 最大值（热点）及位置 注：a、需提供取样点（冷、热点）的灭菌曲线、灭菌平台期（平衡时间+保温时间）数据；验证试验所用热电偶除需提供试验前校验结果外，还需提供试验后的比对结果。 b、平均温度是指保温阶段各点的平均温度。 c、灭菌柜温度控制探头处也要布点放置探头。 1.2生物指示剂试验：须列出生物指示剂来源（厂家）、批号、生物指示剂名称（菌种名）、D值。 2、氯化钠注射液（10ml:90mg）工艺验证 需做全套工艺验证。 3、成品及稳定性样品取样 取样时间：灭菌后 取样地点：灭菌后室
关于宜宾县2015年农业综合开发存量资金土地治理（建安工程）项目施工C标段四眼桥提灌站至茶顶岩水库单项变更施工方法情况说明 致：四川省宜宾县农业综合开发办公室 四川盛益建筑工程项目管理有限公司 我方施工单位在进行宜宾县2015年农业综合开发存量资金土地治理（建安工程）项目施工C标段四眼桥提灌站至茶顶岩水库干渠施工，施工至该干渠K1+300至K1+700处时，得到当地村民提供的信息为：该段因要进行道路施工，不能进行明渠的建设。我方得知情况后，马上向建设单位、监理单位、当地村委会反映。经各方相关单位现场进行查勘、询问后决定将该区段采用管道施工，具体方法为：用DN600Ⅱ级钢筋混凝土承插管进行埋置连接施工，再用土壤进行回填压实。 施工单位： 监理单位：
相关单位： 建设单位： 施工单位：四川同达建设有限公司 日3月5年2016． 关于宜宾县2015年农业综合开发存量资金土地治理（建安工程）项目施工C标段渠道、渡槽及倒虹管道单项施工长度变化情况说明 致：四川省宜宾县农业综合开发办公室 四川盛益建筑工程项目管理有限公司 我方施工单位在进行宜宾县2015年农业综合开发存量资金土地治理（建安工程）项目施工C标段，渠道、渡槽及倒虹管施工时得到当地村民提供的信息为：有些部位用渠道及渡槽将增加其长度、并且不利于当地村民生活。我方得知情况后，马上向建设单位、监理单位、当地村委会反映。经各方相关单位现场进行查勘、询问后决定将四眼桥提灌渠渡槽、刘家提灌站左支渠渡槽、刘家提灌站右支渠渡槽、刘家提灌站左支渠、刘家提灌站右支渠等区段减少长度施工，变
为用倒虹管进行施工，增加其倒虹管长度，具体数量以现场收方为准。 施工单位： 监理单位： 相关单位： 建设单位： 施工单位：四川同达建设有限公司 日26月4年2016． 关于宜宾县2015年农业综合开发存量资金土地治理（建安工程）项目施工C标段整治山平塘（砼坝体）施工工艺方法情况说明 致：四川省宜宾县农业综合开发办公室 四川盛益建筑工程项目管理有限公司 我方施工单位在进行宜宾县2015年农业综合开发存量资金土地治理（建安工程）项目施工C标段，整治山平塘（砼
IT运维手册 第二篇硬件篇 一计算机章 ㈤常见问题 1主机 ⑴无法正常开机 ①硬盘灯亮 多为显示器或LCD排线问题，可插入系统引导盘看有无反应，若无反应，则为硬件问题，建议售后处理；若有反应，则为软件问题，可重装系统。 ②硬盘灯不亮 I电源问题 需更换电源和电池，多为电源适配器或电池损坏造成的提供电压不稳。可更换同型号电源线，排查故障。 II内存问题 拔插内存条或更换插槽。可能是内存条松动或自配内存条不兼容造成，若因不兼容，可通过更改BIOS设置解决。 III灰尘问题 笔记本长期不清洗，积压过多灰尘会造成静电或短路，可拆开外壳用吹风机清理灰尘。 IV主板问题 主板问题是造成不能开机最大可能因素，主板为集成电路，任何地方损坏都会造成硬盘无法通电，从而不能开机，建议去售后处理。 ⑵无法正常上网
①网络设置问题 此原因较多出现于需手动指定IP、网关、DNS服务器联网方式下，及使用代理服务器上网的，应仔细检查计算机的网络设置。 ②DNS服务器的问题 I当IE无法浏览网页时，可先尝试用IP地址来访问，如果可以访问，则为DNS的问题，造成DNS的问题可能是联网时获取DNS出错或DNS服务器本身问题，可手动指定DNS服务（地址可以是当地TSP提供的DNS服务器地址，也可用其它地方可正常使用DNS服务器地址。在网络的属性里进行（控制面板-网络和拨号连接-本地属性-TCP/IP协议-属性-使用下面的DNS服务器地址）。不用的ISP有不同的DNS地址。有时候则是路由器或网卡的问题，无法与ISP的DNS服务连接，这种情况可重启路由器或重新设置路由器。 II本地DNS缓存出现问题，为提高网站访问速度，系统会自动将已经访问过并获取IP地址的网站存入本地DNS缓存里，一旦继续访问此网站，则不再通过DNS服务器而直接从本地DNS缓存取出该网站的IP地址进行访问。所以，如果本地DNS缓存出现问题，会导致网站无法访问。可以在“运行”中执行ipconfig /flushdns来重建本地DNS缓存。 ③IE浏览器本身的问题 IE浏览器本身出现故障或IE被恶意修改破坏都会导致无法浏览网页，可尝试用上网助手“IE修复专家”来修复或者重装IE浏览器。 ④网络防火墙问题 如果网络防火墙设置不当，如安全等级过高、不小心把IE放进了阻止访问列表、错误的防火墙策略等，可尝试检查策略、降低防火墙安全等级或直接关掉试试是否恢复正常。
