手性药物的合成与拆分的研究进展 手性是自然界的一种普遍现象，构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。手性化合物具有两个异构体，它们如同实物和镜像的关系，通常叫做对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。 目前市场上销售的化学药物中，具有光学活性的手性药物约占全部化学药40% } 50%，药物的手性不同会表现出截然不同的生物、药理、毒理作用，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性，因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值[Dl 1由天然产物中提取 天然产物的提取及半合成就是从天然存在的光活性化合物中获得，或以价廉易得的天然手性化合物氨基酸、菇烯、糖类、生物碱等为原料，经构型保留、构型转化或手性转换等反应，方便地合成新的手性化合物。如用乳酸可合成(R)一苯氧基丙酸类除草剂[}z}。天然存在的手性化合物通常只含一种对映体用它们作起始原料，经化学改造制备其它手性化合物，无需经过繁复的对映体拆分，利用其原有的手性中心，在分子的适当部位引进新的活性功能团，可以制成许多有用的手性化合物。 2手性合成 手性合成也叫不对称合成。一般是指在反应中生成的对映体或非对映体的量是不相等的。手J险合成是在催化剂和酶的作用下合成得到过量的单一对映体的方法。如利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶等直接从前体化合物不对称合成各种结构复杂的手性醇、酮、醛、胺、酸、酉旨、酞胺等衍生物，以及各种含硫、磷、氮及金属的手性化合物和药物，其优点在于反应条件温和、选择性强、不良反应少、产率高、产品光学纯度高、无污染。 手性合成是获得手性药物最直接的方法。手J险合成包括从手性分子出发来合成目标手性产物或在手性底物的作用下将潜在手性化合物转变为含一个或多个手性中心的化合物，手性底物可以作为试剂、催化剂及助剂在不对称合成中使用。如Yamad等和Snamprogetti等在微生物中发现了能催化产生N-氨甲酞基一D-氨基酸的海因酶( Hy-dantoinase)。海因酶用于工业生产D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸。D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸是生产重要的临床用药半合成内酞胺抗生素(氨节青霉素、轻氨节青霉素、氨节头炮霉素、轻氨节头炮霉素)的重要侧链，目前国际上每年的总产量接近SOOOto 3外消旋化合物的拆分 外消旋拆分法是在手性助剂的作用下，将外消旋体拆分为纯对映体。外消旋体拆分法是一种经典的分离方法，在工业生产中己有100多年的历史，目前仍是获得手性物质的有效方法之一。拆分是用物理化学或生物方法等将外消旋体分离成单一异构体，外消旋体拆分法又可分为结晶拆分法;化学拆分法;生物拆分法;色谱拆分法;膜拆分和泳技术。 3. 1结晶拆分法 3.1.1直接结晶法 结晶法是利用化合物的旋光异构体在一定的温度下，较外消旋体的溶解度小，易拆分的性质，在外消旋体的溶液中加入异构体中的一种(或两种)旋光异构体作为晶种，诱导与晶种相同的异构体优先(分别)析出，从而达到分离的目的。在。一甲基一L一多巴的工业生产中就是使两种对映体同时在溶液中结晶，而母液仍是外消旋的，把外消旋混合物的过饱和溶液通过含有各个对应晶种的两个结晶槽而达到拆分的目的[3]。结晶法的拆分效果一般都不太理想，但优点是不需要外加手性拆分试剂。若严格控制反应条件也能获得较纯的单一对应体。 3. 1. 2非对映体结晶法 非对映体结晶法适用于拆分外消旋化合物，利用天然旋光纯手性拆分试剂与消旋化合物
综述：手性催化剂在有机合成中的应用 摘要：手性salen金属络合物在烯丙醇类化合物的动力学拆分，环氧化合物的不对称开 环以及非官能化烯烃的不对称环氧化等反应中已得到了广泛的应用。手性催化剂控制不对称羟醛反应，从工业生产的角度来看，实用的有机合成反应要求高选择性，高反应速率，高产率，原子经济性，低成本，操作简单，环境友好以及低能耗。一个简单的手性催化剂分子可以决定上百万的手性产物分子的立体选择性，但只有当昂贵的与底物或试剂结合的手性助剂能被重复利用，反应才有实用价值，使得反应具备极高的生产力和经济效益 关键词：手性催化剂手性Salen-Co(Ⅲ)催化剂 正文： 众所周知有机化合物是含碳的化合物，一个碳原子的最外层上有四个电子，若以单键成键时，可以形成四个共价单键，共价键指向四面体的顶点，当碳原子连接的四个基团各不相同时，与这个碳原子相连接的四个基团有两种空间连接方式,这两种方式如同左右手，互为“镜像”，也是不能完全叠合在一起的，因此，这样的分子叫做“手性分子”。这种构成手性关系的分子之间，把一方叫做另一方的“对映异构体”。许多有机化合物分子都有“对映异构体”，即是具有“手性”。而催化剂会诱导化学反应发生改变，而使化学反应变快或减慢或者在较低的温度环境下进行化学反应。催化剂自身的组成、化学性质和质量在反应前后不发生变化；它和反应体系的关系就像锁与钥匙的关系一样，具有高度的选择性。一种催化剂并非对所有的化学反应都有催化作用，例如二氧化锰在氯酸钾受热分解中起催化作用，加快化学反应速率，但对其他的化学反应就不一定有催化作用。而手性催化剂就是含有手性C原子的催化剂，它在一些合成放应中具有举足轻重的作用。 手性催化剂按其反应类型又可以分为：不对称催化氧化，不对
我报告的题目是手性技术与手性药物。 首先让我和大家一起来回忆一下药物给人类带来空前灾难的反应停事件。1953年，联邦德国Chemie制药公司研究了一种名为“沙利度胺”的新药，该药对孕妇的妊娠呕吐疗效极佳，Chemie公司在1957年将该药以商品名“反应停”正式推向市场。两年以后，欧洲的医生开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升，此后又陆续发现12000多名因母亲服用反应停而导致的海豹婴儿！这一事件成为医学史上的一大悲剧。 后来研究发现，反应停是一种手性药物，是由分子组成完全相同仅立体结构不同的左旋体和右旋体混合组成的，其中右旋体是很好的镇静剂，而左旋体则有强烈的致畸作用。 到底什么是手性药物？用什么技术或方法能够分别获得左旋体和右旋体来进行研究和安全有效地使用呢？ 这就是今天我要报告的主题——手性技术和手性药物。 要阐明这一主题，首先我们要认识什么是手性药物。手性药物分子有一个共同的特点就是存在着互为实物和镜像关系两个立体异构体，一个叫左旋体，另一个叫右旋体。就好比人的左手和右手，相似而不相同，不能叠合。 目前临床上常用的1850多种药物中有1045多种是手性药物，高达62%。像大家所熟知的紫杉醇、青蒿素、沙丁胺醇和萘普生都是手性药物。 手性是宇宙的普遍特征。早在一百多年前，著名的微生物学家和化学家巴斯德就英明地预见“宇宙是非对称的……，所有生物体在其结构和外部形态上，究其本源都是宇宙非对称性的产物”。 因此，科学家推断，由于长期宇宙作用力的不对称性，使生物体中蕴藏着大量手性分子，如氨基酸、糖、DNA和蛋白质等。绝大多数的昆虫信息素都是手性分子，人们利用它来诱杀害虫。很多农药也是手性分子，比如除草剂Metolachlor，其左旋体具有非常高的除草性能，而右旋体不仅没有除草作用，而且具有致突变作用，每年有2000多万吨投放市场，其中1000多万吨是环境污染物。Metolachlor自1997年起以单旋体上市，10年间少向环境投放约1亿吨化学废物。研究还发现，单旋体手性材料可以作为隐形材料用于军事领域。 左旋体和右旋体在生物体内的作用为什么有这么大的差别呢？由于生物体内的酶和受体都是手性的，它们对药物具有精确的手性识别能力，只有匹配时才能发挥药效，误配就不能产生预期药效。正如“一把钥匙开一把锁！”因此，1992年美国FDA规定，新的手性药物上市之前必须分别对左旋体和右旋体进行药效和毒性试验，否则不允许上市。2006年1月，我国SFDA也出台了相应的政策法规。 怎样才能将非手性原料转变成手性单旋体呢？从化学角度而言，有手性拆分和手性合成两种方法。经典化学反应只能得到等量左旋体和右旋体的混合物，手性拆分是用手性拆分试剂将混旋体拆分成左旋体和右旋体，其中只有一半是目标产物，另一半是副产物，而且需要消耗大量昂贵的手性拆分试剂。化学家一直在探索，是否有更经济的方法，将非手性原料直接转化为手性单旋体呢？ 上世纪60年代初，科学家们开始研究在极少量的手性催化剂作用下获得大量的单旋体，这就是手性合成
手性催化研究的新进展与展望 手性是自然界的基本属性之一，与生命休戚相关。近年来，人们对单一手性化合物（如手性医药和农药等）及手性功能材料的需求推动了手性科学的蓬勃发展。手性物质的获得，除了来自天然以外，人工合成是主要的途径。外消旋体拆分、底物诱导的手性合成和手性催化合成是获得手性物质的三种方法，其中，手性催化是最有效的方法，因为他能够实现手性增殖。一个高效的手性催化剂分子可以诱导产生成千上万乃至上百万个手性产物分子，达到甚至超过了酶催化的水平。2001年，诺贝尔化学奖授予了三位从事手性催化研究的科学家Knowles、Noyori 和Sharpless，以表彰他们在手性催化氢化和氧化方面做出的开拓性贡献，同时也彰显了这个领域的重要性以及对相关领域如药物、新材料等产生的深远影响。 我国对于手性催化合成的研究始于上世纪80年代，从90年代逐渐引起重视。1995年戴立信、陆熙炎和朱光美先生曾撰文呼吁我国应对手性技术特别是手性催化技术的研究给予重视[1]。国家自然科学基金委员会九五和十五期间分别组织了“手性药物的化学与生物学研究”（戴立信院士和黄量院士主持）[2]、“手性与手性药物研究中的若干科学问题研究”（林国强院士主持）[3]重大研究项目，同时中国科学院和教育部等也对手性科学与技术的研究给予了重点支持，极大地推动了我国手性科学和技术领域特别是在手性催化领域的发展，取得了一批在国际上有较大影响的研究成果，并培养了一支优秀的研究队伍，在手性催化研究领域开始在国际上占有一席之地。 本文结合国际上手性催化研究的最新进展，主要回顾了我国科学家近年来在新型手性配体、金属配合物手性催化、生物手性催化、有机小分子手性催化、负载手性催化剂、以及新概念与新方法等方面取得的重要研究进展[4]，并展望了手性催化的未来发展趋势。 一、新型手性配体的设计合成 手性配体和手性催化剂是手性催化合成领域的核心，事实上手性催化合成的每一次突破性进展总是与新型手性配体及其催化剂的出现密切相关。