消毒与灭菌的原则和方法 清洁、消毒、灭菌是预防和控制医院感染的一个重要环节.它包括医院病室内外环境的清洁、消毒、诊疗用具、器械、药物的消毒、灭菌,以及接触传染病患者的消毒隔离和终末消毒等措施. 一、概念 (一)消毒 是指杀灭或清除传播媒介上的病原微生物,使之达到无害化的处理.根据有无已知的传染源可分预防性消毒和疫源性消毒；根据消毒的时间可分为随时消毒和终末消毒. (二)灭菌 是指杀灭或清除传播媒介上的所有微生物(包括芽胞),使之达到无菌程度.经过灭菌的物品称“无菌物品”.用于需进入人体内部,包括进入血液、组织、体腔的医用器材,如手术器械、注射用具、一切置入体腔的引流管等,要求绝对无菌. 消毒与灭菌是两个不同的要领.灭菌可包括消毒,而消毒却不能代替灭菌.消毒多用于卫生防疫方面,灭菌则主要用于医疗护理. 二、消毒、灭菌的原则 (一)明确消毒的主要对象应具体分析引起感染的途径、涉及的媒介物及病原微生物的种类,有针对性地使用消毒剂. (二)采取适当的消毒方法根据消毒对象选择简便、有效、不损坏物品、来源丰富、价格适中的消毒方法. 医院诊疗器械按污染后可造成的危害程度和在人体接触部位不
同分为三类： 1、高度危险的器材 穿过皮肤、粘膜而进入无菌的组织或器官内部,或与破损的皮肤粘膜密切接触的器材,如手术器械、注射器、心脏起搏器等.必须选用高效消毒法(灭菌). 2、中度危险的器材 仅与皮肤、粘膜密切接触,而不进入无菌组织内,如内窥镜、体温计、氧气管、呼吸机及所属器械、麻醉器械等.应选用中效消毒法,杀灭除芽胞以外的各种微生物. 3、低度危险器材和物品 不进入人体组织,不接触粘膜,仅直接或间接地与健康无损的皮肤接触,如果没有足够数量的病原微生物污染,一般并无危害,如口罩、衣被、药杯等,应选用低效消毒法或只作一般卫生处理.只要求去除一般细菌繁殖体和亲脂病毒. (三)控制影响消毒效果的因素许多因素会影响消毒剂的作用,而且各种消毒剂对这些因素的敏感性差异很大. 1、微生物的种类 不同类型的病原微生物对消毒剂抵抗力不同,因此,进行消毒时必须区别对待. (1)细菌繁殖体 易被消毒剂消灭,一般革蓝氏阳性细菌对消毒剂较敏感,革蓝氏阴性杆菌则常有较强的抵抗力.繁殖体对热敏感,消毒方法以热力消毒为
运维工作及常见解决方案
1.概述 1.1编写目的 编写本解决方案的目的是对运维人员在遇到问题的时候提供一个可参考的依据。运维人员以此解决方案作为今后在运维工作中遇到相同问题的一个指南和依据，指导运维人员如何去解决类似问题。也为新来运维人员熟悉运维工作。本解决方案主要从问题类型、问题描述和解决方案等方面进行说明。 1.2适用范围 适用于运维人员、新来运维人员及相关人员。 2.运维工作流程 ?客户打找运维服务，接到电话，先判断是由运维做还是的 人做； ?运维分机号为1，，先记录房间号，报修时间，服务开始时 间，故障现象及记录接线人。 ?负责人先想解决方法，告知运维人员大体方向，运维人员 根据了解的情况想解决方案，在去见客户的时候知道如何 操作； ?负责人给运维人员派工单，运维人员去执行； ?执行完之后跟负责人交待此次工作结果；
?回复，双方接收 ?每周的运维工作数据及运维工作报告的电子档须在下周一 十点前发送到负责人邮箱中。 3.运维工作内容 1)终端软件维护 2)网络调整 3)电话调整 4)机房巡检 5)服务器操作：应用系统包括安全系统、移动执法系统、备份系 统、机房监控系统；网络设备包括交换机、路由器、防火墙、 流量控制系统。 6)机房清洁 7)空调维护 8)其他 4.常见问题解决方案 4.1电脑装应用软件的步骤 新台式机和笔记本： ●装OFFRICE，正版序列号为 ●杀毒软件
●360安全卫士，修复系统漏洞，点击修复，在安装路径中产生 一个hotfix文件夹，然后把工具中的hotfix文件夹里面所有文 件拷贝到安装路径下的hotfix文件夹； ●装常用的工具：Wara,暴风影音，Adobe,QQ,MSN,以及用户要求 的免费软件 旧电脑： ●IP设置，每次都要记录IP，在用完之后把IP设置为原来的IP ●旧机器在装系统之前，我的文档及桌面上的文件要备份，用U 盘拷贝出来再装系统（要特别注意财物室的机器重装系统， 在装系统之前还需要把C盘里面的某些文件给拷贝出来） 注意事项： 1.不装克隆XP 2.不安装盗版软件 4.2常见问题类型 4.2.1打印机
注射剂无菌保证工艺介绍 注射剂无菌保证工艺是指为实现规定的无菌保证水平所采取的经过充分验证后的灭菌（无菌）生产工艺。在工业上，无菌保证工艺可分为两类：最终灭菌工艺（terminal sterilization process）和无菌生产工艺（aseptic processing）。 最终灭菌工艺：在控制微生物污染量的基础上将完成最终密封的产品进行适当灭菌的工艺。一般来说，本方法成本低，无菌保证水平（SAL，Sterility Assurance Level）≤10-6。 无菌生产工艺：在无菌系统环境下通过无菌操作生产无菌产品的方法，以防止污染为目的，消除可能导致污染的各种可能性来保证无菌水平。目前WHO和欧盟执行的标准是95％可信限度下微生物残存概率不超过0.1％，大概相当于3000瓶产品中不得有1瓶染菌的水平。本方法对环境系统的要求高，产品存在微生物污染的概率远远高于终端灭菌无菌药品。 1基本原则 1.1注射剂剂型选择的原则 在遵循剂型选择一般原则的基础上，从无菌保证水平的角度考虑，注射剂剂型选择的一般原则如下： A．首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高低。原则上首选剂型应能采用最终灭菌工艺（F0≥8），以保证SAL≤10-6。 B．对有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺（F0≥8）且临床必须注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。通常无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂。 C.注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改，如无充分的依据，所改剂型的无菌保证水平不得低于原剂型。 1.2无菌工艺的选择原则 无菌保证工艺选择原则是：应优先选择无菌保证水平高的最终灭菌工艺，只有在充分的工艺研究证明产品无法耐受各种最终灭菌工艺的前提下，才选择非最
( 申请报告) 姓名：____________________ 单位：____________________ 日期：____________________ 编号：YB-BH-051853 公路变更申请报告范文Model of highway change application report
公路变更申请报告范文 公路变更申请报告范文篇1 Z县国土局: 杰兴镇雷鸣村20XX年被列入土地整理项目，经过公开招投标，由四川恒峰建筑有限公司承建。在县国土资源局、镇村干部共同努力下，当地群众积极支持施工单位进场施工。在施工过程中，发现原部分设计与实际地形不符，为了使土地整理项目发挥更大的社会经济效益，根据群众的强烈要求，镇人民政府拟对雷鸣村土地整理项目实施变更: 一、田间道路 (一)01#田间道路由原来的200米增加到352米; (二)02#田间道路由原来的593.7米增加到743.7米; (三)03#田间道路由原来的132.2米增加到202.2米; (四)05#田间道路由原来的142.8米增加到367.8米; (五)06#田间道路由原来的261.7米增加到611.7米; (六)07#田间道路由原来的443.6米增加到513.6米; (七)08#田间道路由原来的246.5米增加到442.5米; (八)09#田间道路由原来的734.7米增加到936.7米;
(九)10#田间道路由原来的243.7米增加到293.7米; (十)村委会旁边新增田间道路265米; (十一)6社新增田间道路100米; (十二)8社新增田间道路150米; (十三)11社新增田间道路200米。 以上总计增加田间道路长度2180米，宽度为3米，预算共需资金651102.90元。 二、06#田间道路增长段350米新增为框架网形式护坡，预算增加金额29405.60元。 以上两项合计共需增加资金680508.5元。 妥否，请批示! 申请人 二○XX年七月二十二 公路变更申请报告范文篇2 县建设局: 我镇彭桥村道路及排水沟渠整治工程已经全面完工，因工程需要，特申请变更增加工程量。 一、基本情况 杰兴镇彭桥村道路及排水沟渠整治工程由中江县发改局立项批复(江发改审批[20XX]278号)，立项资金115万元，工程中标价80.327万元。中标公司为金宏源建筑工程公司，该工程于20XX年10月开工，于20XX年2月完工。 二、变更原因及内容