2003年，美国哈佛大学Jacobsen在美国《Science》杂志的视点栏目上发表论文，对2002年以前发展的为数众多的手性配体及催化剂进行了评述，共归纳出八种类型的“优势手性配体和催化剂（Privileged chiral ligands and catalysts）”[5]。例如：2001年诺贝尔奖获得者Noyori发展的BINAP系列手性催化剂就是其中一例。BINAP与金属铑和钌形成的配合物已被证明是许多前手性烯烃和酮的高效催化剂，其中，BINAP的钌-双膦/双胺催化剂成功地解决了简单芳基酮的高效、高选择性氢化，催化剂的TOF高达60次/秒（即一个催化剂分子每秒可以催化转化60个底物分子），TON高达230万（即一个催化剂分子总共可以催化转化230万个底物分子），是目前最高效的手性催化剂体系[6]。 尽管已经有成百上千的优秀手性配体被合成出来，但没有任何一种配体或催化剂是通用的，因此新型手性配体的设计合成是手性催化研究中的永恒主题。近年来，在膦配体、氮膦配体、含氮配体、含硫配体、卡宾配体、以及二烯烃配体等的设计合成方面又取得了新的重要进展。例如：Pfaltz等人在Crabtree催化剂的基础上，将手性膦配体和手性氮配体结合起来，发展了一类新型的手性膦氮配体（如PHOX[7]），其铱配合物是目前唯一的能够高对映选择性催化氢化非官能化烯烃的手性金属催化剂体系。最近，他们利用这类手性铱催化剂成功实现了全烷基取代的非官能化烯烃的不对称氢化反应，并将其应用到维他命E主要成
手性药物及其不对称合成 [摘要]近年来不对称合成法应用在手性药物及药物中间体的制备中，使手性药物得到了快速的发展，不少手性药物及其中间体已经实现了工业化生产。本文介绍了手性药物及获取手性药物的方法，对不对称合成法尤其是不对称催化法在手性药物工业制备中的应用进行了综述。 [关键词]手性药物；制备；不对称合成；不对称催化 Chiral Drugs and Asymmetric Synthesis Abstract: In recent years ,since the asymmetric synthesis has been used in preparation of the chiral drugs and pharmaceutical intermediates ,there has been fast development in preparation of chiral drugs ,some of which has been already synthesed in industry scale .What is chiral drugs and the ways to abtain the chiral drugs are introduced .The methods of asymmetric synthesis,especially asymmetric catalytic reaction used in synthesis chiral drugs are reviewed . Key words :chiral drugs ,preparation , asymmetric synthesis;asymmetric catalytic synthesis 1 引言 2001 年10 月10 日,瑞典皇家科学院决定将2001年度诺贝尔化学奖授予在催化不对称反应领域做出突出贡献的3 位科学家:威廉·诺尔斯，野依良治与巴里·夏普赖斯。他们利用手性催化剂大大提升了单一对映异构体的产率，为手性药物的制备以及其他行业的发展都做出了突出的贡献。【1】 :2手性药物 手性药物(chiral drug)是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能够重合的
不 对 称 合 成 的 发 展 与 应 用 专业:化学 姓名:史茹月 学号:2013296043
不对称合成的发展与应用 摘要:本文介绍了手性药物的重要性与类型;结合实例对不对称催化法合成手性药物作简要概述,尤其就是化学不对称催化技术,包括不对称催化氢化、羰基的不对称催化还原、不对称催化氧化、不对称环丙烷化、不对称催化羰基化及不对称催化加成反应等;展望了不对称催化反应在手性药物合成中的发展方向。 1、概述 手性就是自然界与生命休戚相关的基本属性之一。近年来,人们对单一手性化合物及手性功能材料的需求推动了手性科学的蓬勃发展,手性物质的合成与医药、农药、精细化工与材料科学的密切关系也显示出重要的应用前景。 近年来,研究者设计合成了一系列高选择性的手性配体与催化剂,其中螺环型手性配体已成为优势手性配体之一;她们发展了多个高选择性的不对称催化反应,并发展了手性催化剂负载化、分离回收新方法。 生命体系的大部分基本单元都就是手性分子,其所涉及的生命过程及相互作用也大多以手性方式进行。因此,具有生物活性的物质,如手性药物的对映体都以不同方式参与生命过程并对生物体产生不同的作用效果。 2、“完美合成化学”的重要途径 低成本、高药效的手性药物开发为不对称催化合成的发展提供了