最终灭菌小容量注射剂通用 工 艺 规 程
###动物药业有限公司GMP管理文件 一、目的：建立最终灭菌小容量注射剂通用工艺规程，保证产品生产工艺符合《兽药生产质量管理规范》的要求，产品质量符合产品法定质量标准的规定。 二、适用范围：适用于最终灭菌小容量注射剂通用生产工艺管理。 三、责任者：技术部负责人、生产部负责人、质管部负责人、车间主任、QC检验员、QA检查员。 四、内容目录： 一、产品简介 (3) 二、工艺流程及环境区域划分 (3) 三、处方和依据 (4) 四、操作过程及工艺条件 (5) 五、设备一览表及主要设备生产能力 (11) 六、技术安全、劳动保护及卫生要求 (14) 七、包装要求、标签说明书管理与产品贮存方法 (16) 八、劳动组织与定岗定员 (18) 九、产品质量标准 (19) 十、各工序质量控制要点和检查方法 (19)
十一、消耗定额、技术经济指标、物料平衡以及各项指标的计算方法 (24) 十二、产品相关验证的具体要求 (25) 十三、主要标准操作规程（SOP）名称及要求 (28) 十四、附录（常见理化常数、曲线、图表、计算公式及换算表等） (36) 十五、附页（变更记录） (38)
一、产品简介 包括产品名称（通用名、商品名）、批准文号、剂型、规格和包装等，这些都必须以国家法定质量标准或国家兽药行政管理部门所批准的为准。 二、工艺流程及环境区域划分
100000级区10000级区 三、处方和依据 1 处方：根据具体产品处方而定，详见产品工艺规程。 2 依据：根据具体产品执行标准而定，详见产品工艺规程。
运维常见问题解决方 案v
运维工作及常见解决方案 运维人员编写 2010年12月
1.概述 1.1编写目的 编写本解决方案的目的是对运维人员在遇到问题的时候提供一个可参考的依据。运维人员以此解决方案作为今后在运维工作中遇到相同问题的一个指南和依据，指导运维人员如何去解决类似问题。也为新来运维人员熟悉运维工作。本解决方案主要从问题类型、问题描述和解决方案等方面进行说明。 1.2适用范围 适用于运维人员、新来运维人员及相关人员。 2.运维工作流程 ?客户打找运维服务，接到电话，先判断是由运维做还是的 人做； ?运维分机号为1，，先记录房间号，报修时间，服务开始时 间，故障现象及记录接线人。 ?负责人先想解决方法，告知运维人员大体方向，运维人员 根据了解的情况想解决方案，在去见客户的时候知道如何 操作； ?负责人给运维人员派工单，运维人员去执行；
?执行完之后跟负责人交待此次工作结果； ?回复，双方接收 ?每周的运维工作数据及运维工作报告的电子档须在下周一 十点前发送到负责人邮箱中。 3.运维工作内容 1)终端软件维护 2)网络调整 3)电话调整 4)机房巡检 5)服务器操作：应用系统包括安全系统、移动执法系统、备份系 统、机房监控系统；网络设备包括交换机、路由器、防火墙、 流量控制系统。 6)机房清洁 7)空调维护 8)其他 4.常见问题解决方案 4.1电脑装应用软件的步骤 新台式机和笔记本：
●装OFFRICE，正版序列号为 ●杀毒软件 ●360安全卫士，修复系统漏洞，点击修复，在安装路径中产生 一个hotfix文件夹，然后把工具中的hotfix文件夹里面所有 文件拷贝到安装路径下的hotfix文件夹； ●装常用的工具：Wara,暴风影音，Adobe,QQ,MSN,以及用户 要求的免费软件 旧电脑： ●IP设置，每次都要记录IP，在用完之后把IP设置为原来的IP ●旧机器在装系统之前，我的文档及桌面上的文件要备份，用U 盘拷贝出来再装系统（要特别注意财物室的机器重装系统， 在装系统之前还需要把C盘里面的某些文件给拷贝出来） 注意事项： 1.不装克隆XP 2.不安装盗版软件 4.2常见问题类型 4.2.1打印机
消毒和灭菌两个词在实际使用中常被混用，其实它们的含义是有所不同的。消毒是指应用消毒剂等方法杀灭物体表面和内部的病原菌营养体的方法，而灭菌是指用物理和化学方法杀死物体表面和内部的所有微生物，使之呈无菌状态。 物理方法 1温度 利用温度进行灭菌、消毒或防腐，是最常用而又方便有效的方法。高温可使微生物细胞内的蛋白质和酶类发生变性而失活，从而起灭菌作用，低温通常起抑菌作用。 1)干热灭菌法： a.灼烧灭菌法：利用火焰直接把微生物烧死。此法彻底可靠，灭菌迅速，但易焚毁物品，所以使用范围有限，只适合于接种针、环、试管口及不能用的污染物品或实验动物的尸体等的灭菌。 b.干热空气灭菌法：这是实验室中常用的一种方法，即把待灭菌的物品均匀地放入烘箱中，升温至160℃，恒温1小时即可。此法适用于玻璃皿、金属用具等的灭菌。 2)湿热灭菌法： 在同样的温度下，湿热灭菌的效果比干热灭菌好，这是因为一方面细胞内蛋白质含水量高，容易变性。另一方面高温水蒸汽对蛋白质有高度的穿透力，从而加速蛋白质变性而迅速死亡。 a.巴氏消毒法：有些食物会因高温破坏营养成分或影响质量，如牛奶、酱油、啤酒等，所以只能用较低的温度来杀死其中的病原微生物，这样
既保持食物的营养和风味，又进行了消毒，保证了食品卫生。该法一般在62℃，30分钟即可达到消毒目的。此法为法国微生物学家巴斯德首创，故名为巴氏消毒法。 b.煮沸消毒法：直接将要消毒的物品放入清水中，煮沸15分钟，即可杀死细菌的全部营养和部分芽孢。若在清水中加入1%碳酸钠或2%的石炭酸，则效果更好。此法适用于注射器、毛巾及解剖用具的消毒。 c.间歇灭菌法：上述两种方法在常压下，只能起到消毒作用，而很难做到完全无菌。若采用间歇灭菌的方法，就能杀灭物品中所有的微生物。具体做法是：将待灭菌的物品加热至100℃，15~30分钟，杀死其中的营养体。然后冷却，放入37℃恒温箱中过夜，让残留的芽孢萌发成营养体。第2天再重复上述步骤，三次左右，就可达到灭菌的目的。此法不需加压灭菌锅，适于推广，但操作麻烦，所需时间长。 d.加压蒸汽灭菌法：这是发酵工业、医疗保健、食品检测和微生物学实验室中最常用的一种灭菌方法。它适用于各种耐热、体积大的培养基的灭菌，也适用于玻璃器皿、工作服等物品的灭菌。 加压蒸汽灭菌是把待灭菌的物品放在一个可密闭的加压蒸汽灭菌锅中 进行的，以大量蒸汽使其中压力升高。由于蒸汽压的上升，水的沸点也随之提高。在蒸汽压达到1.055公斤/厘米2时，加压蒸汽灭菌锅内的温度可达到121℃。在这种情况下，微生物（包括芽孢）在15~20分钟便会被杀死，而达到灭菌目的。如灭菌的对象是砂土、石蜡油等面积大、含菌多、传热差的物品，则应适当延长灭菌时间。
A注射液灭菌工艺验证方案 公司名称
目录 1.概述 2.验证目的 3.验证依据 4.支持文件 5.验证小组成员及职责 6. 生物指示剂验证试验方法 7.验证合格标准 7.1A注射液生产全过程部分微生物污染监控措施 7.2灭菌釜技术要求 7.3湿热灭菌工艺的生物学验证技术要求 7.3.1沸腾试验阴性 7.3.2沸腾试验阳性 8．湿热灭菌验证操作步骤 8.1 X．PSM．B型旋转水浴式灭菌釜确认 8.1.1概述 8.1.2运行确认 8.1.3空载热分布 8.1.4满载热分布 8.1.5热穿透试验 8.1.6升温速率试验 8.2生物指示剂验证（挑战性试验） 9.取样计划及样品编号 10.验证结果、分析及评价 10.1 A注射液工艺优化、偏差处理及整改措施汇总 10.2 A注射液灭菌前药液微生物限度警戒线及行动线的确认 11.验证培训 12.验证合格证书 13.附件 附件1A注射液无菌保证与国际GMP差距
附件2 生物指示剂制备方法 附件3 A注射液灭菌工艺验证预试验取样计划（系列） 附件4 A注射液灭菌前不同工艺环节的药液生物负荷及沸腾试验调查总结附件5 A注射液湿热灭菌工艺验证待确认修改的相关SOP目录 附件6 A注射液湿热灭菌工艺验证待建立相关SOP目录 14.附录： 附录1 A注射液射液灭菌前药液生物负荷及无菌保证值汇总表 附录2 灭菌釜运行测试记录 附录3 空载热分布汇总记录 附录4 满载热分布汇总记录 附录5升温速率试验记录 附录6 A注射液灭菌工艺微生物学验证记录 附录7 A注射液灭菌工艺验证取样计划及项目编号 附录8 A注射液灭菌工艺验证取样记录 附录9 偏差处理记录 附录10验证培训记录 附录11验证合格证书
无菌药品的普遍定义是要求没有活体微生物的 存在，为了达到产品中没有活体微生物，无菌药品在制造过程中需要采取各种方法来去除制品中原有的 微生物和防止制品受到微生物的污染[1]。有许多方法 可以用来控制微生物的生长、杀灭或去除微生物，通常在药品制造工艺过程中把这些方法分成化学和物 理两大类。其中，化学方法有化学消毒剂、气化双氧水、臭氧和环氧乙烷等；物理方法有湿热或干热灭菌、辐射灭菌和过滤除菌等。 在无菌药品的生产中，灭菌温度、灭菌时间、灭菌 设施等诸多环节与药品质量和用药安全息息相关。“欣弗”事件的主要原因是该公司在药品生产过程中的违规操作，即该公司未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响 了灭菌效果。本文就如何合理选择灭菌方法，如何保证灭菌稳定、可靠，同时又不危害自然环境进行了阐述。 1 最终及非最终灭菌制剂产品的生产要求 无菌药品的生产分为最终灭菌和非最终灭菌两 种类型。如无菌冻干粉针剂等制剂就属于非最终灭菌