巨大的吸引力,其广阔的市场需求更就是不对称催化发展的强劲动力。 人工合成就是获得手性物质的主要途径。外消旋体拆分、底物诱导的手性合成与手性催化合成就是获得手性物质的三种方法,其中,手性催化合成方法被公认为学术与经济上最为可取的手性技术,因而得到广泛的关注与深入的研究。因为一个高效的手性催化剂分子可以诱导产生成千上万乃至上百万个手性产物分子,达到甚至超过了酶催化的水平。 因此,如何设计合成高效、新型的手性催化剂,探讨配体与催化剂设计的规律,解决手性催化剂的选择性与稳定性,以及研究手性催化剂的设计、筛选、负载与回收的新方法,发展一系列重要的不对称反应就是该研究领域面临的新挑战。 3、科学基金布局手性合成研究 手性催化剂的研究目前还缺少系统的理性指导以及规律性可循,手性催化剂及高效催化反应的开发大都凭借经验、运气与坚持不懈的努力。因此,要实现手性催化反应的高选择性、高效率,需要从基础研究入手,通过理论、概念与方法的创新,解决这一挑战性问题。 上世纪80年代,我国科学家就开始注意到手性合成这一重要研究方向,并陆续有出色的成果出现。国家自然科学基金委员会适时组织了我国化学与生物学两个学科的研究人员,集中力量在手性药物的化学与生物学领域开展基础研究。 国家自然科学基金“九五”计划期间,由中国医学科学院药物研
工业催化期末论文 ——手性催化研究方向 姓名： 学院： 班级： 学号：
手性催化研究发展 摘要：手性就是物质的分子和镜像不重合性。手性是自然界的基本属性之一，手性是物质具有旋光性和产生对映异构现象的必要条件。构成生命体的有机分子绝大多数是不对称的，手性是三维物体的基本属性，如果一个物体不能与其镜像重合，就称为手性物体。这两种形态称为对映体，互为对映体的两个分子结构从平面上看完全相同，但在空间上完全不同，如同人的左右手互为镜像，但不能完全重合，科学上称其为手性。人工合成是获得手性物质的主要途径。外消旋体拆分、底物诱导的手性合成和手性催化合成是获得手性物质的三种方法手性物质的获得，其中，手性催化是最有效的方法，因为他能够实现手性增殖。一个高效的手性催化剂分子可以诱导产生成千上万乃至上百万个手性产物分子，达到甚至超过了酶催化的水平。 关键字：手性催化催化剂影响 引言：我国关于手性催化研究的进程与发展 本文介绍了手性催化剂的基本特征，并结合国际上手性催化研究的最新进展，主要回顾了我国科学家近年来在新型手性配体、金属配合物手性催化、生物手性催化、有机小分子手性催化、负载手性催化剂、以及新概念与新方法等方面取得的重要研究进展[4]，并展望了手性催化的未来发展趋势。 一、手性催化的简介 手性就是物质的分子和镜像不重合性,如分子具有手性,此物就具有旋光性,手性是物质具有旋光性和产生对映异构现象的必要条件。有机分子由于具有若干
相同组成原子而具有对称性。 (1)旋转对称性,如果一个分子围绕着通过这个分子的一条线旋转一定角度后,结果分的定向和原来的分子一样,则这个分子有一个对称轴。 (2)反射对称性,如果一个分子的所有原子都在同一个平面里,或者一个平面能够通过这个分子,从而把这个分子分为互为镜像的两半,一半反应着另一半,这个分子就有一个对称平面。 (3)中心对称性,如果所有能通过分子的中心的直线在以分子中心等距离的地方都遇到相同的原子,这个分子就有一个对称中心。 (4)象转对称性,如果一个分子围绕着通过分子的轴旋转一定角度,再用一面垂直于旋转轴的镜子反射经过旋转的分子,结果所得构型和原构型一样,这个分子就有一个象转对称轴。 “手性”(chirality,意思是“手征性”),是用来表达化合物构型的不对称性的术语, 它是指化合物分子或者分子中某些基团的构型可以排列成互为镜像但是不能重叠的两种形式。 手性化合物分子中的原子组成相同,但其中的原子三维空间排列不同,从而引起构型相反,互为镜像。这就好比人手的左右不对称性:右手和左手相互不能重叠,正如同实物和其镜像的关系。持这种对映关系的一对化合物称为对映体。由此看来,用“手性”这一术语来表达分子的对映关系显得既科学又形象。如果这对对映体是等量地混合在一起的,则称之为消旋体。如果只有一种对映体,则称为单一对映体。 如果在不对称合成反应中生成两个不等量的对映异构体时, 则不对称 合成的效率通常用对映体过量百分率（percent of enantiomeric excess
生物催化不对称合成的发展 专业： 学号： 姓名：
生物催化不对称合成的发展 ×× （××××，××××） 摘要：生物衍生物是一类富手性中心的天然手性源，易于修饰改性，可作为手性配体参与不对称反应，现在生物催化不对称反应已成为何机化学中非常活跃的研究领域。 关键词：不对称合成，生物催化，α-氨基酸，β-羟基酸，氨基葡萄糖衍生物，DNA催化剂 不对称合成(Asymmetric Synthesis)，也称手性合成、立体选择性合成、对映选择性合成，是研究向反应物引入一个或多个具手性元素的化学反应的有机合成分支。不对称合成生成有旋光性产物的反应。在反应过程中因受分子内或分子外的手性因素的影响，试剂向反应物某对称结构的两侧进攻，进而在形成化学键时表现出不均等，结果得到不等量的立体异构体的混合物，具有旋光活性。 不对称合成目前在药物合成和天然产物全合成中都有十分重要的地位。但无疑，现在最完善的不对称合成技术，要数存在于生物体内的酶。能否实现像酶一样高效的催化体系，是对人类智慧的挑战。不对称催化是当今化学发展最为活跃的领域之一，是开发手性药物、材料及香料等化学品的强大理论基础和学术依据。 1 不对称合成的发展历史 自19世纪Fischer开创不对称合成反应研究领域以来，不对称反应技术得到了迅速的发展。其间可分为四个阶段：（1）手性源的不对称反应；（2）手性助剂的不对称反应；（3）手性试剂的不对称反应；（4）不对称催化反应。传统的不对称合成是在对称的起始反应物中入不对称因素或与非对称试剂反应，这需要消耗化学计量的手性辅助试剂。不对称催化合成一般指利用合理设计的手性金属配合物（催化剂量）或生物酶作为手性模板控制反应物的对映面，将大量前手性底物选择性地转化成特定构型的产物，实现手性放大和手性增殖。简单地说，就是通过使用催化剂量级的手性原始物质来立体选择性地生产大量手性特征的产物。它的反应条件温和，立体选择性好，（R）异构体或（S）异构体同样易于生产，且潜手性底物来源广泛，对于生产大量手性化合物来讲是最经济和最实用的技术。因此，不对称催化反应（包括化学催化和生物催化反应）已为全世界有机化学家所高度重视，特别是不少化学公司致力于将不对称催化反应发展为手性技术和不对称合成工艺。2001年诺贝尔化学奖