类型，在生产过程中需采用无菌作业以确保成品的无菌状态。 1．1 最终灭菌产品 在最终灭菌注射剂(如大输液等)的生产过程中， 配液、灌装可在非无菌环境中生产，而产品灌装后最终需通过灭菌措施达到灭菌要求。比如，最终灭菌的容量为5OⅡlL以上的大容量注射剂由于直接输入血液，因此在其生产的全过程中应采取各种技术措施防止微粒、微生物、内毒素污染，以保证人体用药安全。在药液配制过程中，应根据具体产品的要求，设臵0．22～O．45 Il m的微孔滤膜过滤器对药液进行过滤，以降低药液中微生物、微粒的污染。大输液所用包 装容器，即玻璃瓶和胶塞应按规定进行清洗，包括粗洗、精洗等。大输液的灭菌是在灌装后进行的，玻璃瓶 经灌装、扎盖后，由专用小车运至双扉式灭菌柜。灭菌 设施一般可用水浴式灭菌器，以过热水为灭菌介质，采用水喷淋方式对灌装后药品加热升温和灭菌，灭菌后以循环水冷却。大输液的灭菌一般应按配液批号进行安排，同一批号需要多个灭菌柜时，应编制亚批号。
运维培训课程（一） 常见故障排查 常见名词含义 1、IP地址 IP地址是个32位的2进制数，是个虚拟的地址，通常我们把IP地址的每8位翻译成一个10进制数，然后用“.” 分隔开来，所以也称之为点分十进制表示法。比如说192.168.1.1、10.1.1.2等。 IP地址分为A\B\C\D\E五类，同时也有公有地址跟私有地址的区分。这里只讨论公有与私有的区分。公有地址的含义是可以在INTERNET上传输的地址，反之不能在INTERNET上传输的就是私有地址。私有地址有以下几个段：10.0.0.0-10.255.255.255、172.16.0.0-172.31.255.255、192.168.0.0-192.168.255.255，其他的都是共有地址，当然还有127.0.0.0/8是本地环回地址。 子网掩码的含义，子网掩码的作用是用来区分网段与节点的位置，比如说32位的IP地址，前面24位表示网段，后面8位表示节点地址的话，掩码就是255.255.255.0。 在交换式的网络中只有在同一网段的主机才可通信。 2、DNS服务器 DNS是域名解析服务器，作用是用来把域名解析成IP地址，这样计算机就能在网络找到相应的WEB服务器了。 比如说https://www.doczj.com/doc/fc7577104.html,，这个地址计算机是不认识的，
必须要靠DNS来解析这个域名的地址，换句话说DNS 就好比是翻译。我们长宽的DNS有211.162.31.8跟211.162.31.20，南京电信的DNS有218.2.135.1跟202.102.24.35。 DNS只跟浏览网页有关，跟其他的应用没有关系。DNS 自动获取就可以了，也可以手工指定，但是一定要设 置正确的DNS。 3、带宽 带宽是上网的时候用户跟INTERNET互联的带宽，就好比道路的宽度是一样的。带宽的单位是bit/s（比特/秒）。 带宽分上行跟下行。这里一定要跟下载速度区分开来，下载速度的单位是Byte/s（字节/秒）。一个Byte是8个bit。b/s与B/s一定要分清楚。 4、PING Ping命令是用来检测连通性最常用的工具。这是个DOS 命令，必须在DOS窗口下运行。一般格式是ping 目标地址回车，比如ping 192.168.1.1 。也可以跟一些参数，比如-t\-l，如ping 192.168.1.1 –t –l 1024 ，这个的含义是一直ping直到手工终止，并且包的大小被指定为1024个字节。下面是几张截图：
发布日期20071116 栏目化药药物评价>>综合评价 标题注射剂灭菌工艺研究的几点思考 作者赵慧玲 部门 正文内容 审评四部七室赵慧玲 【摘要】本文总结了在审评过程中发现的灭菌工艺研究中存在的几个主要问 题，如处方研究前未了解药物的稳定特性，忽视了附加剂和灭菌工艺的筛选， 忽视了无菌保证值和F0值考察，以及工艺验证研究等，以供研发参考。 【关键词】注射剂；无菌保证值；F0值；灭菌工艺；灭菌工艺验证 笔者在审评过程中发现，部分注射剂在研究中由于忽视了药物的结构和稳定性、无菌保证值、以及忽视了灭菌工艺的筛选和优化，从而可能影响最 终产品的质量。这里想就遇到的几个主要问题进行讨论，供研究者参考。 1、充分了解药物的结构特性，增加药物的稳定性 注射剂中药物的化学稳定性以氧化变质为常见。如含羟基药物（肾上腺素、维生素C等）、芳胺类药物（磺胺类钠盐、盐酸普鲁卡因胺等）、吡 唑酮类药物（安乃近、氨基比林等）及氨基酸类药物等，在氧、金属离子、 光线与温度的影响下均易氧化变质。充分了解药物的结构有助于工艺中选用 恰当附加剂，以增加药物的稳定性。因此药物的稳定特性是可以通过制备过 程中采取一些相应的措施改变。 2、应重视附加剂的筛选 附加剂是为确保注射剂的稳定，除主药外，添加的以增加主药的溶解性和稳 定性以及减少对机体的刺激性等的物质的总称。种类包含较多。如在氧、金 属离子、光线与温度的影响下易氧化变质的药物，制备过程中常加入抗氧剂、