手性和不对称催化问题研究毕业论文 第一章文献综述 1.1引言 1.1.1手性和不对称催化 手性chirality是指某些物质分子与其镜像虽然像左手、右手一样相似，但是不能重叠的特征。手性化合物在医药、食品、农药、香料、材料科学等领域中有着重要应用。生物体的重要分子(如DNA、蛋白质等)都是有手性的，体酶催化的反应都是立体专一性反应。而不同对映体的药物分子，有可能药效功能也不一样，例如左旋吗啡有明显的镇痛药效，右旋吗啡却没有；奥沙西泮右旋体的活性和毒性比左旋体强；右旋佐匹克隆药效好，左旋佐匹克隆则毒副作用相对较强[1]；左旋的（S）-奥美拉唑比消旋体具有更好的临床治疗效果等等[2]。因而，1992年3月美国FDA颁布的手性药物指导原则，含手性因素的化学药物必须被说明两个对映体在体的不同生理活性、药理作用、代谢过程和药物动力学情况[3]。因此，手性对于自然界和人类具有十分重要的意义[4]。 不对称催化(asymmetric catalysis)是利用手性催化剂催化化学反应，使非手性的底物分子生成手性化合物的方法。不对称合成尤其是不对称催化合成已毫无疑义地成为现今获得手性化合物最重要的途径。因此，2001的诺贝尔奖授予了不对称催化技术的开发与应用[5]。 1.1.2有机小分子催化剂 德国化学家Langenback于1932年提出了“organocatalys t”的概念[6]。不对称有机
催化(asymmetric organocatalysis)是指通过加入不含金属的亚化学计量的有机化合物来催化不对称化学反应的进行[7]。与金属有机催化剂不同，有机小分子催化剂是一类不含金属离子或金属离子不参与催化循环的有机化合物，分子中一般含有氮、磷等富电子中心或氨基、羟基等活性官能团，能与反应物通过化学键、氢键、静电或德华力等作用形成活化中间体或过渡态[8-11]，同时利用本身的结构因素来控制产物的立体选择性。早在1904年，Marckwald[12]等报道了首例有机小分子催化的不对称反应，即用番木鳖碱不对称催化的丙二酸脱羧，得到了具有10%ee值的产物。虽然有机分子很早就被用来作催化剂，但是不对称有机小分子催化在最近十年才不断发展起来并引起人们的关注。 手性过渡金属催化剂催化价格昂贵，易产生污染，催化剂难回收，稳定性差。相比于金属催化剂，有机小分子催化剂具有容易制备、反应条件温和、稳定性好等优点。不对称有机小分子催化剂的研究发展已成为当代有机化学中最有挑战性和研究价值的领域之一[13-15]。 最近几年发展了很多有机小分子催化剂，包括脯氨酸及其衍生物、其它氨基酸和短肽、金鸡纳生物碱、联萘类化合物、卡宾以及TADDOL衍生物等[16-23]。可以催化不对称羟醛缩合反应、不对称Mannich反应、不对称Diels-Alder反应及不对称Michael反应等许多不同的反应[16-19]。其中金鸡纳生物碱及其衍生物具有特殊的刚性结构以及不对称氨基醇边链，是生物碱不对称有机催化剂中的典型代表，是多功能的的有机催化剂，在不对称合成领域，尤其是作为有机小分子催化剂，表现出了良好的催化效果[24-25]。 1.2 金鸡纳生物碱有机催化的不对称Michael反应 Michael加成反应是最重要的的构建碳-碳键的途径之一。通过Michael反应能合成多种官能团化的碳骨架[26-27]，在药物合成化学和有机化学中具有重要意义。近年来，有机催化的不对称Michael加成，尤其是金鸡纳生物碱及其衍生物催化的不对称Michael加
手性合成的综述 姓名： 学号： 专业： 院系： 目录 手性合成的概念与简介 (2) 手性药物的合成的发展历程 (3) 手性合成的方法 (5) 几种手性药物合成方法的比较 (7) 化学—酶合成法合成手性药物的实例 (7) 手性药物的研究现状和展望 (10) 参考资料 (13) 手性药物的概念与简介 手性（英文名为chirality, 源自希腊文cheir）是用来表达化合物分子结构不对称性的术语。人的手是不对称的，左手和右手相互不能叠合，彼此是实物和镜像的关系，这种关系在化学中称为“对映关系”，具有对映关系的两个物体互为“对映体”。 化合物的手性与其空间结构有关，因为化合物分子中的原子的排列是三维的。例如，图1中表示乳酸分子的结构式1 a和1 b，虽然连接在中心碳原子上的4个基团，即H, COOH, OH和CH3都一样，但它们却是不同的化合物。它们之间的关系如同右手和左手之间的关系一样，互为对映体。 手性是人类赖以生存的自然界的本质属性之一。生命现象中的化学过程都是在高度不对称的环境中进行的。构成机体的物质大多具有一定空间构型，如组成蛋白质和酶的氨基酸为L-构型，糖为D-构型，DNA的螺旋结构为右旋。在机体