络合剂等。 2.1 抗氧剂 抗氧剂本身是还原剂，其氧化电势比药物低，因此当它同易氧化的药物共存时，药液中的氧可先和抗氧剂发生作用，从而使药物保持稳定。 水溶性抗氧剂以焦亚硫酸盐（钠或钾）、亚硫酸盐应用较多。通常注射液pH值低时选用焦亚硫酸盐，中等pH值时选用亚硫酸氢盐，pH值高时选用亚硫酸盐较好。它们的抗氧作用是靠二氧化硫，所以用量以SO2计不超过0.2%。 脂溶性抗氧剂常用叔丁基对羟基茴香醚（BHA，0.02%）、二叔丁对甲酚（BHT，0.02%）、生育酚（0.01%-0.1%）、抗坏血酸等。 各国药典对注射剂的附加剂的类型和用量亦有差异。从安全性考虑，审评认为附加剂的用量越少越好。 2.2 金属络合剂 许多药物如维生素C、肾上腺素、普鲁卡因等的氧化降解，可被微量金属离子（如铜、铁、锌）催化加速。这些金属离子来源于原辅料、溶媒、容器以及制造过程中接触的金属设备等。因此在制备这些药物的注射剂时，必须严格控制金属离子的污染，可考虑采用金属络合剂络合，以降低其催化作用，从而提高药物的稳定性。常用的络合剂是EDTA钠盐，常用剂量为 0.01%-0.05%。 2.3 惰性气体 对氧敏感的药物，在与空气中的氧或溶解在药液中的氧接触时，容易发生氧化变质。生产中常用高纯度的惰性气体N2、CO2来取代药液和容器内的空气。如氨基酸注射液可以在配制过程中控制溶剂氧含量和灌装过程控制顶空氧含量可增加主成分的稳定性，使灭菌工艺可达到残存概率法（F0≥8－12）要求。 3、灭菌工艺的筛选 注射剂的灭菌要求是：既能杀灭微生物，以保证用药的安全性，又要避免药物降解，以免影响药效和安全性。温度高灭菌时间长，容易将微生物杀灭，但不利于药物的稳定。因此在选择灭菌方法时，必须兼顾产品的保证无菌、药物又保持稳定这两个方面。根据具体的品种的性质，来确定具体的灭菌方法和时间。通常热压灭菌可按灭菌效果F0值大于8的残存概率法进行，为保证无菌，实际操作F0值达到12时灭菌（过度杀灭）较可靠。而流通
常用消毒与灭菌方法 含氯消毒剂 C.10．1 适用范围 适用于物品、物体表面、分泌物、排泄物等的消毒。 C.10.2 使用方法 C.10.2.1 消毒液配制 根据新产品有效氯含量，按稀释定律，用蒸馏水稀释成所需浓度。具体计算方法及配制步骤按C.9.1.2.1进行。 C.10.2.2 消毒方法 C.10.2.2.1 将待消毒的物品浸没于装有含氯消毒剂溶液的容器中，加盖。对细菌繁殖体污染物品的消毒，用含有效氯500mg/L的消毒液浸泡＞10min，对经血传播病原体、分支杆菌和细菌芽孢污染物品的消毒，用含有效氮2000mg/L～5000mg/L消毒液，浸泡＞30min。 C.10.2.2.2 擦拭法大件物品或其他不能用浸泡消毒的物品用擦拭消毒，消毒所用的浓度和作用时间同浸泡法。 C10.2.2.3 喷洒法对一般污染的物品表面，用含有效氯400 mg/L~700 mg/L的消毒液均匀喷洒，作用10min~30min；对经血传播病原体、结核杆菌等污染表面的消毒，用含有效氯2000mg/L的消毒液均匀喷洒，作用＞60min。喷洒后有强烈的刺激性气味，人员应离开现场。
C10.2.2.4干粉消毒法对分泌物、排泄物的消毒，用含氯消毒剂干粉加入分泌物、排泄物中，使有效氯含量达到10000mg/L，搅拌后作用＞2h；对医院污水的消毒，用干粉按有效氯50mg/L用量加入污水中，并搅拌均匀，作用2h后排放。 C10.3 注意事项 C10.3 .1粉剂应于阴凉处避光、防潮、密封保存；水剂应于阴凉处避光、密闭保存。使用液应现配现用，使用时限≤24h。 C10.3.2 配置漂白粉等粉剂溶液时，应戴口罩、手套。 C10.3.3 未加防锈剂的含氯消毒剂对金属有腐蚀性，不应做金属器械的消毒。加防绣剂的含氯消毒剂对金属器械消毒后，应用无菌蒸馏水冲洗干净，干燥后使用。 C10.3.4 对织物有腐蚀和漂白作用，不应做有色织物的消毒。 .16 煮沸消毒 C.16.1 适用范围 适用于金属、玻璃制品、餐饮具、织物或其他耐热、耐湿物品的消毒。 C.16.2 使用方法 将待消毒物品完全浸没水中，加热水沸腾后维持≥15min。