的代谢和调控过程中所涉及的物质（如酶和细胞表面的受体）一般也都具有手性，在生命过程中发生的各种生物-化学反应过程均与手性的识别和变化有关。 由自然界的手性属性联系到化合物的手性，也就产生了药物的手性问题。手性药物是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含有效对映体或者以有效的对映体为主。这些对映异构体的理化性质基本相似，仅仅是旋光性有所差别，分别被命名为R-型（右旋）或S-型（左旋）、外消旋。药物的药理作用是通过与体内的大分子之间严格的手性识别和匹配而实现的。 手性制药是医药行业的前沿领域，2001年诺贝尔化学奖就授予分子手性催化的主要贡献者。自然界里有很多手性化合物，这些手性化合物具有两个对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。当一个手性化合物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效甚至是有害的。手性制药就是利用化合物的这种原理，开发出药效高、副作用小的药物。在临床治疗方面，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性。因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值。目前世界上使用的药物总数约为1900种手性药物占50%以上，在临床常用的200种药物中，手性药物多达114种。全球2001年以单一光学异构体形式出售的市场额达到1 472亿美元，相比于2000年的1 330亿美元增长了10%以上。预计手性药物到2010年销售额将达到2 000亿美元。 在许多情况下，化合物的一对对映异构体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异。另外在吸收、分布和排泄等方面也存在差异，还有对映体的相互转化等一系列复杂的问题。但按药效方面的简单划分，可能存在三种不同的情况：1、只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对映体没有药理作用，如治疗帕金森病的L-多巴（图2中a），其对映异构体对帕金森病无治疗效果，而且不能被体内酶代谢，右旋体聚积在体内可能对人体健康造成影响；2、一对对映异构体中的两个化合物都有等同的或近乎等同的药理活性，如盖替沙星（图2中b），其左旋体和右旋体的活性差别不大；3、两种对映体具有完全不同的药理活性，如镇静药沙利度胺（又名反应停，图2中c），(R)-对映体具有缓解妊娠反应作用， (S)-对映体是一种强力致畸剂[1,2]。因此，1992年3月FDA发布了手性药物的指导原则，明确要求一个含手性因素的化学药物，必须说明其两个对映体在体内的不同生理活性，药理作用，代谢过程和药物动力学情况以考虑单一对映体供药的问题。目前，手性药物受到世界各国的关注和重视，手性药物的合成也成为目前各国研究的一项迫切的任务。 手性药物的合成的发展历程
手性催化剂的综述 院系： 专业班级：学号： 姓名： 指导老师：
关于手性催化剂的探讨 目的： 这次任务我主要找关于手性催化剂的发展的研究，通过看这些专利可以看出这些年在手性物质方面研究的重点。以及推测今后手性物质研究的方向。 概念： 大家都知道有机化合物是含碳的化合物，一个碳原子的最外层上有四个电子，若以单键成键时，可以形成四个共价单键，共价键指向四面体的顶点，当碳原子连接的四个基团各不相同时，与这个碳原子相连接的四个基团有两种空间连接方式,这两种方式如同左右手，互为“镜像”，也是不能完全叠合在一起的，因此，这样的分子叫做“手性分子”。这种构成手性关系的分子之间，把一方叫做另一方的“对映异构体”。许多有机化合物分子都有“对映异构体”，即是具有“手性”。 通过查看下载的这些文章，自己进行了一下总结，主要有以下几方面吧。 一、C1- 对称性手性二胺席夫碱金属配合物的研究进展 不对称合成方法包括底物诱导的不对称合成和催化剂诱导的不对称合成, 而最具吸引力的就是手性催化剂诱导的不对称合成, 已成为有机合成化学研究的热点。其中, 具有C1 对称性的手性二胺席夫碱, 例如( 1R, 2R) - N, N.. - 3, 5- 双取代水杨醛- 1, 2- 环己二胺及其衍生物, 多年来其金属配合物的合成及其在不对称催化领域的应用研究异常活跃。这类手性席夫碱金属配合物被总称为Salen 型催化剂, 此外还有Sa lan型和Sa la len型的配体。A l、M o、Co、T i、C r、Nb、V、Cu等一系列金属的离子都能与( 1R, 2R) - N, N.. - 3, 5- 双取代水杨醛- 1, 2- 环己二胺及其衍生物形成配合物, 并被应用于有机不对称催化合成, 涉及包括不对称氢化、不对称氢转移、不对称氢硅化、不对称硅氰化和不对称氢氰化等重要反应[ 11] 。近年来还出现了无机或有机高分子负载的Sa len型催化剂, 以及以高分子共价键担载的聚Sa len型金属配合物[ 15] , 使催化剂可以循环使用。本文就近年来手性二胺席夫碱( 1R, 2R) - N, N.. - 3, 5- 双取代水杨醛- 1, 2- 环己二胺及其衍生物与不同金属形成的配合物研究作一简要介绍, 重点评述了这些配合物的合成方法以及作为手性催化剂在不对称合成中的应用。 1.. A l( ! )配合物的合成与应用 Katsuki等[ 16- 17] 从1, 2 - 环己二胺出发分步合成了一种新的光学活性Salen型配体1, 并且利用模板法与Et2A lC l反应制备出一种新的A l( ! ) 配合物2 (如图2)。X- 衍射分析表明配合物2具有扭曲的三角双锥构型, 而配位的叔胺的绝对构型被确定为S。N - 甲基则以syn形式取向于C l配体, 这一C l配体在配合物作为Lew is酸催化剂时可被底物所取代。配合物 2 可以作为醛类和醛亚胺类化合物羟基膦酸酯化(H ydrophosphonylation) 的高效催化剂, 分别以很高的对映选择性得到相应的..- 羟基膦酸
双官能团手性硫脲催化剂的制备 王华英 化学化工学院化学教育专业07级指导教师：刘全忠 摘要：有机小分子催化的有机不对称反应在现代催化反应中占有十分重要的作用。手性硫脲催化剂由于能和某些反应物形成氢键而得以活化，在一系列有机不对称催化反应中取得了优异的成绩。目前手性硫脲主要由手性二胺1,2 - 二苯基乙二胺和生物碱衍生的手性胺为原料衍生而来。这限制了手性硫脲催化剂在有机不对称反应中的进一步应用。本文利用光学纯的联二萘酚﹑氨基酸和异硫氰酸酯为原料，合成了一系列新型的双官能团硫脲催化剂。 关键词：硫脲，联二萘酚，氨基酸，异硫氰酸酯
Preparation of Bifunctional group chiral Thiourea Wang Hua-Ying College of Chemistry and Chemical Engineering，Grade 2007 Directed by: Liu Quan-Zhong Abstract:Organocatalysis has received great attentions from chemical society for the facile preparation of catalyst, mild conditions for the reaction and the environmental benign aspects. Chiral urea or thiourea have wildely been employed in a wide array of transformations such as Henry reaction, aza-Henry reaction, Mannich, Strecher, and Friedel-Crafts reactions or Michael and nito- Michael additions with high enantioselectivities attributed to their strong activation of carbonyl or nitro groups through efficient double hydrogen bonding interactions. The present thioureas mostly derived from cyclohexane diamine, 1,2-diphenylethane-1,2-diamine and cinchona alkaloids, and this limits the further application of the method. So development of highly efficient ureas or thioureas is still highly desired. In this thesis, new thioureas derived from optically pure binaphthol and amino acids were synthesized. Key words:thiourea, 1, 1'-binphthol, amino acid, isothiocyanate
手性药物的合成与生物转化 摘要：药物分子的立体化学决定了其生物活性，手性已成为药物研究的一个关键因素，生物技术在手性药物合成中具有重要意义，利用酶催化的相关性质，通过酶拆分外消旋体酶法不对称合成等方法合成手性药物，采用定向进化技术酶分子修饰辅酶再生等方法对手性药物合成方法进行改进。 关键词：手性药物生物转化生物合成 手性(Chirality) 是自然界的本质属性之一。构成生命有机体的分子都是不对称的手性分子，生命界中普遍存在的糖为D型,，氨基酸为L型，蛋白质和DNA的螺旋构象又都是右旋的。手性药物( Chiral drug) 是指有药理活性作用的对映纯化合物。 手性药物的制备方法包括化学制备法和生物制备法，生物转化具有一些化学方法无可比拟的优点：反应条件比较温和；产物比较单一，具有很高的立体选择性（Enantioselectivity）、区域选择性（Regioselectivity）和化学选择性（Chemoselectivity）；并且能完成一些化学合成难以进行的反应。目前，生物转化已涉及羟基化、环氧化、脱氢、氢化等氧化还原反应；水解、水合、酯化、酯转移、脱水、脱羧、酰化、胺化、异构化和芳构化等各类化学反应。 生物合成手性药物法主要包括酶拆分外消旋体法、酶法不对称合成和微生物发酵法。 1 酶法拆分外消旋体合成手性药物 近年来随着酶技术的发展，利用酶的高度立体选择性进行外消旋体的拆分从而获得光活性纯的化合物是得到手性药物的重要途径。酶是由L-氨基酸组成，其活性中心构成了一个部队称环境，有利于对消旋体的识别，属于高度手性的催化剂，催化效率高，有很强的专一性，