最终灭菌注射剂GMP检查要点 一、无菌药品综述 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂，包括大容量注射剂、小容量注射剂和其它无菌药品。 注射剂系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或悬浮液及供临用前配制或稀释成溶液或悬浮液的粉末或浓溶液的无菌制剂。注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射剂的给药途径可分为静脉注射、脊椎腔注射、肌肉注射、皮下注射和皮内注射等。 为了提高注射剂的有效性、安全性与稳定性，注射剂中除主药外还通常添加其他物质，这些物质统称为“附加剂”。常用的附加剂增溶剂、湿润剂或乳化剂、缓冲剂、混悬剂、稳定剂、抗氧剂、抑菌剂、止痛剂等。 为了确保用药安全，注射剂的质量必须符合要求，检查项目包括无菌试验、细菌内毒素或热原试验、不溶性颗粒、可见异物、装量、装量差异、理化指标等。 注射剂按灭菌方式可分为最终灭菌注射剂和非最终灭菌注射剂，最终灭菌注射剂通常具有一定耐热性，能通过热处理的方式去除制品中可能存在的微生物。保证最终灭菌注射剂的无菌性的主要措施是在生产过程中有效控制生物负荷，并对内包装完毕的制品进行最终灭菌。通常采用湿热灭菌。 最终灭菌的注射剂包括大容量注射剂、小容量注射剂等，其生产工艺流程通常包括配制（浓配、稀配）、过滤、灌封、灭菌、目检、贴签和外包装等工序。 我国注射剂GMP认证检查的法律法规主要有： 《中华人民共和国药品管理法》，自2001年12月1日起施行。 《中华人民共和国药品管理法实施条例》，自2002年9月15日起施行。 《药品注册管理办法》，2007年10月1日起施行。 《药品生产质量管理规范》，自1999年8月1日起施行。
医院常用消毒与灭菌方法 拖把： 应有明显标识，严格分区使用。 1）一般办公室、病室、治疗室、换药室走廊每次使用后用清水冲洗，悬挂晾干备用。 2）病室、治疗室、换药室等地面有分泌物、血液、排泄物时，先用1000mg/L有效氯适量到在污染地面30min后，用拖把拖干净，再用500mg/L有效氯消毒剂浸泡30min后，清洗干净，晾干备用。 3）传染病区，使用后先消毒，用1000mg/L有效氯消毒液浸泡30分钟，再用水清洗干净，然后用500mg/L有效氯消毒液浸泡30分钟，悬挂晾干备用。 针灸针： 高压蒸汽消毒；一定要消毒彻底，以免交叉感染！ 体温表消毒方法： 1．每周浸泡用肥皂水清洗两次（周一、周四），用75%酒精浸泡,不填加，每周更换两次。 2．遇有传染病人用过的体温表，需用0.05％有效氯消毒半小时，然后用清水洗净晾干，放入酒精浸泡。 3．病人处不可放置体温表，随用随取，及时消毒。 4．每月监测体温表检测，并登记。方法如下：将体温表中的汞柱甩至35℃以下，放入36℃以上、42℃以下水温中浸泡3分钟，取出后体温表中汞柱误差在0.2之间为合格。 血压计终末消毒方法： 1．污染的血压计袖带使用0.05％有效氯即刻消毒，消毒半小时后用清水洗净晾干备用。污染的血压计用0.05％有效氯擦拭消
毒。 2．无法撤掉的要关闭阀门后，再进行消毒。 3．传染病人固定专用血压计，定时每周消毒一次。 4．血压计袖带每周清洁消毒一次，方法如下：用清水或肥皂水清洗后晾干，再用紫外线双面消毒半小时。 简易呼吸器消毒： 1. 接口与面罩用酒精擦拭，球囊污染用肥皂水清洗。 2. 人工呼吸器使用后消毒，避污保存。 3. 气管插管导丝使用后灭菌保存。 呼吸机冷凝水终末消毒： 1．配制0.1%有效氯装在密闭容器中，积水器中冷凝水达1/2满时倾倒，将冷凝水倒入容器中，半小时后倒入卫生间污水系统。 2．呼吸机管路积水瓶处于直立状态，避免冷凝水倒灌 公用水杯、痰杯、拖鞋： 用后使用0.05％有效氯消毒。 便器消毒： 1. 浸泡便器消毒液每日更换，配置成0.1％有效氯完全浸泡再消 毒液中，一小时后清洗晾干备用。 2. 公用便器每次用后消毒，消毒后及时晾干备用。 3. 自备便器每周集中消毒一次。 止血带消毒： 止血带消毒液每日更换，配置成0.05％有效氯，每次使用后完全浸泡在消毒液中，半小时后清洗晾干备用。 雾化器消毒： 1. 使用后用0.05％有效氯擦拭，管道每次使用后用 0.05％效 氯消毒半小时后清洗晾干备用。 2. 一次性雾化管道每次使用后清洁，需60℃以上热水冲洗，面 罩避污保存。