反应产物的对映体过量百分率（ee）可达100%。因此，在售性药物合成过程中，用酶拆分消旋体是理想的选择。D-苯甘氨酸金额D-对羟基苯甘氨酸是生产半合成青霉素和头孢菌类抗生素的重要侧链。DSM公司（Geleen，荷兰）利用恶臭假单胞菌（Pseydomonas putida）和L-氨肽酶拆分DL-氨基酸酰胺获得了D-苯甘氨酸和D-对羟基苯甘氨酸。拆分过程中生成的不要的对映体可通过与苯甲醛形成的酰胺的Schiff碱性成加合物，在升高pH值时发生外消旋化，外消旋后的氨基酸酰胺可重复利用。 如果想成功地提供药物中间体和药物活性组分，就必须有供选用的大量合成平台，生物催化仅是其中的一个办法。虽然产生一种现代的药物活性组分中通常只有一步是采用生物催化的，但这常常是把手性引入到化合物中的关键一步，并且由于药物结构中，分子手性部分变得越来越重要，随着分子中手性中心的增多，生物转化方法的良好专一性和选择，就必然要比其他手性合成方法发展得更快。 2 酶法不对称合成手性药物 将具有氧化或还原作用的酶及相关微生物作的手性合成催化剂，催化前手性底物，从而构建药物的手性中心的反应，利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶等直接从前体化合物不对称合成各种结构复杂的手性醇、酮、醛、胺、酸、酯、酰胺等衍生物以及各种含硫、磷、氮及金属的手性化合物和药物。Pfizer等采用脱氧核糖-5-磷酸醛缩酶来催化连续的醇醛缩合反应，利用1mol氨基醛和2mol乙醛反应形成氨基内酯，随后通过常规氧化、保护和酯化形成他汀侧链，这一生物催化
生物催化在手性药物合成中的应用 摘要 本文介绍了手性药物的重要性，在生物催化合成手性药物中常用的两类催化剂—酶和细胞；结合实例从酶催化的不对称水解反应、不对称还原反应和不对称环氧化反应等反应对不对称催化法合成手性药物作简要概述；展望了不对称催化反应在手性药物合成中的发展方向。 关键字：生物不对称催化、手性药物、合成、应用 1 前言 生物催化是指利用酶或有机体( 细胞、细胞器等) 作为催化剂实现化学转化的过程, 又称生物转化。生物催化反应具有高度的化学、区域和立体选择性, 适用于医药、食品和农药等精细化工产品的合成制备。生物催化过程一般无污染或污染较少、能耗相对较低, 是一种环境友好的绿色化学合成方法。 手性是由于碳原子4个化学键上连有不同基团而造成的整个分子的不对称性, 是自然界的基本属性之一；也是生命物质区别于非生命物质的重要标志。自然界中构成生命体的基础物质核苷酸、氨基酸和单糖以及由它们构成的生物大分子核酸、蛋白质和糖类都具有独特的手性特征。正是这些基础物质使得生物体能够高度地选择识别特定分子, 进行各种反应。虽然通过化学合成的方法也能够合成，但是由于化学合成法存在较多副反应、反应选择性较差、转化率小，而且反应周期长，即使合成了手性物质就目前的技术也很难将一对对映体拆分开来，这些都限制了它在工业上的应用。而利用特异的生物催化方法和生物催化剂能够很容易的合成手性药物且其分离提纯技术也相当纯熟。因此，可以用生物催化方法合成手性化合物。这种手性化合物的合成方法又叫做不对称合成, 已经得到了广泛的应用。 2 不对称（手性）生物催化技术简介
2.1 手性药物的重要性 手性直接关系到药物的药理作用、临床效果、毒副作用、药效发挥及药效时间等。正是由于药物和其受体之间的这种立体选择性作用,使得药物的一对对映体不论是在作用性质还是作用强度上都会有差别。在20世纪60年代,欧洲曾以消旋体的反应停( Thalidomide) 作为抗妊娠反应的镇静剂,一些妊娠妇女服用此药后,出现多例畸变胎儿。后经研究证实( R)-构型才真正起镇静作用,而( S )-构型则有强致畸作用。其它一些手性药物的另一异构体表现不良作用的例子见表1 。在农业化学品中,手性问题同样重要,如芳氧基丙酸类除草剂fluazifop-buty ,只有( R)-异构体是有效的。 表1 手性药物的不良异构体的毒副作用 药品名称有效异构体不良异构体 多巴(Dopa) ( S)2异构体,治疗帕金森症( R)2异构体,严重副作用氯胺酮( Ketamina) ( S)2异构体,麻醉剂( R)2异构体,致幻剂 青霉素胺(Pexicillamine) ( S)2异构体,治疗关节炎( R)2异构体,突变剂心得安( Propranol) ( S)2异构体,治疗心脏病( R)2异构体,致性欲下降乙胺丁醇( Ethambutol) ( S , S )2异构体,治疗结核病( R , R)2异构体,致盲 大量的事实和惨痛的教训使人们认识到,对于手性药物,必须对它们的立体异构体进行分别考察,了解它们各自的生理活性和各自的毒性等。因此在药物(包括农药) 中,手性化合物的重要性主要在于以下几点: (1) 不同立体异构体展现不同的生理活性,有的无效异构体可能是极其有害的; (2) 新医药、新农药,如各种抑制剂、阻断剂、拮抗剂等对手性的要求越来越严格; (3) 环境保护问题得到普遍重视,减少不必要异构体生产就意味着减少对环境的污染,同时也能降低生产成本。 以前由于对此缺少认识，人类曾经有过惨痛的教训。因此，如何合成手性分子的单一光学异构体就成了化学研究领域的热门话题，同